CN103896918A - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN103896918A CN201410095626.5A CN201410095626A CN103896918A CN 103896918 A CN103896918 A CN 103896918A CN 201410095626 A CN201410095626 A CN 201410095626A CN 103896918 A CN103896918 A CN 103896918A
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cell
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蒋宇扬
李彬
高春梅
孙钦生
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Abstract

本发明提供了化合物及其制备方法和用途，其中，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。本发明的该化合物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。

Description

化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效的抗癌药物迫在眉睫。作用于DNA靶点的药物可以通过与DNA相互作用，改变DNA的结构形态，如解开DNA的螺旋结构和延长DNA链等等，从而延迟或者抑制DNA的转录和翻译过程。以DNA及相关酶为靶点设计的药物是目前研究的热点，已有部分药物用于癌症治疗或进入临床研究阶段，如大芳香环类抗肿瘤药物等，但疗效仍不理想。
因而，关于抗癌药物的研究仍有待深入。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的手段。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：由于DNA拓扑异构酶能够在转录和翻译过程中调节DNA的拓扑异构变化，因此DNA拓扑异构酶是一类对于细胞增殖非常重要和必要的一类酶。DNA拓扑异构酶在DNA空间结构，复制转录方面都起着重要的作用，因此抑制拓扑异构酶可以导致DNA发生异常，进而引发细胞凋亡。由此，DNA拓扑异构酶是抗肿瘤药物的一个重要靶点。另外，发明人发现，吖啶类化合物具有平面芳香结构，部分吖啶类化合物可以很好的嵌入DNA链中，是DNA的嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂；而苯并咪唑类化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，因此将苯并咪唑环与吖啶环通过连接链连起来可以有效的提高两者与DNA的相互作用，目前吖啶这方面的研究鲜有报道。
因而，在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或
Figure BDA0000477177780000022
R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。本发明的化合物能够与DNA以及拓扑异构酶相互作用，能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
根据本发明的实施例，Y为2-苯并咪唑基。由此，本发明的化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，从而有效发挥抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的功效。
根据本发明的实施例，X为NHCH2，R1、R2、R3和R4均为H，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。由此，本发明的化合物抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的效果显著。
根据本发明的实施例，前面所述的化合物具有下列之一的结构：
Figure BDA0000477177780000031
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：（1）使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应，以便获得式Ⅳ所示化合物；（2）使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应，以便获得式Ⅴ所示化合物；（3）使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应，以便获得式Ⅰ所示化合物，
Figure BDA0000477177780000041
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。发明人发现，利用本发明的方法能够快速有效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、适于规模化生产。
根据本发明的实施例，所述苯并咪唑胺类化合物具有式24所示的结构。根据本发明的实施例，所述杂环化合物具有式25-式31之一所示的结构。根据本发明的实施例，所述芳环化合物具有式32或式33所示的结构。由此，能够有效获得前面所述的化合物。
Figure BDA0000477177780000043
根据本发明的实施例，在步骤（1）中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在无水二甲基甲酰胺中反应，以便获得式Ⅳ所示化合物；在步骤（3）中，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应；以便获得式Ⅰ所示化合物。由此，有利于反应进行，减少副反应的发生，提高产率，从而快速有效地获得前面所述的化合物。
根据本发明的实施例，在步骤（1）中，于125-130℃下，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物按照摩尔比为1：1.2的比例反应4-12小时；在步骤（2）中，于105-110℃下，使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应3-4小时；在步骤（3）中，于110-120℃下，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应1-3小时。由此，能够使得各反应物在最适合的温度、配比等条件下进行反应，有利于减少副反应，提高产率和反应效率。
在本发明的再一方面，本发明提供了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
在本发明的又一方面，本发明提供了一种药物。根据本发明的实施例，该药物含有前面所述的化合物。发明人发现，本发明的药物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
根据本发明的实施例，所述药物用于：1）抑制拓扑异构酶；2）抑制真核生物肿瘤细胞增殖；3）预防和/或***。
根据本发明的实施例，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶I。
根据本发明的实施例，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，其中，所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述肝癌细胞优选人肝癌细胞。
附图说明
图1显示了根据本发明的一个实施例，表1中所示化合物抑制拓扑异构酶I的凝胶电泳检测结果图，
其中，
图1a为化合物17抑制拓扑异构酶I的凝胶电泳检测结果图，
图1b为化合物1-10、化合物13-17抑制拓扑异构酶I的凝胶电泳检测结果图，
图1c为化合物11、化合物22和化合物23抑制拓扑异构酶I的凝胶电泳检测结果图；
图2显示了根据本发明的一个实施例，化合物17与DNA连接实验结果图，
其中，
图2a为实施例26中，含不同浓度ct DNA的待测溶液的吸光度测定结果，
图2b为实施例26中，含不同浓度ct DNA的待测溶液的荧光强度测定结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-33的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物。根据本发明的实施例，该化合物具有式I所示的结构式或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，
Figure BDA0000477177780000061
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。本发明的化合物能够与DNA以及拓扑异构酶相互作用，能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
根据本发明的实施例，Y为2-苯并咪唑基。由此，本发明的化合物能够很好的与DNA的沟槽相互作用，从而有效发挥抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的功效。
根据本发明的实施例，X为NHCH2，R1、R2、R3和R4均为H，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。由此，本发明的化合物抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***的效果显著。
根据本发明的实施例，前面所述的化合物具有下列之一的结构：
Figure BDA0000477177780000071
本发明提供的化合物经过多种肿瘤细胞系测试（包括肝癌细胞，白血病细胞等）以及DNA连接，拓扑异构酶测试，证明本发明的化合物是一种潜在的具有DNA连接以及对拓扑异构酶有抑制活性的抗肿瘤药物。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
（1）使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应，以便获得式Ⅳ所示化合物。根据本发明的实施例，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物进行反应的条件不受特别限制。在本发明的一个实施例中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在无水二甲基甲酰胺中反应，以便获得式Ⅳ所示化合物。在本发明的另一个实施例中，于125-130℃下，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物按照摩尔比为1：1.2的比例在无水二甲基甲酰胺中反应4-12小时，以便获得式Ⅳ所示化合物。由此，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率。
（2）使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应，以便获得式Ⅴ所示化合物。根据本发明的一个具体示例，于105-110℃下，使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应3-4小时。由此，能够在最合适的条件下进行反应，有利于提高反应效率，减少副反应，提高产率。
（3）使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应，以便获得式Ⅰ所示化合物。根据本发明的实施例，式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物进行反应的条件不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。在本发明的一个实施例中，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应，以便获得式Ⅰ所示化合物。在本发明的另一个实施例中，于110-120℃下，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应1-3小时。由此，能够使得各反应物在最适合的温度、配比等条件下进行反应，有利于减少副反应，提高产率和反应效率。
根据本发明的实施例，所述苯并咪唑胺类化合物的种类不受特别限制，只要能够有效制备前面所述的化合物，本领域技术人员可以根据实际条件灵活选择。根据本发明的实施例，所述苯并咪唑胺类化合物具有式24所示的结构。根据本发明的实施例，所述杂环化合物的种类不受特别限制。根据本发明的一些实施例，所述杂环化合物具有式25-式31之一所示的结构。根据本发明的实施例，所述芳环化合物的种类不受特别限制。根据本发明的一些实施例，所述芳环化合物具有式32或式33所示的结构。由此，能够有效获得前面所述的化合物。
Figure BDA0000477177780000081
Figure BDA0000477177780000091
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。
发明人发现，利用本发明的方法能够快速有效地制备获得前面所述的化合物，且该方法操作简单、方便快捷、适于规模化生产。
在本发明的再一方面，本发明提供了前面所述化合物在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
在本发明的又一方面，本发明提供了一种药物。根据本发明的实施例，该药物含有前面所述的化合物。发明人发现，本发明的药物能够有效抑制拓扑异构酶、抑制真核生物肿瘤细胞增殖、预防和/或***。
需要说明的是，本发明的上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体，如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；也可被其他物质混合或包裹后导入机体。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。另外，本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
根据本发明的实施例，所述药物用于：1）抑制拓扑异构酶；2）抑制真核生物肿瘤细胞增殖；3）预防和/或***。
根据本发明的实施例，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶I。
根据本发明的实施例，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，其中，所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述肝癌细胞优选人肝癌细胞。
实施例1：9-[（2-苯并咪唑基）-甲基]-2-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
1、制备2-(4-甲氧基苯基氨基)苯甲酸
在二甲基甲酰胺(DMF，50.00ml)中加入2-氯苯甲酸(1.00g,5.23mmol)，4-甲氧基苯胺(0.86g，6.99mmol)，碳酸钾(2.00g,14.49mmol)和铜粉(0.20g,3.15mmol)，然后于130℃下搅拌过夜，接着将所得到的反应混合物冷却后加入到200ml水中，得到的混合物用盐酸调至pH值约为3，抽滤并将得到的沉淀干燥，得到灰白色固体，即2-(4-甲氧基苯基氨基)苯甲酸，产物不进行纯化，直接进行下一步反应。
2、制备9-氯-2-甲氧基吖啶
将步骤1中得到的2-(4-甲氧基苯基氨基)苯甲酸(2.00g，7.19mmol)加入到无水三氯氧磷(10.00ml)中，于110℃回流3小时，接着将所得到的反应液冷却后缓慢加入到冰水、氨水和氯仿的混合液（300ml，冰水、氨水和氯仿的体积比为1：1：1）中，随后分出氯仿，再用氯仿萃取，合并所有氯仿萃取液，蒸干，干燥，得到黄色固体1.96g，即9-氯-2-甲氧基吖啶。产率98%，熔点56-60℃。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.40(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.12(d,J=9.4Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.67–7.61(m,1H),7.54(d,J=2.7Hz,1H),7.50(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),4.05(s,3H)。
3、9-【（2-苯并咪唑基）-甲基】-2-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将步骤2中获得的9-氯-2-甲氧基吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯（100ml），产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[（2-苯并咪唑基）-甲基]-2-甲氧基-吖啶-9-胺（即式2所示化合物）。产率25%，熔点265℃，高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+355.1559，实验值：355.1551。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.61(d,J=8.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.94(t,J=6.9Hz,3H),7.69(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.57(s,2H),7.52–7.46(m,1H),7.20(dd,J=5.9,2.8Hz,2H),5.54(s,2H),3.88(s,3H)。
实施例2：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-吖啶-9胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-吖啶-9胺（即式1所示化合物）。
产率32%；熔点262℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+325.1453；实验值：325.1447。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=13.8Hz,4H),7.54(d,J=16.2Hz,4H),7.19(dd,J=6.0,3.0Hz,2H),5.54(s,2H)。
实施例3：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-6-氯-2-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将6，9-二氯-2-甲氧基-吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-6-氯-2-甲氧基-吖啶-9-胺（即式3所示化合物）。
产率22%；熔点237℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+389.1169；实验值：389.1163。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=13.8Hz,4H),7.54(d,J=16.2Hz,4H),7.19(dd,J=6.0,3.0Hz,2H),5.54(s,2H)
实施例4：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-甲基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2-甲基吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-甲基-吖啶-9-胺（即式4所示化合物）。
产率27%；熔点252℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+389.1169；实验值：389.1163。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.51(s,1H),7.99–7.80(m,4H),7.57(s,2H),7.50(s,1H),7.19(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),5.55(s,2H),2.47(s,3H)
实施例5：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2,3-二氟-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2,3-二氟吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2,3-二氟-吖啶-9-胺（即式5所示化合物）。
产率25%；熔点247℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+339.1610；实验值：339.1611。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=13.8Hz,4H),7.54(d,J=16.2Hz,4H),7.19(dd,J=6.0,3.0Hz,2H),5.54(s,2H)
实施例6：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-3-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-3-甲氧基氯吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-3-甲氧基-吖啶-9-胺（即式6所示化合物）。
产率33%；熔点264℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+355.1559；实验值：355.1551。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(d,J=8.7Hz,1H),8.52(d,J=9.5Hz,1H),8.02–7.86(m,2H),7.55(dd,J=22.8,15.2Hz,3H),7.27–7.09(m,4H),5.49(s,2H),3.98(s,3H)
实施例7：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-4-甲基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-4-甲基吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-4-甲基-吖啶-9-胺（即式7所示化合物）。
产率32%；熔点252℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+339.1611；实验值：339.1610。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J=6.2Hz,1H),8.55(d,J=7.0Hz,1H),8.42(d,J=8.3Hz,1H),7.98(t,J=7.5Hz,1H),7.84(d,J=7.0Hz,1H),7.61–7.40(m,4H),7.20(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),5.53(s,2H),2.76(s,3H).
实施例8：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-4-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-4-甲氧基氯吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-4-甲氧基-吖啶-9-胺（即式8所示化合物）。
产率28%；熔点240℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+355.1559；实验值：355.1551。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(d,J=6.1Hz,1H),8.29(t,J=10.5Hz,2H),7.95(t,J=7.7Hz,1H),7.62–7.41(m,6H),7.19(dd,J=6.0,3.1Hz,2H),5.53(s,2H),4.14(s,3H).
实施例9：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-氯-吖啶-9-胺的制备
将9-甲氧基-2-氯吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-氯-吖啶-9-胺（即式9所示化合物）。
产率29%；熔点247℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+359.1063；实验值：359.1048。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J=12.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,J=16.8,8.9Hz,4H),7.57(s,2H),7.50(s,1H),7.21(d,J=2.9Hz,2H),5.56(s,2H).
实施例10：9-[(2-苯并咪唑基)-3-甲基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-3-甲基吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-3-甲基-吖啶-9-胺（即式10所示化合物）。
产率28%；熔点232℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+355.1559；实验值：355.1551。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J=7.7Hz,1H),8.54(d,J=7.9Hz,1H),7.98(d,J=5.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.55(s,3H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.20(d,J=2.9Hz,2H),5.53(s,2H),2.75(s,3H).
实施例11：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-3-氟-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-3-氟-吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-3-氟-吖啶-9-胺（即式11所示化合物）。
产率32%；熔点237℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+343.1359；实验值：343.1367。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(d,J=3.2Hz,3H),7.74(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.58(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),5.58(s,2H).
实施例12：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-乙基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2-乙基-吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-乙基-吖啶-9-胺（即式13所示化合物）。
产率45%；熔点252℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+353.1753；实验值：353.1756。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.71(s,1H),7.97(d,J=3.2Hz,2H),7.74(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.58(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),5.58(s,2H).
实施例13：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-丁基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2-丁基-吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-丁基-吖啶-9-胺（即式14所示化合物）。
产率45%；熔点262℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+381.2079；实验值：381.2087。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.71(s,1H),7.97(d,J=3.2Hz,2H),7.74(dd,J=9.8,2.5Hz,1H),7.58(dd,J=5.7,3.3Hz,2H),7.53(d,J=2.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.21(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),5.58(s,2H).
实施例14：9-(2-苯并咪唑基)-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-氨基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-（2-苯并咪唑基）-吖啶-9-胺（即式19所示化合物）。
产率62%；熔点271℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+311.1297；实验值：311.1307。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(dd,J=16.0,8.5Hz,4H),7.90(t,J=7.6Hz,2H),7.43–7.39(m,2H),7.37(d,J=7.5Hz,2H),7.27(dd,J=5.7,3.1Hz,2H).
实施例15：9-(2-苯并咪唑巯基)-吖啶的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-巯基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-（2-苯并咪唑巯基）吖啶（即式20所示化合物）。
产率72%；熔点285℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+328.0908；实验值：328.0906。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(d,J=8.7Hz,2H),8.29(d,J=8.7Hz,2H),7.95–7.90(m,2H),7.72(ddd,J=8.6,6.5,1.1Hz,2H),7.30(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.05(dd,J=6.1,3.2Hz,2H).
实施例16：9-(2-苯并咪唑基)-2-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2-甲氧基吖啶(1mmol)与2-氨基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-（2-苯并咪唑基）-2-甲氧基-吖啶-9-胺（即式22所示化合物）。
产率22%；熔点234℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+341.1402；实验值：341.1400。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.97–7.88(m,2H),7.69(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.37(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),7.26(dd,J=5.6,3.2Hz,2H),3.74(s,3H).
实施例17：9-(2-苯并咪唑基)-4-甲氧基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-4-甲氧基吖啶(1mmol)与2-氨基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-（2-苯并咪唑基）-4-甲氧基吖啶-9-胺（即式23所示化合物）。
产率21%；熔点233℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+341.1402；实验值：341.1400。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(d,J=8.5Hz,1H),8.35(d,J=8.3Hz,1H),8.29(d,J=8.6Hz,2H),8.02–7.96(m,2H),7.57(dd,J=14.7,7.5Hz,3H),7.50(t,J=8.1Hz,2H),7.31(dd,J=5.6,3.2Hz,2H),7.12(dd,J=5.8,3.1Hz,2H),4.13(s,4H)
实施例18：9-[4-(2-苯并咪唑基)]苯基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与4-苯并咪唑基苯胺(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[4-(2-苯并咪唑基)]苯基-吖啶-9-胺（即式21所示化合物）。产率22%；熔点>300℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+387.1610；实验值：387.1606。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(d,J=8.7Hz,2H),8.29(d,J=8.7Hz,2H),7.95–7.90(m,2H),7.72(m,2H),7.30(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.05(dd,J=6.1,3.2Hz,2H).
实施例19：9-(2-吲哚乙基)-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与3-氨乙基吲哚(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-(2-吲哚乙基)-吖啶-9-胺（即式15所示化合物）。
产率47%；熔点245℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+338.1657；实验值：338.1670。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.60(d,J=8.3Hz,2H),8.00–7.86(m,4H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.50(t,J=6.7Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=2.2Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),5.30–5.29(m,1H),4.37(t,J=7.4Hz,2H),4.35(t,J=7.4Hz,2H).
实施例20：9-(4-吡啶基)-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与4-氨甲基吡啶(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-(4-吡啶基)-吖啶-9-胺（即式17所示化合物）。
产率27%；熔点225℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+286.1334；实验值：286.1345。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.67–8.48(m,3H),8.03–7.95(m,4H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.51(s,2H),7.43(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),5.41(s,2H).
实施例21：9-(2-吡啶基)-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与2-氨甲基吡啶(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-(2-吡啶基)-吖啶-9-胺（即式16所示化合物）。
产率25%；熔点228℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+286.1334；实验值：286.1345。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),8.66–8.46(m,3H),8.08–7.97(m,2H),7.92-7.74(m,3H),7.52-7.45(m,3H),5.41(s,2H).
实施例22：9-(1-萘基)-吖啶-9-胺的制备
将9-氯吖啶(1mmol)与1-萘甲胺(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-(1-萘基)-吖啶-9-胺（即式18所示化合物）。
产率46%；熔点249℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+335.1548；实验值：335.1533。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13–8.09(m,2H),8.09–8.04(m,1H),8.01–7.93(m,5H),7.73(d,J=7.0Hz,1H),7.65(dd,J=6.3,3.3Hz,3H),7.59–7.51(m,1H),7.43(s,2H),5.77(s,2H).
实施例23：9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-三氟甲基-吖啶-9-胺的制备
将9-氯-2-三氟甲基吖啶(1mmol)与2-氨甲基苯并咪唑(1.2mmol)加入到2g苯酚中，于120℃下搅拌2小时，然后向得到的反应液中加入乙酸乙酯100ml，产生大量沉淀，抽滤，并用***冲洗所得沉淀，即得9-[(2-苯并咪唑基)-甲基]-2-三氟甲基-吖啶-9-胺（即式12所示化合物）。
产率24%；熔点233℃；高分辨质谱(ESI)：计算值[M+H]+379.0820；实验值：379.0819。
化合物结构确证数据为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J=12.6Hz,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,J=16.8,8.9Hz,4H),7.57(s,2H),7.50(s,1H),7.21(d,J=2.9Hz,2H),5.56(s,2H).
实施例24：MTT法细胞增殖抑制活性筛选
通过MTT法，采用人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562和人肝癌细胞HepG2，检测实施例1-23制备获得的化合物的体外细胞增殖抑制活性，其中，HepG2细胞为贴壁生长细胞，用含体积分数为10%的胎牛血清的DMEM培养液，于37℃、体积分数为5%的CO2条件下常规培养；K562为悬浮细胞，用含体积分数为10%胎牛血清的RPIM-1640培养液，于37℃、体积分数为5%的CO2条件下常规培养。具体操作如下：
首先，将实施例1-23制备获得的化合物（即样品）分别配制成化合物浓度为5Mm/L的DMSO（二甲基亚砜）溶液，然后将获得的溶液经梯度稀释，得到一系列浓度梯度的样品溶液。
接着，取对数生长期的HepG2细胞或者K562细胞，以1.5×105个/mL的细胞密度接种于96孔板中，99μL/孔，接着每孔加入样品溶液1μL，使样品作用终浓度分别为0.5μM、1μM、5μM、10μM、25μM和50μM。每种样品、每个浓度设三个复孔，并且设置两个阳性对照和空白对照，其中，两个阳性对照组分别加入阳性对照药物秋水仙素和伊马替尼的与样品溶液同浓度的溶液，空白对照组不加样品溶液。作用48h后加入MTT溶液，10μL/孔，继续培养4小时后，于2000rpm、4℃下离心5分钟，吸去上清后加入二甲基亚砜（DMSO），100μL/孔，于37℃保温约10分钟，然后用微量振荡器振荡约5分钟，使结晶溶解完全，用酶标仪于490nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(InhibitionRate，IR%)：IR%＝(阳性对照OD－样品OD)/（阳性对照OD-空白对照OD）×100%，实验结果见表1。
表1合成的化合物的体外细胞增殖抑制活性
Figure BDA0000477177780000181
注：ND表示未检测，IC50表示半抑制浓度。
从表1中可以看出吖啶环上取代基的不同以及吖啶环和苯并咪唑环之间的连接链都很大程度的影响了化合物的活性。首先，从化合物4、化合物13和化合物14的比较中可以看出，化合物的活性随着吖啶环的2位碳上的取代基碳链长度的增加而显著增加，取代基为丁基的14相对活性最好。从化合物2和化合物4、化合物6和化合物10以及化合物8和化合物7的比较中可以看出，甲氧基取代的化合物的活性远好于甲基取代的化合物的活性。由此可见，取代基的电子密度对于化合物的活性也有着很大影响。从化合物1、化合物19、化合物20、化合物21的比较中可以看出连接链的大小对于化合物活性也有着很大影响，随着连接链的增大化合物活性也增加，其中连接链为苯基的化合物21活性最好。
实施例25：拓扑异构酶试验
利用表1中所示各化合物进行拓扑异构酶试验，具体操作如下：
将200ng超螺旋pBR322DNA(购买自Takara)、1.0单位重组人DNA拓扑异构酶I(购买自Takara)以及反应缓冲液（35mM Tris–HCl(pH8.0)，5mM MgCl2，72mM KCl，0.01%牛血清白蛋白，2mM亚精胺，5mM二硫苏糖醇）及待测化合物配成实验组溶液，再将200ng超螺旋pBR322DNA(购买自Takara)、1.0单位重组人DNA拓扑异构酶I(购买自Takara)以及反应缓冲液（35mM Tris–HCl(pH8.0)，5mM MgCl2，72mMKCl，0.01%牛血清白蛋白，2mM亚精胺，5mM二硫苏糖醇）和DMSO（二甲基亚砜）配成第一对照组溶液，并将200ng超螺旋pBR322DNA(购买自Takara)、和反应缓冲液（35mM Tris–HCl(pH8.0)，5mM MgCl2，72mM KCl，0.01%牛血清白蛋白，2mM亚精胺，5mM二硫苏糖醇）配成第二对照组溶液，然后将实验组溶液、第一对照组溶液和第二对照组溶液，分别在37℃下孵育30分钟，然后在1％的琼脂糖凝胶中电泳分离，100V电压电泳25分钟，电泳后将凝胶在溴化乙锭溶液中染色10分钟，随后在凝胶成像***中，紫外透射灯下观察拍照。部分实验结果见图1，其中，R代表relax，即DNA处于松弛状态，S代表supercoil，即DNA处于超螺旋状态，图1a中，泳道1-9分别为第二对照组溶液、第一对照组溶液、以及化合物17的浓度分别为50μM、25μM、10μM、5μM、2.5μM、1μM和0.5μM的实验组溶液的电泳检测结果；图1b中和图1c中，DNA表示第二对照组溶液，DMSO表示第一对照组溶液，泳道1-11、13-17以及22-23分别表示化合物1-11、化合物13-17以及化合物22-23的浓度均为50μM的实验组溶液的凝胶电泳检测结果。
DNA初始状态为超螺旋状态，加入拓扑异构酶后超螺旋解旋成为松弛状态，而如果同时加入的化合物能够与拓扑异构酶相互作用抑制拓扑异构酶，则DNA仍会处于超螺旋状态。由图1a的结果可知，所用化合物17在1μm/L的浓度下即能起到抑制拓扑异构酶的作用。由图1b和图1c的结果可知，化合物1-11、化合物13-17以及化合物22-23均能够起到抑制拓扑异构酶的作用。
实施例26：DNA连接实验
药物小分子与DNA的相互作用方式主要分为嵌插（药物分子平面嵌入DNA内部的两对碱基对之间与碱基队之间形成π-π相互作用）、沟槽结合（药物分子与DNA外部的沟槽发生氢键等非化学键作用）以及静电相互作用。本发明的化合物中的吖啶环部分可以通过嵌插方式与DNA内部碱基对发生π-π相互作用，而苯并咪唑部分能通过氢键等弱相互作用与DNA外部的沟槽部分结合。在本实施例中，以表1中所示化合物17为例，进行DNA连接实验，具体如下：
将ct DNA溶解于配制好的pH为7.0的Tris-HCl缓冲液中，紫外分光光度法测定其ct DNA的纯度（A260：A280=1.85），并计算DNA溶液的浓度。采用Beckman CoulterDU800紫外分光光度计和荧光分光光度计来测定化合物1v与ct DNA的结合，具体如下：将1微升5mM的化合物17的DMSO溶液，转移到加入了95微升缓冲液（1mM的Tris以及1mM的氯化钠溶于1000ml纯净水中同时用盐酸调节pH至7.0）的比色皿中，分别加入不同体积的1mM浓度的ct DNA溶液，混合均匀后孵育5分钟，分别获得ct DNA浓度为0μM,5μM,10μM,15μM的四组待测溶液，然后分别测定四组待测溶液在350nm-500nm波长范围内的吸光度和在400nm-500nm波长范围内的荧光强度，吸光度测定结果见图2a，荧光强度测定结果见图2b。其中，图2a和图2b中，从上到下的四条曲线依次为ct DNA浓度为0μM,5μM,10μM,15μM的待测溶液的测定结果。从实验结果可以看出，图2a和图2b均直观的表明了在化合物17溶液中加入ctDNA后，溶液的紫外吸光度以及荧光强度均有明显下降，这表明ctDNA与化合物17确实存在相互作用，即本发明的化合物中的吖啶环部分可以通过嵌插方式与DNA内部碱基对发生π-π相互作用，而苯并咪唑部分能通过氢键等弱相互作用与DNA外部的沟槽部分结合。利用表1中所示的其他化合物进行重复实验，得到与化合物17类似的实验结果。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为具有式I所示结构式的化合物或具有式I所示结构式的化合物的药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，
Figure FDA0000477177770000011
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或
Figure FDA0000477177770000012
R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，
Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y为2-苯并咪唑基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为NHCH2，R1、R2、R3和R4均为H，Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有下列之一的结构：
Figure FDA0000477177770000021
5.一种制备权利要求1-4任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括：
（1）使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应，以便获得式Ⅳ所示化合物；
（2）使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应，以便获得式Ⅴ所示化合物；
（3）使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物反应，以便获得式Ⅰ所示化合物，
Figure FDA0000477177770000031
其中，X为NHCH2、NHCH2CH2、NH、S或
R1、R2、R3和R4各自独立地为H、F、Cl、OCH3、CF3或碳原子数为1-5的直链烷基，
Y为2-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、萘基、蒽基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或2-苯并咪唑基。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述苯并咪唑胺类化合物具有式24所示的结构：
Figure FDA0000477177770000033
任选地，所述杂环化合物具有式25-式31之一所示的结构：
Figure FDA0000477177770000034
任选地，所述芳环化合物具有式32或式33所示的结构：
Figure FDA0000477177770000035
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在无水二甲基甲酰胺中反应，以便获得式Ⅳ所示化合物；
在步骤（3）中，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应；以便获得式Ⅰ所示化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，于125-130℃下，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物按照摩尔比为1：1.2的比例在无水二甲基甲酰胺中反应4-12小时；
在步骤（2）中，于105-110℃下，使式Ⅳ所示化合物与三氯氧磷反应3-4小时；
在步骤（3）中，于110-120℃下，使式Ⅴ所示化合物与苯并咪唑胺类化合物、杂环化合物或芳环化合物在苯酚中反应1-3小时。
9.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于：
1）抑制拓扑异构酶；
2）抑制真核生物肿瘤细胞增殖；或
3）预防和/或***。
10.一种药物，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的化合物，所述药物用于：
1）抑制拓扑异构酶，任选地，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶I；
2）抑制真核生物肿瘤细胞增殖，任选地，所述真核生物为哺乳动物，任选地，所述肿瘤细胞为癌细胞，任选地，所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞，所述白血病癌细胞优选人慢性髓原白血病细胞，所述肝癌细胞优选人肝癌细胞；或
3）预防和/或***。
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