CN106008532B - 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用 - Google Patents

烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106008532B
CN106008532B CN201610573327.7A CN201610573327A CN106008532B CN 106008532 B CN106008532 B CN 106008532B CN 201610573327 A CN201610573327 A CN 201610573327A CN 106008532 B CN106008532 B CN 106008532B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidines
alcoxyl
pyrroles
loop coil
splicing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610573327.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106008532A (zh
Inventor
刘雄利
刘欢欢
王丹丹
杨超
陈智勇
周英
俸婷婷
余章彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University filed Critical Guizhou University
Priority to CN201610573327.7A priority Critical patent/CN106008532B/zh
Publication of CN106008532A publication Critical patent/CN106008532A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106008532B publication Critical patent/CN106008532B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种烷氧基嘧啶拼接3‑吡咯螺环氧化吲哚衍生物，本发明以各种取代的烷氧基嘧啶拼接3‑烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸，多聚甲醛，在有机溶剂中回流，进行1,3‑偶极子3+2环加成反应，获得烷氧基嘧啶拼接3‑吡咯螺环氧化吲哚衍生物，该类骨架包含潜在的生物活性嘧啶骨架和3‑吡咯螺环氧化吲哚骨架，是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值，本发明针对这些衍生物对三种肿瘤细胞株进行肿瘤生长抑制活性筛选，证明这些衍生物发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

Description

烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
把具有生物活性基团拼接到一个分子骨架中在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)多官能团氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，其中，尤其3-吡咯螺环氧化吲哚因为具有广泛的生物活性，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如,天然产物螺环氧化吲哚horsfiline和elacomine具有多重生物活性；重要的是，甚至非天然产物螺环氧化吲哚III和IV已被证明完全抑制tsFT210细胞，在阻断细胞***的G2/M期，是一种重要的非肽p53-MDM2结合抑制剂。p53-MDM2结合抑制剂是一种治疗癌症的新疗法。(2)目前上市或即将上市的抗肿瘤或抗病毒感染的药物相当多都是烷氧基嘧啶衍生而成。例如：齐多夫定(zidovudine,AZT)、ddC(双脱氧胞苷)及Lamivudine(拉米夫定)等是HIV逆转录酶抑制剂；烷氧基嘧啶化合物V-X为药物分子或具有广泛的生物活性分子。鉴于3-烯键氧化吲哚骨架化合物和烷氧基嘧啶骨架化合物具有潜在的生物活性。因此，把烷氧基嘧啶骨架拼接到3-烯键氧化吲哚骨架化合物上，合成一系列新的潜在多活性官能团取代的嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。(如附图7所示)。
发明内容
本发明的目的是：提供一种烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明是这样实现的：一种烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：
式中，R1为烷基或氢或苯基；R2为烷基或卤素或H；R3为烷基；R4为卤素或烷氧基或H；R5为卤素或烷氧基。
烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，由各种取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸及多聚甲醛，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物。
所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、***、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：各种取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸，多聚甲醛，按摩尔比为2:3:6的比例，在有机溶剂中的反应温度为50-100℃，反应时间为5-20小时。
所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物，其特征在于：在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。
本发明的反应原理如下：
式中，R1为烷基或氢或苯基；R2为烷基或卤素或H；R3为烷基；R4为卤素或烷氧基或H；R5为卤素或烷氧基。
通过采用上述技术方案，以各种取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸及多聚甲醛，按特定比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物，该类骨架包含多重生物活性的3-吡咯螺环氧化吲哚骨架拼接到烷氧基嘧啶骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对多靶点多用途药的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1及附图2为本发明的实施例1的化合物3a谱图数据；
附图3及附图4为本发明的实施例1的化合物3b谱图数据；
附图5及附图6为本发明的实施例1的化合物3c谱图数据；
附图7为本发明的化合物的合成应用；
附图8为本发明的实施例1的化合物3g,3j和3o单晶图。
具体实施方式
本发明的实施例1：在反应管中依次加入89.1mg双甲氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚1a(0.3mmol)，53.4mg肌氨酸2(0.6mmol)和27.0mg多聚甲醛(0.9mmol)和8.0mL甲苯溶液，加热回流反应12h，直接上样经柱层析(洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1)纯化得94.5mg化合物3a，白色固体，熔点：107.5-109.3℃；产率89％，>20:1dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.48(s,3H),2.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.08-3.10(m,1H),3.14-3.17(m,4H),3.69-6.70(m,1H),3.78(s,6H),4.14-4.18(m,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),7.03-7.09(m,2H),8.04(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.3,42.4,44.8,53.9,58.3,59.7,66.8,102.3,107.2,121.7,124.1,127.9,131.4,143.4,154.7,168.3,168.4,180.4；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H22N4NaO3[M+Na]+:377.1590；Found:377.1591.
化合物3b-3t的制备方法同化合物1，投料比与化合物3a相同，可得到化合物3b-3t，反应产率和dr值见表1和表2，但需强调的是本发明的化合物不限于表1和表2所表示的内容。
表1为烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的化学结构及其体外活性测试结果
表2为烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的化学结构及其体外活性测试结果
本实施例制备化合物3b:白色固体，产率79％；18:1dr；熔点：82.9-84.6℃；核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.93-2.95(m,3H),3.62-3.65(m,2H),3.84(s,7H),4.27-4.32(m,2H),6.76-6.79(m,1H),6.85-6.86(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.06(m,1H),8.14(s,1H),9.30(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:29.7,42.7,43.2,54.1,57.9,58.9,109.9,122.0,124.2,128.7,130.9,141.0,155.5,168.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C18H20N4NaO3[M+Na]+:363.1433；Found:363.1430.
本实施例制备化合物3c:白色固体，产率90％；>20:1dr；熔点：144.4-145.8℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.56(s,3H),2.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.11-3.19(m,1H),3.25(d,J＝9.6Hz,1H),3.78(s,7H),4.30-4.35(m,1H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),5.04(d,J＝15.6Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),6.78-6.81(m,1H),6.96-6.98(m,1H),7.19-7.22(m,3H),7.23-7.30(m,3H),8.12(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.3,43.7,44.1,53.8,58.4,59.2,66.8,101.8,108.2,121.6,124.5,127.1,127.5,127.8,128.7,136.0,142.6,154.8,168.3,180.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H26N4NaO3[M+Na]+:453.1903；Found:453.1907.
本实施例制备化合物3d:黄色固体，产率87％；>20:1dr；熔点：133.3-134.5℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.51(s,3H),2.89(d,J＝9.6Hz,1H),3.11-3.14(m,1H),3.32(d,J＝9.6Hz,1H),3.83-3.84(m,7H),4.30-4.35(m,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.84-6.86(m,1H),7.01-7.02(m,1H),7.26-7.27(m,1H),7.38-7.41(m,3H),7.48-7.52(m,2H),8.13(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.2,45.0,54.0,58.9,59.2,66.8,101.8,108.6,122.0,124.6,125.8,127.5,127.7,129.3,130.9,134.8,142.9,154.8,168.3,179.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C24H24N4NaO3[M+Na]+:439.1746；Found:439.1747.
本实施例制备化合物3e:黄色固体，产率86％；>20:1dr；熔点：152.5-154.0℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.51(s,3H),2.73(d,J＝9.6Hz,1H),2.95-2.99(m,1H),3.09-3.13(m,1H),3.15(s,3H),3.74-3.77(m,1H),3.85(s,6H),4.22-4.26(m,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-7.06(m,1H),7.27-7.31(m,1H),8.10(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.3,42.0,44.7,53.9,58.6,58.7,65.8,101.7,107.8,125.0,126.8,127.5,133.1,141.8,154.9,168.1,179.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H21ClN4NaO3[M+Na]+:411.1200；Found:411.1202.
本实施例制备化合物3f:黄色固体，产率89％；>20:1dr；熔点：146.5-148.4℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.47(s,3H),2.70(d,J＝9.6Hz,1H),2.90-2.95(m,1H),3.08(d,J＝9.5Hz,1H),3.12(s,3H),3.71-3.74(m,1H),3.83(s,6H),4.18-4.22(m,1H),6.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.17(m,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:26.4,42.2,44.8,54.1,58.7,58.8,65.9,101.8,108.5,114.3,127.9,130.6,133.6,142.4,155.0,168.2,179.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C19H21BrN4NaO3[M+Na]+:455.0695；Found:455.0697.
本实施例制备化合物3g:黄色固体，产率80％；>20:1dr；熔点：88.5-90.2℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.47-2.49(m,3H),2.73(d,J＝9.2Hz,1H),3.03-3.08(m,1H),3.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.70-3.73(m,1H),3.75(s,6H),4.25-4.30(m,1H),5.25(d,J＝16.2Hz,1H),5.41(d,J＝16.2Hz,1H),6.68-6.73(m,1H),6.92-6.95(m,1H),7.12-7.17(m,2H),7.22-7.26(m,4H),8.13(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.3,44.7,44.8,53.9,58.2,59.2,67.6,101.9,114.5,122.6,123.4,126.5,127.1,128.6,130.4,134.3,138.0,138.7,155.0,168.3,180.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C25H25ClN4O3[M+Na]+:464.1615；Found:464.1617.
本实施例制备化合物3h:黄色固体，产率87％；19:1dr；熔点：69.5-71.2℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.91(s,3H),2.80(d,J＝9.6Hz,1H),2.93-2.96(m,1H),3.14(d,J＝9.4Hz,1H),3.78-3.80(m,7H),4.35-4.39(m,1H),4.77-4.89(m,2H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.90-6.97(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.24-7.28(m,4H),7.42-7.43(m,1H),8.13(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.2,43.9,44.2,54.0,58.3,58.9,66.4,101.5,109.1,125.7,127.0,127.1,127.7,128.9,129.0,133.1,135.6,141.2,155.2,168.3,168.4,179.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C25H25ClN4NaO3[M+Na]+:487.1513；Found:487.1513.
本实施例制备化合物3i:黄色固体，产率84％；>20:1dr；熔点：138.3-140.1℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.18(s,3H),2.56(s,3H),2.81(d,J＝9.6Hz,1H),3.09-3.13(m,1H),3.25(d,J＝9.6Hz,1H),3.78-3.80(m,7H),4.30-4.33(m,1H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.99(d,J＝15.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),7.07(s,1H),7.17-7.19(m,2H),7.26-7.28(m,3H),8.12(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:21.0,42.3,43.7,44.1,53.8,58.4,59.0,66.7,101.8,107.9,125.5,127.0,127.4,128.0,128.6,130.9,136.1,140.2,154.8,168.3,179.9；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C26H28N4NaO3[M+Na]+:467.2059；Found:467.2057.
本实施例制备化合物3j:白色固体，产率90％；>20:1dr；熔点：177.2-179.0℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.51(s,3H),2.75(d,J＝9.6Hz,1H),3.08-3.10(m,1H),3.23(d,J＝9.4Hz,1H),3.73-3.76(m,1H),3.78(s,6H),4.28-4.32(m,1H),5.02(d,J＝16.8Hz,1H),5.26-5.33(m,1H),6.68-6.71(m,2H),7.02-7.04(m,2H),7.18-7.19(m,1H),7.23-7.26(m,3H),8.11(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:18.8,42.4,44.6,45.0,53.9,57.8,59.4,67.8,102.1,118.8,121.7,122.7,125.7,125.8,125.9,127.1,128.9,129.0,131.8,131.9,138.2,140.7,154.8,168.4,181.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:C26H28N4NaO3[M+Na]+:467.2059；Found:467.2062.
本实施例制备化合物3k:白色固体，产率80％；>20:1dr；熔点：139.1-140.9℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.29-1.34(m,6H),2.50(s,3H),2.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.01-3.02(m,1H),3.19-3.21(m,1H),3.79-3.84(m,1H),4.10-4.26(m,4H),4.35-4.39(m,1H),4.73(d,J＝15.6Hz,1H),5.01(d,J＝15.6Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),6.91-6.95(m,1H),7.13-7.15(m,2H),7.22-7.26(m,3H),7.34(d,J＝11.2Hz,1H),8.05(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.6,42.2,43.7,44.2,58.6,59.0,62.7,67.2,101.8,102.9,108.4,121.6,124.8,127.0,127.1,127.5,127.8,128.8,131.4,136.1,142.7,154.9,168.1,180.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:C27H30N4NaO3[M+Na]+:481.2216；Found:481.2218.
本实施例制备化合物3l:黄色固体，产率82％；>20:1dr；熔点：216.5-217.9℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96-0.99(m,6H),1.73-1.80(m,4H),2.48(s,3H),2.63-2.66(m,1H),3.13-3.15(m,1H),3.19-3.22(m,1H),3.74-3.76(m,1H),4.10-4.19(m,4H),4.24-4.26(m,1H),6.73-6.77(m,2H),6.96-6.99(m,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),9.16(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:10.8,22.3,34.0,42.2,44.4,51.9,58.7,68.6,103.0,109.4,121.6,124.4,127.9,131.5,141.0,154.7,168.2,183.5；HRMS(ESI-TOF)m/z:C22H28N4NaO3[M+Na]+:419.2059；Found:419.2060.
本实施例制备化合物3m:白色固体，产率80％；>20:1dr；熔点：175.2-177.0℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.90-0.93(m,6H),1.41-1.46(m,4H),1.70-1.75(m,4H),2.48(s,3H),2.64(d,J＝8.4Hz,1H),3.09-3.14(m,1H),3.17-3.21(m,1H),3.71-3.74(m,1H),4.11-4.18(m,3H),4.21-4.26(m,2H),6.72-6.75(m,2H),6.96-7.02(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),8.72(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.9,19.4,31.0,34.0,42.2,44.5,51.9,58.7,66.8,103.0,109.2,121.7,124.5,127.9,140.8,154.7,168.2,183.2；HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H32N4NaO3[M+Na]+:447.2372；Found:447.2375.
本实施例制备化合物3n:白色固体，产率76％；>20:1dr；熔点：182.7-184.7℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.88-0.90(m,12H),1.60-1.68(m,4H),1.70-1.77(m,2H),2.47(s,3H),2.63(d,J＝8.4Hz,1H),3.08-3.12(m,1H),3.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.69-3.72(m,1H),4.13-4.18(m,2H),4.23-4.31(m,3H),6.73-6.78(m,2H),6.97-6.99(m,1H),7.10-7.11(m,1H),8.03(s,1H),9.21(br s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:22.4,22.7,25.1,37.6,42.2,44.5,58.8,65.5,102.1,109.4,121.6,124.4,127.9,131.7,141.0,154.7,168.2,183.6；HRMS(ESI-TOF)m/z:C26H36N4NaO3[M+Na]+:475.2685；Found:475.2687.
本实施例制备化合物3o:黄色固体，产率88％；14:1dr；熔点：134.2-136.1℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.48(s,3H),2.79(d,J＝12.4Hz,1H),2.88-2.92(m,1H),3.01(d,J＝12.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.77-3.82(m,1H),3.92(s,3H),4.36-4.40(m,1H),6.68-6.72(m,1H),6.97-7.00(m,1H),7.21-7.25(m,1H),8.19(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:30.0,41.9,48.4,54.7,58.4,58.6,66.6,115.1,117.7,122.5,123.1,130.6,133.5,139.3,155.4,160.1,168.5,179.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.for C18H18Cl2N4NaO2[M+Na]+:415.0705；Found:415.0707.
本实施例制备化合物3p:黄色固体，产率81％；17:1dr；熔点：148.2-150.1℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.46-1.50(m,3H),2.43(s,3H),2.77-2.80(m,2H),2.91-2.93(m,1H),3.09(s,3H),3.75-3.79(m,1H),4.34-4.45(m,3H),6.47-6.51(m,1H),6.70-6.75(m,1H),7.15-7.21(m,1H),8.11(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,26.7,41.6,48.2,58.2,59.2,63.8,65.9,107.9,112.6,112.9,114.2,114.4,117.5,132.5,132.6,139.4,155.4,155.5,157.5,159.9,160.5,167.9,178.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:C19H20ClFN4NaO2[M+Na]+:413.1157；Found:413.1157.
本实施例制备化合物3q:黄色固体，产率79％；>20:1dr；熔点：117.1-118.7℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.49-1.53(m,3H),2.49(s,3H),2.85-2.89(m,2H),3.02-3.03(m,1H),3.81-3.84(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.46-4.53(m,2H),4.68(d,J＝15.8Hz,1H),4.98(d,J＝16.0Hz,1H),6.41-6.43(m,1H),6.63-6.66(m,1H),7.21-7.24(m,6H),8.19(s,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,41.7,44.4,47.9,58.2,59.3,63.8,66.5,100.0,109.1,109.2,113.1,114.2,114.5,117.4,127.4,127.8,128.8,128.9,132.5,135.4,138.6,155.5,157.4,159.8,160.7,167.9,168.0,178.8；HRMS(ESI-TOF)m/z:C25H24ClFN4NaO2[M+Na]+:489.1470；Found:489.1474.
本实施例制备化合物3r:黄色固体，产率81％；18:1dr；熔点：163.5-165.2℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.49-1.53(m,3H),2.52(s,3H),2.93-3.00(m,2H),3.14(d,J＝9.2Hz,1H),3.87-3.91(m,1H),4.39-4.54(m,3H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),6.82-6.86(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.35-7.49(m,6H),8.19(s,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:14.3,41.9,48.6,58.6,59.1,63.8,66.9,109.1,117.9,122.2,124.8,126.4,128.0,128.2,129.6,134.6,143.4,155.4,160.6,168.2,178.7；HRMS(ESI-TOF)m/z:C24H23ClN4NaO2[M+Na]+:457.1407；Found:457.1409.
本实施例制备化合物3s:黄色固体，产率80％；>20:1dr；熔点：114.5-116.2℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.49(s,3H),2.73-2.75(m,1H),3.01-3.08(m,1H),3.19-3.23(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73(s,6H),3.80(s,3H),4.22-4.25(m,1H),4.75(d,J＝15.8Hz,1H),4.96(d,J＝15.2Hz,1H),6.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.78-6.80(m,1H),6.93-6.95(m,1H),7.15-7.19(m,3H),7.21-7.26(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.5,43.8,44.1,53.8,54.5,58.5,59.3,67.0,94.2,108.3,121.7,124.8,127.1,127.2,127.3,127.5,127.8,128.8,136.2,142.7,162.5,169.9,180.3；HRMS(ESI-TOF)m/z:C26H28N4NaO4[M+Na]+:483.2008；Found:483.2008.
本实施例制备化合物3t:黄色固体，产率75％；17:1dr；熔点：88.3-89.8℃。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.52(s,3H),2.81(d,J＝7.8Hz,1H),2.93-2.96(m,1H),3.17(d,J＝7.8Hz,1H),3.73-3.77(m,1H),3.81(s,6H),3.86(s,3H),4.34-4.38(m,1H),4.82-4.89(m,2H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.94(m,1H),7.10-7.12(m,2H),7.24-7.28(m,3H),7.47-7.48(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:42.1,43.6,43.9,53.8,54.4,58.1,58.8,66.2,93.7,108.9,125.7,126.7,126.8,126.9,127.4,127.5,128.6,128.7,133.2,135.5,141.1,162.5,169.7,179.1；HRMS(ESI-TOF)m/z:C26H27ClN4NaO4[M+Na]+:517.1619；Found:517.1621.
本发明的式(1)化合物具有重要的生物活性，人***癌细胞(PC-3),人肺癌细胞(A549)以及人白血病细胞(K562)共三株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式(1)所示的结构的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。但需强调的是本发明的化合物不限于人肺癌细胞(A549)，人***癌细胞(PC-3)和人白血病细胞(K562)表示的细胞毒性。
药理实施例1：化合物3a-3t对PC-3细胞的细胞毒性，但需强调的是本发明的化合物不限于化合物3a-3t对PC-3(人***癌)的细胞毒性。
PC-3(人***癌)细胞用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物3a-3t的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为5μmol/L,10μmol/L,20μmol/L,40μmol/L和80μmol/L。48小时后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37℃培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜(formazan)，用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中化合物3a-3t对PC-3细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。化合物3a-3t对PC-3肿瘤细胞的IC50为见表1和表2；而阳性对照顺铂对PC-3肿瘤细胞的IC50为24.4μmol/L。
实验结论：PC-3细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，部分化合物和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例2：化合物3a-3t对A549细胞的细胞毒性，但需强调的是本发明的化合物不限于化合物3a-3t对A549细胞的细胞毒性。
A549(人非小细胞肺癌肺癌)用DMEM培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物3a-3t对A549肿瘤细胞的IC50为见表1和表2；而阳性照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为28.1μmol/L。
实验结论：A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物对A549细胞具有较强的细胞毒性，部分化合物和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
药理实施例3：化合物3a-3t对K562细胞的细胞毒性，但需强调的是本发明的化合物不限于化合物3a-3t对A549细胞的细胞毒性。
K562(人慢性髓系白血病细胞)用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5％CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。化合物3a-3t对K562细胞的IC50为见表1和表2；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC50为26.8μmol/L。
实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式(1)所示的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物对K562细胞具有较强的细胞毒性，部分化合物和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
从以上药理实施例中我们可以看出这些化合物对这三株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。但需强调的是本发明的化合物不限于人***癌细胞(PC-3),人肺癌细胞(A549)以及人白血病细胞(K562)表示的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (5)

1.一种烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物，其特征在于：该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
具体为如下结构之一：
2.一种如权利要求1所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：各种取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸及多聚甲醛，按摩尔比为2:3:6的比例在有机溶剂中回流，进行1,3-偶极子3+2环加成反应，获得烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物。
3.根据权利要求2所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、***、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、异丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
4.根据权利要求2所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：各种取代的烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物与肌氨酸，多聚甲醛，按摩尔比为2:3:6的比例，在有机溶剂中的反应温度为50-100℃，反应时间为5-20小时。
5.一种如权利要求1所述的烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物在制备防治人***癌、人肺癌以及人白血病药物中的应用。
CN201610573327.7A 2016-07-20 2016-07-20 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用 Active CN106008532B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610573327.7A CN106008532B (zh) 2016-07-20 2016-07-20 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610573327.7A CN106008532B (zh) 2016-07-20 2016-07-20 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106008532A CN106008532A (zh) 2016-10-12
CN106008532B true CN106008532B (zh) 2019-06-07

Family

ID=57116750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610573327.7A Active CN106008532B (zh) 2016-07-20 2016-07-20 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106008532B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107935910B (zh) * 2017-11-23 2021-10-19 贵州大学 含1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
CN110330498B (zh) * 2019-07-18 2022-03-08 麻王医药(深圳)有限公司 一种螺(3,3’-苯基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN110305141B (zh) * 2019-07-18 2022-01-11 深圳市三启药物开发有限公司 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用
CN110680838B (zh) * 2019-11-21 2021-10-01 海门茂发美术图案设计有限公司 一种素心腊梅碱的抗***癌用途
CN114057755B (zh) * 2021-10-17 2022-08-30 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种基于环烯醚萜苷元的螺环吲哚酮类化合物的制备方法及用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144507A2 (en) * 2007-05-16 2008-11-27 President And Fellows Of Harvard College Spirooxindole inhibitors of aurora kinase
WO2009023773A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 University Of Miami Galactokinase inhibitors
WO2009154697A2 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
WO2010075282A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN104650096A (zh) * 2015-02-12 2015-05-27 贵州大学 含异戊烯酮基五元环并吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105585570A (zh) * 2015-12-15 2016-05-18 贵州大学 异恶唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105693732A (zh) * 2016-01-20 2016-06-22 贵州大学 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144507A2 (en) * 2007-05-16 2008-11-27 President And Fellows Of Harvard College Spirooxindole inhibitors of aurora kinase
WO2009023773A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 University Of Miami Galactokinase inhibitors
WO2009154697A2 (en) * 2008-05-28 2009-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Disc-1 pathway activators in the control of neurogenesis
WO2010075282A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 University Of Washington Molecular inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
CN104650096A (zh) * 2015-02-12 2015-05-27 贵州大学 含异戊烯酮基五元环并吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105585570A (zh) * 2015-12-15 2016-05-18 贵州大学 异恶唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
CN105693732A (zh) * 2016-01-20 2016-06-22 贵州大学 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
3-取代氧化吲哚的合成及其抗肿瘤活性研究;黄璇 等;《贵州大学学报(自然科学版)》;20141231;第31卷(第6期);第34-37页
A Library of Spirooxindoles Based on a Stereoselective Three-Component Coupling Reaction;Michael M.-C. Lo et al.;《J. AM. CHEM. SOC.》;20041119;第126卷;第16077-16086页

Also Published As

Publication number Publication date
CN106008532A (zh) 2016-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106008532B (zh) 烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法及应用
CN103588771B (zh) 具有刺猬通路拮抗剂活性的嘧啶类抗肿瘤化合物
Martín et al. Isolation and first total synthesis of PM050489 and PM060184, two new marine anticancer compounds
Liu et al. Synthetic silvestrol analogues as potent and selective protein synthesis inhibitors
Chang et al. Crambescidin 826 and dehydrocrambine A: new polycyclic guanidine alkaloids from the marine sponge Monanchora sp. that inhibit HIV-1 fusion
CN105693732B (zh) 姜黄酮骨架拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
Dofe et al. Synthesis, antimicrobial evaluation, and molecular docking studies of novel chromone based 1, 2, 3-triazoles
CN104276994B (zh) 3,3′‑双取代氧化吲哚与3‑烯键氧化吲哚拼接衍生物及其制备方法及应用
Bernal et al. Synthesis and anticancer activity of new tetrahydroquinoline hybrid derivatives tethered to isoxazoline moiety
CN107935910B (zh) 含1′-茚醇拼接3-氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用
CN107383030A (zh) 姜黄酮拼接3,3’‑吡咯双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
Gorle et al. Synthesis and anticancer activity of novel pyrazolo [4′, 3′: 5, 6] pyrano [2, 3-d] pyrimidin-5 (2H)-one derivatives
CN108676026A (zh) 具有癌细胞杀伤能力的主族金属配合物及其制备和应用
Xie et al. The application of tandem Aza‐Wittig reaction to synthesize artemisinin–guanidine hybrids and their anti‐tumor activity
Liu et al. Synthesis, characterization and bioactivity determination of ferrocenyl urea derivatives
Bold et al. Synthesis of Morpholine‐Based Analogues of (−)‐Zampanolide and Their Biological Activity
CN110156796A (zh) 异恶唑拼接3,3’-硫代吡咯啉酮双螺环氧化吲哚化合物及其制备方法及应用
Dobbelaar et al. Povarov reactions of exo-glycals: preparation of C-linked, quinoline analogues
CN104825453A (zh) 金鸡纳生物碱衍生物作为细胞毒性化合物的应用
CN104059053B (zh) 一类酰胺侧链含1,2,3-***的萘酰亚胺衍生物的合成及其应用
Fu et al. Design, synthesis and antiproliferative evaluation of 3-aminopropyloxy derivatives of chalcone
Khan et al. Design, synthesis, and biological evaluation of novel dihydropyridine and pyridine analogs as potent human tissue nonspecific alkaline phosphatase inhibitors with anticancer activity: ROS and DNA damage-induced apoptosis
Theeramunkong et al. Synthesis and biological evaluation of simplified analogs of lophocladine B as potential antitumor agents
Chen et al. New cytotoxic annonaceous acetogenin mimetics having a nitrogen-heterocyclic terminal and their application to cell imaging
Rajendar et al. Synthesis and biological evolution of aryl quinolin-benzimidazole-1, 2, 3-triazole as anticancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant