CN106045931A - 一种5‑苯基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1h‑四氮唑的制备方法 - Google Patents
一种5‑苯基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1h‑四氮唑的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5‑苯基‑1‑(4‑甲氧基苯基)‑1H‑四氮唑的制备方法,包括:(1)将4‑甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合,然后在0~5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液,滴加完毕升至室温,继续搅拌反应1~2h,抽滤,得到4‑甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐;(2)在‑5℃~5℃将5‑苯基‑1H‑四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合,然后分批加入4‑甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐,在‑5℃~室温搅拌下反应6~8h,反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶,即得。本发明以铜盐为催化剂,缩短了反应时间,同时提高了收率;制备方法起始原料易得,成本低,反应操作简单,反应路线短,易于工业化生产,具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体领域,特别涉及一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法。
背景技术
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑(I)及其衍生物是重要的药物合成中间体,在有机药物等的合成中发挥着重要的作用。(Singh,P.P.;Munagala,G.;Kushalava,R.Y.;Khan,I.A.;Kalia,N.P.;Rajput,V.S.;Nargotra,A.;Sawant,S.D.;Vishwakarma,R.A.Preparation of 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazoles as anti-tubercular agents WO 2015049693,2015.;Goldfarb,D.S.Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms,andscreening for such compounds US 20090163545,2009)。
文献报道5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑化合物(I)的合成方法主要包括:1993年Suzuki等报道了酮与叠氮化钠在四氯化钛作用下得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑,但同时也产生其异构体1-苯基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑(Suzuki,H.;Hwang,Y.S.;Nakaya,C.;Matano,Y..Improved Schmidt synthesis of 1,5-disubstituted-1H-tetrazoles from ketones,Synthesis,1993,(12):1218-1220),见方法一。
方法一:
1996年Artamonova等报道了氯代烯胺类化合物与叠氮化钠在二氯甲烷中反应得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑,收率达90%,但氯代烯胺类化合物需要制备进一步限制了其应用(Artamonova,T.A.;Zhiyich,A.B.;Dubinskii,M.Y.;Koldobski,G.I..Synthesis,1996,(12):1428-1430),见方法二。
方法二:
另外,Tang等也报道5-氯-1-苯基-1H-四氮唑与苯基硼酸为原料,以Pd(dba)3为催化剂,经Suzuki-Miyaura交叉偶联反应制得该类化合物,如1,5-二苯基-1H-四氮唑(Tang,Q.;Gianatassio,R..Synthesis of 1,5-disubstituted tetrazoles via Suzuki-Miyaura of5-chloro-1-phenyltetrazole,Tetrahedron Letters,2010,51(27):3473-3476),见方法三。
方法三:
但上述三种合成方法需要使用易***和有毒的叠氮化钠,为安全生产带来隐患,或者使用昂贵的钯催化剂,生产成本高。因此,开发新的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,该方法以铜盐为催化剂,缩短了反应时间,同时提高了收率;制备方法起始原料易得,成本低,反应操作简单,反应路线短,易于工业化生产,具有良好的应用前景。
本发明的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,包括:
(1)将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合,然后在0~5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液,滴加完毕升至室温,继续搅拌反应1~2h,抽滤,得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐;其中,4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5~1mol:220~300g:1.0~1.5mol;
(2)在-5℃~5℃将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合,然后分批加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐,在-5℃~室温搅拌下反应6~8h,反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶,得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑;其中,5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。
所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100~300ml:0.1~0.2mol。
所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠,与5-苯基1H-四氮唑的摩尔比为0.5~2.0:1.0。
所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜,与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100~200ml:0.1~0.2mol。
所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
所述步骤(2)中的重结晶采用95%乙醇重结晶。
本发明以4-甲氧基苯胺为原料与亚硝酸钠反应制得4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐,而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂,与5-苯基-1H-四氮唑反应制得5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑,收率可达78%。具体的制备反应式如下:
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的结构式为:
熔点:128~130℃。
性状:白色固体。
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的核磁氢谱数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.02(d,2H),7.32(d,2H),7.43(s,2H),7.51(m,1H),7.59(d,2H)。
5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的核磁碳谱数据如下:
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:55.69,114.98,123.69,126.76,127.27,128.87,128.97,131.21,153.59,160.87。
有益效果
本发明以铜盐为催化剂,缩短了反应时间,同时提高了收率;制备方法起始原料易得,成本低,反应操作简单,反应路线短,易于工业化生产,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明化合物的核磁共振氢谱;
图2为本发明化合物的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将4-甲氧基苯胺24.6g(0.2mol),水250mL,40%氟硼酸水溶液88.0g(0.4mol),于0℃搅拌下滴加亚硝酸钠27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液,滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h,反应毕抽滤,得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐27.7g,收率62.5%,直接用于下步反应。
实施例2
将4-甲氧基苯胺12.3g(0.1mol),水150mL,40%氟硼酸水溶液22.0g(0.1mol),于5℃搅拌下滴加亚硝酸钠8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液,滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h,反应毕抽滤,得到白色4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐17.0g,收率76.8%,,直接用于下步反应。
实施例3
取5-苯基-1H-四氮唑14.6g(0.1mol)、氯化亚铜3.0g(0.03mol)和碳酸钾13.8g(0.1mol),加入二甲亚砜100mL,-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐24.4g(0.11mol),2h加完,加入完毕-5℃搅拌1h,缓慢升至室温搅拌4h。反应完毕,加水100mL,搅拌10分钟,用乙酸乙酯150mL×3萃取,水洗,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,95%乙醇重结晶得白色晶体15.7g,收率约62.5%,mp:128~130℃。
实施例4
取5-苯基-1H-四氮唑73.0g(0.5mol)、溴化亚铜18.1g(0.12mol)和碳酸钾82.8g(0.6mol),加入二甲亚砜200mL,-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐172.8g(0.64mol),2h加完,加入完毕-5℃搅拌1h,缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕,加水300mL,搅拌10分钟,用乙酸乙酯250mL×3萃取,水洗,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,95%乙醇重结晶得白色晶体87.2g,收率约69.2%,mp:126~129℃。
实施例5
取5-苯基-1H-四氮唑43.8g(0.3mol)、氯化亚铜29.7g(0.3mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol),加入二甲亚砜120mL,-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g(0.3mol),2h加完,加入完毕-5℃搅拌1h,缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕,加入水150mL,搅拌10分钟,用乙酸乙酯200mL×3萃取,水洗,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,95%乙醇重结晶得白色晶体41.2g,收率约54.5%,mp:126~128℃。
实施例6
取5-苯基-1H-四氮唑29.2g(0.2mol)、碘化亚铜19.0g(0.1mol)和碳酸钠31.8g(0.3mol),加入二甲亚砜150mL,-5℃搅拌下分批加入4-甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐66.6g(0.3mol),2h加完,加入完毕-5℃搅拌1h,缓慢升至室温搅拌6h。反应完毕,加入水200mL,搅拌10分钟,用乙酸乙酯200mL×3萃取,水洗,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥,蒸去溶剂,95%乙醇重结晶得白色晶体29.5g,收率约58.5%,mp:127~129℃。
Claims (9)
1.一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,包括:
(1)将4-甲氧基苯胺、水和氟硼酸水溶液混合,然后在0~5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液,滴加完毕升至室温,继续搅拌反应1~2h,抽滤,得到4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐;其中,4-甲氧基苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的添加量为0.5~1mol:220~300g:1.0~1.5mol;
(2)在-5℃~5℃将5-苯基-1H-四氮唑、碱、铜盐催化剂和溶剂搅拌混合,然后分批加入4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐,在-5℃~室温搅拌下反应6~8h,反应完成后萃取、干燥、蒸去溶剂、重结晶,得到5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑;其中,5-苯基-1H-四氮唑、4-甲氧基苯基重氮四氟硼酸盐、铜盐催化剂的摩尔比为1.0:1.0~2.0:0.2~1.0。
2.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的水与4-甲氧基苯胺的体积摩尔比为100~300ml:0.1~0.2mol。
3.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的碱为碳酸钾或碳酸钠,与5-苯基-1H-四氮唑的摩尔比为0.5~2.0:1.0。
4.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的铜盐催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜。
5.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的溶剂为二甲亚砜,与5-苯基-1H-四氮唑的体积摩尔比为100~200ml:0.1~0.2mol。
6.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的分批加入为在2h内分批加入。
7.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的萃取采用乙酸乙酯萃取。
8.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的干燥采用无水硫酸钠干燥。
9.根据权利要求1所述的一种5-苯基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四氮唑的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中的重结晶采用95%乙醇重结晶。
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