CN106038790B - 一种复方毛冬青口服液及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中药复方制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种复方毛冬青口服液及其制备方法和用途。该复方毛冬青口服液制剂药物组成成分为毛冬青、蓼大青叶、板蓝根和鱼腥草，其重量比为3‑5︰0.5‑1.5︰0.5‑1.5︰0.5‑1.5。所述的制备方法为将鱼腥草水蒸馏液和毛冬青、蓼大青叶、板蓝根的水提清膏混匀，调pH值、过滤、灌装，灭菌即得。本发明所述的复方毛冬青口服液用于制备治疗感冒引起的发热、咳嗽、咽痛等上呼吸道感染症状药物中的用途。本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物产品质量，还具有操作简单、降低成本的优点特别适合工业化生产。

Description

一种复方毛冬青口服液及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种中药复方制剂及其制备方法和用途，具体涉及一种复方毛冬青口服液及其制备方法和用途。
背景技术
毛冬青是冬青科冬青属植物(Ilex pubescens Hook.et Arn.)，又名乌尾丁、毛披树等,具有清热解毒，活血通脉之功能，在临床上广泛用于治疗风热感冒，肺热喘咳，喉头水肿，扁桃体炎，痢疾，冠心病，急性心肌梗塞、血栓闭塞性脉管炎，外用治烧、烫伤，冻疮等。现代药理研究表明，清热解毒中药，大多数均具有抗病毒作用。
感冒属于一种由急性上呼吸道感染引起的疾病，在中医临床，属于外感热症，系由六淫之邪侵袭肌表，邪正相争，营卫失和，阳盛于外所引起的症候。一年四季均可发病，男女老幼均可能感染，一般成人每年患2-3次，儿童患病率较高，约成人发病的2-3倍。由于感冒属于自限性疾病，体质强壮者患病后也可自愈。但对婴幼儿、老年患者及兼有慢性疾病的病人，很容易出现合并症而引起严重后果。特别是流感时，患者病情兼夹复杂，发病率很高，常具流行性，所以危害性更大。因此积极治疗感冒、开发确有疗效的药物，是一件非常重要的事情。
故本发明提供一种复方毛冬青口服液及其制备方法和其用于治疗感冒引起的发热、咳嗽、咽痛等上呼吸道感染症状药物中的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方毛冬青制剂。
本发明所述的复方毛冬青口服液制剂药物组成成分为毛冬青、蓼大青叶、板蓝根和鱼腥草，其重量比为3-5︰0.5-1.5︰0.5-1.5︰0.5-1.5。
优选的所述的复方口服液，其特征在于其组为毛冬青、蓼大青叶、板蓝根和鱼腥草，其重量比为4︰1︰1︰1。
进一步优选的，所述的复方口服液，其特征在于其组成成分为毛冬青800g、蓼大青叶200g、板蓝根200g、鱼腥草200g。
本发明的另一目的在于提供一种复方毛冬青制剂的制备方法。
本发明所述的方法为以下步骤：
1)将上述药材中鱼腥草加6-10倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；
2)将毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味药材加8-12倍量的水加热提取1-3次，每次1-2h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度为1.06-1.10(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％-70％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；
3)向上述浸膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8‐7.2，混匀，冷藏24-72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明的目的还在于提供一种复方毛冬青口服液的药用用途，用于制备治疗感冒引起的发热、咳嗽、咽痛等上呼吸道感染症状药物中的用途。
1、鱼腥草提取蒸馏液工艺考察：
取鱼腥草100g，共3份，加不同量水提取蒸馏液，分段每50mL收集1份蒸馏液，每份样品取5mL，用5mL***萃取1次，挥干***，用乙酸乙脂1mL溶解，每样取5μL，点于硅胶G板上，以正己烷-乙酸乙脂(9:1)为展开剂，展开，取出，凉干，喷以二硝基苯肼试剂。TLC检查结果见表1，表明加6倍量水，提取1.5倍量的蒸馏液即可。
表1鱼腥草提取蒸馏液工艺考察
表中“+”表示：检出鱼腥草挥发油；“-”表示：未检出鱼腥草挥发油。
2、毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味水提取工艺研究：
毛冬青为处方中的君药，主要含多种皂苷类成分，考虑到皂苷在正丁醇中的溶解度较好，故以水提取液中的正丁醇浸出物得量为评价指标，同时考察干浸膏得量，采用三因素三水平正交试验优选水提取的工艺参数。
按处方比例称取毛冬青40g、蓼大青叶10g、板蓝根10g，共9份，分别置圆底烧瓶中，加水适量回流1-3次，制备9个水提取液样品，滤过，放至室温，测定药液体积；精密量取水提取液100mL，用水饱和的正丁醇25mL萃取4次至萃取液基本无色，合并正丁醇液，再用正丁醇饱和的水30mL洗涤1次，取正丁醇层，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3h，移置干燥器中，冷却30min，迅速精密称定重量，计算正丁醇浸出物含量；另精密量取水提取液50mL，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3h，移置干燥器中，冷却30min，迅速精密称定重量，计算干浸膏含量。试验安排、结果及方差分析见表2-5。
表2毛冬青等三味水提取工艺正交试验设计
水平 A(煎煮次数，次) B(加水量，倍) C(煎煮时间，h)
1 1 8 1
2 2 10 1.5
3 3 12 2
表3毛冬青等三味水提取工艺正交试验安排及结果
表4正丁醇浸出物提出量方差分析
因素 SS f MS F 显著性
A 89.07 2 44.53 27.26 *
B 45.35 2 22.67 13.88
C 6.47 2 3.24 1.98
误差e 3.27 2.00 1.63
注：F1-0.10(2.2)＝9，F1-0.05(2.2)＝19，F1-0.01(2.2)＝99，*P﹤0.05(表5同)。
表5干膏得率方差分析
因素 SS f MS F 显著性
A 33.75 2 16.88 753.06 *
B 1.92 2 0.96 42.89 *
C 0.39 2 0.20 8.78
误差e 0.04 2.00 0.02
正丁醇浸出物提出量的极差结果表明，A因素(煎煮次数)为主要影响因素，A2及A3明显优于A1；B因素(加水量)为次要影响因素，以B3最佳；C因素(煎煮时间)三水平K值较接近，应选C1。方差分析结果表明，A因素3个水平间有显著性差异，但A因素K2与K3非常接近，考虑到大生产成本，应选A2。干膏得率A和B因素3个水平间有显著性差异，C因素(煎煮时间)3水平K值较接近，可选C1，最佳提取工艺为A3B3C1，综合考虑优选的工艺为A2B3C1，即加12倍量水，煎煮2次，每次1h。
3、毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味水煎液醇沉条件的研究
浸膏相对密度及醇沉浓度：
取按上述工艺制备的毛冬青、蓼大青叶、板蓝根水提取液，均分6份(每份生药量170g)，水浴浓缩至不同相对密度的浸膏，加入95％乙醇至含醇量为60％，充分搅拌混匀，静置过夜，滤过，上清液测定体积；取相对密度为1.10(50℃)的浸膏，分别加入95％乙醇至含醇量为50％、65％、70％，充分搅拌混匀，静置过夜，滤过，上清液测定体积；分别取上述各样品10mL，水浴挥干，加水20mL使溶解，用水饱和的正丁醇25mL萃取4次至萃取液基本无色，合并正丁醇液，再用正丁醇饱和的水30mL洗涤1次，取正丁醇层，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3h，移置干燥器中，冷却30min，迅速精密称定重量，计算正丁醇浸出物含量。
表6浸膏醇沉相对密度的考察
根据表6实验结果得出结论：60％乙醇沉淀，正丁醇浸出物在浸膏相对密度1.06～1.10(50℃)较接近，明显高于相对密度1.20浸膏的提出量，由于大生产浸膏相对密度不易控制，浸膏相对密度可定在1.06～1.10(50℃)。浸膏相对密度1.10(50℃)时，60％乙醇、65％乙醇和70％乙醇沉淀，正丁醇浸出物提出量均较接近，明显高于50％乙醇沉淀，从生产成本角度考虑，选用60％乙醇沉淀。
4、制剂成型工艺研究
pH值考察：
毛冬青等三味水提醇沉液回收乙醇后的浸膏，加蒸馏液及水稀释放置后，出现了少量沉淀，故应对pH进行调整以保留更多的有效成分。
取按优选工艺制备的毛冬青等三味药水提醇沉上清液(600g生药量)，减压回收乙醇至无醇味(约160mL),加入鱼腥草蒸馏液150mL(100g生药量),加蒸馏水至375mL，加入1g苯甲酸钠，混匀，测定pH为4.72，均分5份，每份75mL。分别用20％NaOH调不同pH后，加蒸馏水定容至100mL，装入100mL盐水瓶中，加盖、密封，煮沸30min进行加速处理，再放至室温，离心(3000rpm×20min)，取上清液分别测定pH及正丁醇浸出物含量。
表7pH值考察
表7结果表明，pH 6.8～7.2正丁醇浸出物含量均较高，故确定pH调至7.0。
药液冷藏时间考察：
复方毛冬青药液在放置一段时间后有少量的沉淀出现，为改善其澄明度，需冷藏后再配液，故对冷藏时间进行了考察。
取按上述工艺制备的毛冬青等三味药水提醇沉上清液(600g生药量)，减压回收乙醇至无醇味(约160mL),加入鱼腥草蒸馏液150mL(100g生药量),加蒸馏水至375mL，用20％NaOH调pH 7.0，加入1g苯甲酸钠，加蒸馏水定容至500mL，滤过，均分5份，每份100mL，置冰箱中冷藏不同时间，离心(3000rpm×20min)，取上清液装入100mL盐水瓶中，加盖、密封，煮沸30min进行加速处理，再放至室温，离心(3000rpm×20min)，观察底部是否有沉淀出现。
表8药液冷藏时间考察
药液冷藏时间(h) 是否出现沉淀
24 有微量沉淀
36 有微量沉淀
48 有微量沉淀
60 微量沉淀不明显
72 无沉淀
表8结果表明冷藏(4～8℃)72h效果较好。
矫味剂的选择：
口服液常用剂量的矫味剂为10％～25％的蜂蜜，10％～20％的蔗糖或10％～20％的单糖浆。本口服液较苦，为简化工艺，采用单糖浆，加入量以20％口感为好，且澄明度优于蜂蜜及蔗糖，见表9。
表9矫味剂的选择
矫味剂 用量(％) 口感 澄明度
蜂蜜 10 差 较差
蜂蜜 25 较好 较差
单糖浆 15 稍差 好
单糖浆 20 较好 好
蔗糖 15 较好 稍差
本技术方案和现有技术相比其优势在于：
1、本发明复方制剂中所涉及中药材少，成分简单，降低生产成本；
2、本发明所述制备方法鱼腥草提取蒸馏液工艺中采用加6倍量水，提取1.5倍量的蒸馏液最大程度的获取其有效成分；
3、本发明所述制备方法毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味水提取工艺中，加12倍量水，煎煮2次，每次1h的方法，既保证了有效物质的溶解度又兼顾了干浸膏得量的问题，为最佳提取条件。
4、本发明所述的制剂过程中pH值对成品质量有一定影响，将pH值调至7.0，经密闭加热煮沸30min后，正丁醇浸出物含量较高，溶液澄明度较好。
5、本发明所述的复方毛冬青口服液用于制备治疗感冒引起的发热、咳嗽、咽痛等上呼吸道感染症状药物中的用途，其效果十分显著。
本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物产品质量，还具有操作简单、降低成本的优点特别适合工业化生产。
具体实施方式
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及实验操作方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1：
取鱼腥草100g加6倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；将毛冬青600g、蓼大青叶100g和板蓝根100g三味药材加8倍量的水加热提取1次，每次1h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度为1.06(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达50％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，混匀，冷藏24h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例2：
取鱼腥草200g加10倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；将毛冬青800g、蓼大青叶200g和板蓝根200g三味药材加12倍量的水加热提取3次，每次2h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.2，混匀，冷藏48h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例3：
取鱼腥草300g加6倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；将毛冬青1000g、蓼大青叶300g和板蓝根300g三味药材加12倍量的水加热提取2次，每次1h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，混匀，冷藏72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例4：
取鱼腥草150g加8倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；将毛冬青400g、蓼大青叶150g和板蓝根150g三味药材加10倍量的水加热提取2次，每次1.5h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至相对密度为1.10(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，混匀，冷藏72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5：制剂的稳定性试验
按照实施例3所述方法制备所获得的成品制剂进行了40℃加速稳定性初步考察，表明成品的相对密度、pH值、澄明度的稳定性较好。结果如下表10。
表10成品制剂(041121)40℃加速稳定性初步考察
40℃放置时间(d) 1 5 15 20 25 30
相对密度(20℃) 1.116 1.116 1.116 1.116 1.116 1.117
pH值 6.11 6.12 6.10 6.12 6.09 6.13
澄明度 好 好 好 好 好 好
实施例6：复方毛冬青口服液药效学实验
a)、受试药物：复方毛冬青口服液，按照实施例1-4所述方法制备所得，含量：1.4g生药/ml。
b)、剂量设计：体外抗病毒试验时将药液用去离子水配制成0.1g生药/ml的母液，倍比稀释后用于试验。体外抑菌试验采用原药液稀释后用于试验。临床60kg人用量为42g生药/d，即0.7g生药/d/kg。本实施例中，体内抗病毒试验和体内抗菌试验时小鼠用量分别为15.0g、8.0g、4.0g生药/kg/d；解热家兔用量为6.0g、3.0g、1.5g生药/kg/d(分别相当于临床用量的2倍、等倍和1/2倍)。小鼠抗炎和止痛试验时用量分别为7.7g、4.0g、2.0g生药/kg/d；大鼠用量为4.0g、2.0g、1.0g生药/kg/d(以上剂量分别相当于人临床用量的等倍、1/2倍及1/4倍)。
c)、阳性对照药
c.1)病毒唑，湖北滨湖制药厂，批号：970512，原料药包装。体内试验小鼠用量为0.07g/kg/d，体外抗病毒试验中病毒唑配置成4mg/ml的母液。
c.2)双黄连口服液，抗菌抗病毒试验采用哈高科白天鹅药业集团有限公司，批号：041018，规格：10支/盒，10ml/支；其他试验采用黑龙江地王医药股份有限公司，批号：041101，规格：10支/盒，10ml/支。体内试验小鼠用量为11ml/kg/d，大鼠用量为5.6ml/kg/d。体外试验时采用原药液作为母液。
c.3)阿莫西林，香港联邦制药有限公司，批号：121197。体内试验小鼠用量为0.25g/kg/d，体外试验时配置成5mg/ml的母液。
以上剂量体内试验时各药物按动物与人公斤体重折算的临床等效剂量灌胃给药。
d)、试验动物：小鼠ICR种，SPF级，购于北京维通利华试验动物技术有限公司；Wistar种大鼠，清洁级，购于中国科学院遗传与发育生物学研究所动物中心；家兔，雄性，清洁级，购于北京富豪试验动物养殖中心。
e)、细菌菌种：金黄色葡萄球菌(标准株、2-18、2-19、2-20)、白色葡萄球菌(26101)、乙型溶血性链球菌(32210、10、11、12)、大肠杆菌(标准株、23、24、25)、变形杆菌(标准株、49101)、肺炎杆菌(11、12、14)，绿脓杆菌(10102、42、55)、流感嗜血杆菌(58534)、卡他球菌(29108)、肺炎双球菌(31001)、***(29106、29403)分别购自北京医药生物技术研究所和中国药品生物制品检定所。
f)、受试病毒：柯萨奇B族病毒4、5型(CoxB4、CoxB5)、腺病毒3、7型(A3、A7)，副流感病毒，呼吸道合胞病毒(RSV)，疱疹病毒1、2型(HSV-1、HSV-2)，流感病毒甲型、乙型及流感病毒亚甲型鼠肺适应株，分别购自中国预防医学科学院病毒研究所及儿科研究所。
g)、宿主细胞：人喉癌传代细胞株(Hep-2)，购于中国预防医学科学院病毒研究所。
h)、试验试剂：M-H肉汤培养基，购于中国药品生物制品鉴定所产品，批号：980226；干酵母，购于湖北安琦酵母股份公司生产，批号20030601；内毒素酯多糖，购于北京天象邦定生物医学联合体，Sigma产品分装L2880，规格25mg/瓶。试验前用双蒸水配制成0.5μg/ml的溶液；醋酸，北京化工厂产品，批号：980103；细胞培养液，含10％小牛血清、0.29mg/ml谷氨酰胺、100u/ml青、链霉素的Engle’s MEM(日本日水制药株式会社出品)。细胞维持液，除所含小牛血清为2％外，其他含量均同培养液。
i)、试验仪器：UV-754型连续式分光光度计，上海医用分析仪器厂生产；半导体温度计，上海医用仪表厂生产的715型；CO2培养箱，日本Yamato科学株式会制造；倒置显微镜，日本产Olympus牌。
实验1、体外抗病毒试验
宿主细胞的培养：将Hep-2细胞用0.25％胰蛋白酶消化液消化脱落，加入5mlEagle's MEM培养液反复吹打成单细胞悬液，然后用培养液调整到所需浓度。将细胞加到96孔一次性细胞培养板中，100μl/孔，置37℃、5％CO2培养箱中培养，约24小时长成单层后用于试验。
药物对Hep-2培养细胞的毒性试验：试验前将复方毛冬青口服液用去离子水配成100mg生药/mL的母液过滤除菌，试验时将母液用Eagle's培养液作1:2-1:256倍比稀释后，加到已长成单层的Hep-2细胞培养板中，100ul/孔，每个稀释度药液做4个复孔，同时设正常细胞对照。将培养板置37℃5％CO2培养箱中培养4天，每日倒置显微镜下观察细胞生长情况，确定细胞不出现明显退变的最低稀释倍数(最大浓度)，试验时顺延做到最小有效浓度(即最大稀释倍数)。按Reed-Muench法计算50％毒性浓度(TC50)和最大无毒浓度(TC0)，结果如下表。
A＝log(>50％药物浓度)
B＝log(<50％药物浓度)
C＝log(稀释倍数)
表11复方毛冬青口服液对培养细胞的TC0TC50
单位为mg生药/ml；双黄连为ul/ml
药物对病毒致细胞病变作用的影响：取已长成单层细胞的培养板，倒掉培养液，接种100TCID50的不同病毒液50ul，置37℃5％CO2培养箱中吸附1小时后，倒掉病毒液，用不含小牛血清的Eagle's维持液洗细胞面2次后，加入相应稀释度的药液100ul/孔。同时设病毒对照、阳性对照药及正常细胞对照。置37℃5％CO2培养箱中培养，每日倒置显微镜下观察细胞病变，当病毒对照组细胞病变为++++时记录试验结果。细胞病变按六级标准判断，并按Reed-Muench计算50％有效浓度(IC50)和治疗指数(TI)。细胞病变按秩和检验进行统计学处理。
－：细胞生长正常，无病变出现；
±：细胞病变少于整个单层的10％；
1：细胞病变约占整个单层细胞的25％以下；
2：细胞病变约占整个单层细胞的50％以下；
3：细胞病变约占整个单层细胞的75％以下；
4：细胞病变约占整个单层细胞的75％以上。
治疗指数(TI)＝TC50/IC50
结果见表12、13
表12复方毛冬青口服液体外抗病毒试验
表13复方毛冬青口服液对病毒致细胞病变作用的影响
与病毒对照组比较*P<0.05
表中的数字为每个细胞孔的细胞病变程度(CPE)。为相应的病变等级，“－”表示无细胞病变发。
表12、13结果显示：复方毛冬青口服液在体外对副流感、RSV、流感甲型、乙型、HSV-1、HSV-2病毒的致细胞病变作用有明显抑制作用，其IC50分别为0.4、0.28、0.5、0.31、0.4、0.56mg生药/ml，TI分别为5.5、8.0、4.4、7.0、5.5、4.0。对CoxB4、CoxB5、A3、A7、病毒有一定的抑制作用,TI分别为2.7、3.5、3.5、2.7。
实验2、体内抗病毒试验
对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用：取小鼠70只，按体重等级随机分成7组。分别为正常对照组、病毒感染对照组、病毒唑对照、双黄连对照组及复方毛冬青口服液大、中、小剂量组。各给药组按0.2ml/10g体重灌胃给药，每天1次，连续5天，对照组在同等条件下蒸馏水灌胃。给药第2天除正常对照组外，将小鼠用***轻度麻醉，以15个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。给药第6天称取小鼠体重后解剖，摘取全肺称重，计算肺指数值，并求出肺指数抑制率。
肺指数＝[肺重(g)/体重(g)]x100
结果采用指数组间t检验进行统计学处理。结果见表14
表14复方毛冬青口服液对小鼠流感病毒性肺炎的抑制作用
与正常对照组比较：##P<0.01
与病毒对照组比较：*P<0.05**P<0.01
表14结果显示：复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组的肺指数值明显低于病毒对照组，与病毒对照组比较有显著性差异(P<0.01、P<0.05)，抑制率分别为25.71％、18.05％和17.96％。表明复方毛冬青口服液在此剂量范围内对流感病毒引起的小鼠肺炎有明显抑制作用。
对流感病毒所致小鼠死亡的保护作用：取小鼠120只，按体重等级随机分成6组。分别为病毒感染对照组、病毒唑对照组、双黄连对照组及复方毛冬青口服液三个剂量组。各给药组按0.2ml/10g体重灌胃给药，每天1次，连续7天，病毒对照组在同等条件下给予蒸馏水。给药第二天各组小鼠用***轻度麻醉后，以2个LD50流感病毒液滴鼻感染，每只0.05ml。每日记录感染后小鼠的死亡数，连续14天。计算死亡率、死亡保护率及平均存活天数、生命延长率。结果采用卡方检验和T检验进行统计学处理。结果见表15、16。
死亡保护率＝(对照组死亡率—试验组死亡率)/对照组死亡率×100％
表15复方毛冬青口服液对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较：*P<0.05**P<0.01
表15结果显示：小鼠感染病毒14天内，复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组动物的死亡数均少于病毒对照组，其死亡率分别为45％、55％、65％；死亡保护率分别为52.63％、42.11％、31.58％，与感染对照组相比有显著差异(P<0.05)，表示复方毛冬青口服液在所试剂量时对流感病毒感染致小鼠死亡有明显的保护作用，且具有良好的量效相关性。
表16复方毛冬青口服液对流感病毒致小鼠死亡的保护作用
与病毒对照组比较：**P<0.01
表16结果显示：复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组小鼠的存活天数较感染组明显延长，与对照组比较有显著性差异，生命延长率分别为22.72％、17.67％和14.64％。表示复方毛冬青口服液在此剂量时可明显延长流感病毒感染后小鼠的存活天数，且具有良好的量效相关性。
实验3、体内抑菌试验(对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡的保护作用)
感染菌液的制备：取金黄色葡萄球菌接种于TSB培养液中，37℃培养7小时。取该培养物0.1ml接种于10ml的TBS营养液中继续培养17小时，试验前用5％的无菌干酵母悬液稀释到所需浓度。
动物感染及分组：取小鼠120只，按体重等级随机分为6组，分别为感染对照、阿莫西林对照组、双黄连对照组和复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组，每组20只。各给药组灌胃给药，0.2ml/10g，每日1次，连续5天，感染对照组在同等情况下给蒸馏水。给药第3天各组动物腹腔注射菌液0.5ml/只。感染后每日观察动物的死亡情况，连续6天，记录死亡数，计算死亡率、保护率、平均存活天数及生命延长率。结果采用卡方检验及T检验进行统计学处理。结果见表17、18。
表17复方毛冬青口服液对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较：**P<0.01*P<0.05
表17结果显示：小鼠感染细菌6天内，复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组动物的死亡数均少于模型对照组，其中大、中剂量组动物的死亡率分别为60％、65％，死亡保护率分别为36.84％、31.58％，与模型对照组比较有显著差异(P<0.05)，表示复方毛冬青口服液在所试剂量时对金葡菌感染致小鼠死亡有明显的保护作用，且具有良好的量效相关性。
表18复方毛冬青口服液对金黄色葡萄球菌致小鼠死亡的保护作用
与对照组比较：**P<0.01*P<0.05
表18结果显示，复方毛冬青口服液大、中、小三个剂量组小鼠的存活天数较模型组均明显延长，与模型对照组比较有显著性差异，生命延长率分别为203.7％、192.59％和107.41％。表示复方毛冬青口服液在此剂量时可明显延长金黄色葡萄球菌感染后小鼠的存活天数，且具有良好的量效相关性。
实验4、体外抑菌试验
试验时用MH肉汤培养基将各药物做1︰2～1︰64倍倍比稀释后，加至96孔细胞培养板中，每孔150ul。再加入106个菌/ml的各种菌液15ul,同时设细菌对照组和阳性药对照组。置37℃温箱中培养24小时,倒置显微镜下观察各孔中细菌生长情况，确定无细菌生长的最低药物浓度(MIC),结果见表19
表19复方毛冬青口服液的体外抑菌试验
表中“一”表示无细菌生长；“+”表示有细菌生长。
表9结果显示：经24小时培养后，细菌对照管均有细菌生长。复方毛冬青口服液对所试的25株细菌株均有不同程度的抑制作用。
实验5、抗炎试验
对大鼠棉球肉芽肿的影响：取大鼠55只，***浅麻醉后无菌条件下作腹部切口，然后在两侧腹股沟皮下植入20mg的灭菌棉球。去除手术失败的动物，随机分组，每组保证10只。手术当天开始给药，每天1次，连续5天，第6天先称体重，药后1小时将大鼠断头处死，剥离取出棉球肉芽组织。于60℃烘箱内干燥12小时后称重，比较各组干肉芽肿重量，同时计算肉芽肿重系数，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表20。
肉芽肿重系数＝(肉芽肿干重mg-棉球原重40mg)/体重(g)
表20复方毛冬青口服液对大鼠棉球肉芽肿形成的影响
与对照组比较*P<0.05**P<0.01
表20结果显示：复方毛冬青口服液大、小剂量组大鼠棉球肉芽肿的重量及肉芽肿系数均明显小于对照组，与对照组比较有显著差异(P<0.05)，说明复方毛冬青口服液对大鼠慢性炎性肉芽肿的形成有明显的抑制作用。
对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响：小鼠50只，按体重等级随机分为5组，分别为模型对照组、双黄连组和复方毛冬青口服液3个剂量组。各给药组按0.2ml/10g体重灌胃给药，连续4天，模型组在同等条件下给水。最后一次给药1小时后，各鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰液体0.1ml/10g，随即腹腔注射0.6％的醋酸0.2ml/只，20分钟后脱臼处死动物，用6ml的生理盐水分次冲洗腹腔，吸出洗涤液5ml，合并后3000rpm离心15分钟，取上清液于590nm处测光密度值，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表21所示。
表21复方毛冬青口服液对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
与对照组比较：**P<0.01
表21结果显示：复方毛冬青口服液大、中两个剂量组能显著抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高，与对照组比较有显著性差异(P<0.01)，且有良好的量效相关性。
实验6、解热作用
对酵母所致大鼠发热的解热作用：取Wistar大鼠，试验前1天和试验当日晨先测动物基础体温，然后以13％鲜酵母液2ml/100g背部皮下注射，3小时后测体温，然后动物按体温均匀分为模型对照组、双黄连对照组和复方毛冬青口服液三个剂量组，各给药组按1.0ml/100g体重灌胃给药，模型对照组在同等情况下给蒸馏水。分别测定给药后1、2、3、4、5小时肛温，结果采用t检验进行组间比较，结果见表22、23。
表22复方毛冬青口服液对酵母所致发热大鼠体温的影响(X±SD，n＝11)
与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表23复方毛冬青口服液对酵母所致发热大鼠体温差值(各时段—正常)的影响(X±SD，n＝10～11)
与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表22、23结果显示：复方毛冬青口服液三个剂量组在给药后4h对酵母所致大鼠发热模型有明显的降温作用，提示该受试药物可拮抗酵母所致大鼠体温升高。
对内毒素致家兔发热的解热作用：内毒素配置：试验前用精密天平称取内毒素，用无菌生理盐水配置成2.5ug/ml/kg的浓度。
取家兔46只，试验前2天和当日晨测基础体温，取当日基础体温在38.0～39.5℃之间的动物用于试验，并将动物按体温均值分成5组，每组8只，分别按2.5ml/kg体重灌胃给药或水。灌胃给药0.5h后各动物耳缘静脉注射内毒素液1.0ml/kg进行致热，分别测致热后0.5h、1h、1.5h、2.0h、2.5h的肛温，以致热后不同时间肛温与基础体温之差值为体温变化的指标。结果采用差值t检验组间比较，进行统计学处理。结果见表24、25。
观察指标：体温变化值＝所测肛温－基础肛温
表24复方毛冬青口服液对内毒素所致发热家兔体温的影响(n＝8)
与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表25复方毛冬青口服液对内毒素所致发热家兔体温差值(各时段—正常)的影响(n＝8)
与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
表24、25结果显示：复方毛冬青口服液在致热后1.5h、2h、2.5h三个时段对内毒素所致家兔发热模型有一定降温作用。
实验7：止痛试验
取小鼠50只，雌性各半，按体重随机分为5组，分别为模型对照组、双黄连组和复方毛冬青口服液3个剂量组。各给药组按0.2ml/10g体重灌胃给药，连续4天，模型组在同等条件下给水。最后一次给药1小时后，各鼠随即腹腔注射0.6％的醋酸0.2ml/只。随后将小鼠置于鼠笼内，稳定5分钟后开始观察。记录15分钟内各小鼠出现典型扭体的次数，结果采用组间比较t检验进行统计学处理。结果见表26所示。
表26复方毛冬青口服液对醋酸所致小鼠疼痛模型的影响
组别 剂量g/kg/d 动物数 扭体数(次)
模型对照组 - 10 51.1±17.95
双黄连 11ml 10 38.5±11.25
复方毛冬青 7.7 10 37.3±7.31*
4.0 10 23.6±12.11**
2.0 10 30.1±10.21**
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表26结果显示：注射醋酸后，复方毛冬青三个剂量组小鼠的扭体数均明显少于模型对照组，与模型对照组比较有显著性差别(P<0.05，P<0.01)，说明复方毛冬青口服液对醋酸所致小鼠疼痛有明显的抑制作用。
应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种复方毛冬青口服液，其特征在于其口服液制剂药物组成成分为毛冬青、蓼大青叶、板蓝根和鱼腥草，其重量比为3-5︰0.5-1.5︰0.5-1.5︰0.5-1.5；
其中，所述复方毛冬青口服液的制备方法包括以下步骤：
1)将鱼腥草加6-10倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；
2)将毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味药材加8-12倍量的水加热提取1-3次，每次1-2h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至50℃下，相对密度为1.06-1.10的清膏，加乙醇使含醇量达50％-70％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；
3)向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6 .8‐7 .2，混匀，冷藏24-72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
2.如权利要求1所述的复方毛冬青口服液，其特征在于其药物组成为毛冬青、蓼大青叶、板蓝根和鱼腥草，其重量比为4︰1︰1︰1。
3.如权利要求1所述的复方毛冬青口服液，其特征在于其药物组成为毛冬青800g、蓼大青叶200g、板蓝根200g、鱼腥草200g。
4.一种如权利要求1所述的复方毛冬青口服液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将鱼腥草加6-10倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；
2)将毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味药材加8-12倍量的水加热提取1-3次，每次1-2h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至50℃下，相对密度为1 .06-1 .10的清膏，加乙醇使含醇量达50％-70％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；
3)向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至6 .8‐7 .2，混匀，冷藏24-72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1 )中将鱼腥草加6倍量的水进行蒸馏；
步骤2 )中将毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味药材加12倍量的水加热提取2次，每次1h。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2 )中加乙醇使含醇量达60％。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤3 )中用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，混匀，冷藏72h。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将鱼腥草加6倍量的水进行蒸馏，收集蒸馏液300mL，备用；
2)将毛冬青、蓼大青叶和板蓝根三味药材加12倍量的水加热提取2次，每次1h，滤过，合并水煎液，减压浓缩至50℃下，相对密度为1 .06-1 .10的清膏，加乙醇使含醇量达60％，充分搅拌使均匀，放置过夜，滤过，取乙醇溶液，减压回收乙醇至无醇味的清膏；
3)向上述清膏中加入鱼腥草蒸馏液和水定容至750mL，加苯甲酸钠2g，用20％氢氧化钠溶液调节pH值至7 .0，混匀，冷藏72h，滤过，滤液加入单糖浆200mL，加水至1000mL，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。
9.一种如权利要求1-8任一项所述方法制备的复方毛冬青口服液在制备治疗感冒引起的发热、咳嗽、咽痛症状药物中的用途。
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