CN105997866B - 一种含***的混悬剂及其制备方法 - Google Patents
一种含***的混悬剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105997866B CN105997866B CN201610550913.XA CN201610550913A CN105997866B CN 105997866 B CN105997866 B CN 105997866B CN 201610550913 A CN201610550913 A CN 201610550913A CN 105997866 B CN105997866 B CN 105997866B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dexamethasone
- parts
- hydroxypropyl methylcellulose
- suspension
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 102
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 50
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 50
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 59
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 16
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 10
- 229960002233 benzalkonium bromide Drugs 0.000 claims description 9
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 3
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 3
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002444 monopotassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015861 monopotassium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- WKZJASQVARUVAW-UHFFFAOYSA-M potassium;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O WKZJASQVARUVAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- UZIQYAYUUNMDMU-UHFFFAOYSA-N N.[Br+] Chemical compound N.[Br+] UZIQYAYUUNMDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 20
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 4
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 241001609931 bacterium 20 Species 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含***的混悬剂,它是包含水和下述重量配比的原辅料制备而成:***1份~3份、羟丙甲纤维素1份~5份、润湿剂0.1份~0.8份。发明人在生产过程中意外发现,在本发明制剂处方中以羟丙甲纤维素作为助悬剂,可在热压灭菌过程中析出固体团聚包裹***,从而保护***在湿热液中晶型不发生改变,且能避免颗粒团聚。质量评价结果表明,本发明混悬剂灭菌后***晶型无明显变化,平均粒径小于10μm,粒度均匀,无团聚现象,提供了一种性质稳定的***混悬剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含***的混悬剂及其制备方法,属于医药领域。
背景技术
***是临床应用最为广泛的糖皮质激素之一,具有优良的抗炎作用,常同其他抗生素类(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用,抗菌消炎效果显著。然而,在制备含有***的混悬剂时,其灭菌稳定性一直是困扰技术人员的难题。
由于***在水中不溶解,无法采用过滤方式进行除菌,目前只能采用干法或湿热灭菌法。专利CN1164392A揭示***在湿热液体中晶型易被改变,晶体会迅速长大成针状或成簇状或形成巨大的晶体,用振荡法也无法解决其晶型变化的问题。因而该专利选择了干法灭菌,将***采用干热空气(160℃)、辐照、紫外三种方法灭菌。根据一般的经验,干法灭菌后还需对微粉进行分散并加入其它成分,操作较为困难,存在二次污染的可能,且干热空气灭菌必须要经过较长时间才能达到灭菌效果,这种长时间高温作用,会对药物的稳定性产生一定的影响。辐照灭菌存在残留,对人体安全性构成了一定的影响,紫外灭菌的穿透力较弱,很难达到无菌制剂的要求。专利CN1376054A公开了一种含环丙沙星和***的局部悬浮制剂,该制剂采用湿热法进行灭菌,首先将***与水制备成含固体的浆液,进行蒸气灭菌,然后在50-55rpm下对灭菌浆液进行球磨,从而制备相应细度的***混悬液。该专利对***浆液采用的是湿热灭菌法,避免不了***的晶型改变而造成的晶体长大等情况,为确保***达到规定粒度的微晶,该专利采用了灭菌后再球磨粉碎的工艺形式,从而达到制备混悬液的效果,这种制备方法理论可行,但其在线灭菌后球磨的工艺,在国内至今尚无成型的工艺设备能够实现该工艺方案,也未见有文献对该工艺的产业化进行报道。
因此,提供一种在灭菌操作中性质稳定的***混悬剂及其制备工艺,成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含***的混悬剂及其制备方法,以解决现有技术在进行灭菌时***晶型改变、颗粒团聚以及灭菌时间过长的问题。
本发明提供了一种含***的混悬剂,它是包含水和下述重量配比的原辅料制备而成:***1份~3份、羟丙甲纤维素1份~5份、润湿剂0.1份~0.8份。
进一步的,它还包含抗生素、螯合剂、絮凝剂、渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种原辅料。
优选的,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:抗生素3份、***1份、羟丙甲纤维素4份、螯合剂0.2份、絮凝剂10份、渗透压调节剂5份、润湿剂0.5份、抑菌剂0.1份、加水至1000体积份。
进一步的,所述的抗生素为妥布霉素、环丙沙星中的一种或两种;所述的螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、枸椽酸钠、枸椽酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种或几种;所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硼酸中的一种或几种;所述的絮凝剂为硫酸钠、硫酸铝、枸橼酸钠、酒石酸钠中的一种或几种;所述的润湿剂为聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种;所述的抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种;所述的pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
优选的,它是由下述重量配比的原辅料制备而成:妥布霉素3份、***1份、羟丙甲纤维素4份、依地酸二钠0.2份、硫酸钠10份、氯化钠5份、吐温-80 0.5份、苯扎溴铵0.1份、加水至1000体积份。
进一步的,所述的***为微粉形式,其粒径为1~10μm。
本发明提供了一种所述混悬剂的制备方法,包括如下灭菌步骤:
a、取所述重量份10~90%的羟丙甲纤维素,所述重量份10%的渗透压调节剂,加水制成1~5%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用微孔滤膜滤过,置于灭菌罐1中,备用;
b、取剩余重量份的羟丙甲纤维素,加水制成3~5%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、取***、所述重量份10~90%的润湿剂和10~30份水制备成***混悬液;
d、将***混悬液与b步骤配制的羟丙甲纤维素溶液混合,制成***浆液,再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌;
其中,螯合剂、絮凝剂、所述重量份90%的渗透压调节剂、抑菌剂、pH调节剂、抗氧化剂中的一种或几种辅料于a~d任意步骤中一次或分次加入。
进一步的,所述的制备方法包括如下灭菌步骤:
a、取所述重量份90%的羟丙甲纤维素,所述重量份10%的渗透压调节剂,加水制成2%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用微孔滤膜滤过,置于灭菌罐1中,备用;
b、取所述重量份10%的羟丙甲纤维素,加水制成4%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、将***用所述重量份50%的润湿剂润湿,加10份水研磨分散均匀,制成***水混悬液;
d、将***水混悬液与根据b步骤配制的4%w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀,制成***浆液,再加入到a步骤配制的2%w/v羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌。
进一步的,a步骤用0.45μm微孔滤膜滤过;e步骤热压灭菌条件为:121℃灭菌12分钟。
进一步的,所述的制备方法包括如下步骤:
a、根据所述的方法进行灭菌;
b、调节灭菌罐1内温度于90~95℃,搅拌均匀;
c、将抗生素、剩余重量份的渗透压调节剂、絮凝剂、螯合剂、抑菌剂和剩余重量份的润湿剂分散到200~600份水中,并置于灭菌罐2中,调节pH至5.5-5.7;
d、将灭菌罐2中溶液通过0.22μm的灭菌滤芯转移至灭菌罐1中,再将剩余重量份水采用相同方法转移至灭菌罐1中,混合均匀,即得。
本发明提供了一种含***微粉的无菌液体制剂,***以微粉的形式入药,为确保药品成分的均匀性,***微粉不能沉降太快,因此处方中可以含有一定量的助悬剂,本发明处方的助悬剂为羟丙甲纤维素,其也是实现灭菌效果的关键辅料,其用量为0.1~0.5%,优选为0.4%。
本发明公开的所有方法或过程中的步骤,除了互相排斥的步骤以外,均可以以任何方式、顺序组合。
本发明制剂处方可加入混悬剂中可接受的任意种类的辅料;除羟丙甲纤维素和润湿剂以外,其余辅料均可于灭菌/除菌前任意步骤中一次或分次加入。
本发明提供了一种含***的混悬剂及其制备方法。发明人在生产过程中意外发现,在本发明制剂处方中以羟丙甲纤维素作为助悬剂,可在热压灭菌过程中析出固体团聚包裹***,从而保护***在湿热液中晶型不发生改变,且能避免颗粒团聚。质量评价结果表明,本发明混悬剂灭菌后***晶型无明显变化,平均粒径小于10μm,粒度均匀,无团聚现象,提供了一种性质稳定的***混悬剂。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为根据实施例1制备的混悬剂放大100倍显微视野效果图;
图2为直接对***微粉湿热灭菌后100倍显微视野效果图;
图3为***与润湿剂的混悬液湿热灭菌后100倍显微视野效果图;
图4为对混悬剂成品一步灭菌后100倍显微视野效果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1 本发明妥布霉素***的混悬剂的制备
原辅料名称 | 1000ml处方量 |
妥布霉素 | 3.0g |
*** | 1.0g |
羟丙甲纤维素 | 4.0g |
依地酸二钠 | 0.2g |
硫酸钠 | 10.0g |
氯化钠 | 5.0g |
苯扎溴铵 | 0.1g |
聚山梨酯-80 | 0.5g |
注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备:所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成,两个罐体间由不锈钢管路相连,连接管路上有过滤除菌装置组成,生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌,使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺:
a、取处方量90%的羟丙甲纤维素,处方量10%的氯化钠,加水制成2%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用0.45μm微孔滤膜滤过,置于热压灭菌罐1中,备用;
b、取处方量10%的羟丙甲纤维素,加水制成4%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、将***微粉(粒径1~10μm)用处方量50%的聚山梨酯-80润湿,加10ml水,研磨分散均匀,制成***水混悬液;
d、将***水混悬液与根据b步骤配制的4%w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀,制成***浆液,再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌,121℃灭菌12分钟,备用;
f、调节灭菌罐1内温度于90~95℃,搅拌均匀,备用;
g、将妥布霉素、处方量90%的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50%的聚山梨酯-80用500ml的水溶解,并置于灭菌罐2中,用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7,用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中,再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中,均匀混合,即得。
实施例2 本发明妥布霉素***的混悬剂的制备
原辅料名称 | 1000ml处方量 |
妥布霉素 | 3.0g |
*** | 1.0g |
羟丙甲纤维素 | 3.0g |
依地酸二钠 | 0.1g |
硫酸钠 | 8.0g |
氯化钠 | 6.0g |
苯扎溴铵 | 0.1g |
聚山梨酯-80 | 0.4g |
注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备:所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成,两个罐体间由不锈钢管路相连,连接管路上有过滤除菌装置组成,生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌,使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺:
a、取处方量10%的羟丙甲纤维素,处方量5%的氯化钠,加水制成2%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用0.45μm微孔滤膜滤过,置于热压灭菌罐1中,备用;
b、取处方量90%的羟丙甲纤维素,加水制成3%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、将***微粉(粒径1~10μm)和处方量10%的聚山梨酯-80润湿,加30ml水,研磨分散均匀,制成***水混悬液;
d、将***水混悬液与根据b步骤配制的4%w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀,制成***浆液,再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌,121℃灭菌12分钟,备用;
f、调节灭菌罐1内温度于90~95℃,搅拌均匀,备用;
g、将妥布霉素、处方量90%的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50%的聚山梨酯-80用500ml的水溶解,并置于灭菌罐2中,用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7,用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中,再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中,混合均匀,即得。
实施例3 本发明妥布霉素***的混悬剂的制备
原辅料名称 | 1000ml处方量 |
妥布霉素 | 3.0g |
*** | 1.0g |
羟丙甲纤维素 | 5.0g |
依地酸二钠 | 0.3g |
硫酸钠 | 12.0g |
氯化钠 | 4.0g |
苯扎溴铵 | 0.1g |
聚山梨酯-80 | 0.6g |
注射用水加至 | 1000ml |
制备工艺设备:所用设备由两个热压灭菌罐(罐1、罐2)组成,两个罐体间由不锈钢管路相连,连接管路上有过滤除菌装置组成,生产前预先用高压蒸汽对整个罐体及相关的管路、过滤除菌装置进行121℃热压灭菌,使整个罐体及管路处于无菌状态。
制备工艺:
a、取处方量50%的羟丙甲纤维素,处方量50%的氯化钠,加水制成2%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用0.45μm微孔滤膜滤过,置于热压灭菌罐1中,备用;
b、取处方量50%的羟丙甲纤维素,加水制成5%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、将***微粉(粒径1~10μm)和处方量10%的聚山梨酯-80润湿,加20ml水,研磨分散均匀,制成***水混悬液;
d、将***水混悬液与根据b步骤配制的4%w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀,制成***浆液,再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌,121℃灭菌12分钟,备用;
f、调节灭菌罐1内温度于90~95℃,搅拌均匀,备用;
g、将妥布霉素、处方量90%的氯化钠、硫酸钠、依地酸二钠、苯扎溴铵和处方量50%的聚山梨酯-80用500ml的水溶解,并置于灭菌罐2中,用硫酸和氢氧化钠调节pH至5.5-5.7,用压缩空气将其通过0.22微米的灭菌滤芯压至f步骤的灭菌罐1中,再将剩余量水采用相同的方法压至f步骤的灭菌罐1中,混合均匀,即得。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 根据实施例1制备的妥布霉素***混悬剂质量评价结果
将根据实施例1制备的妥布霉素***混悬剂置于100倍显微视下检视,并与灭菌前***微粉进行对比,见图1。
本发明中的粒度及粒度分布图,系以显微镜下观察到的粒径或粒度分布情况,具体检测方法如下。
目镜测微尺的标定用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时,目镜测微尺上每一格所代表的长度。
将镜台测微尺置于显微镜台上,对光调焦,并移动测微尺于视野中央;取下目镜,放上带目镜测微尺的目镜。此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜测微尺的分度小格,移动镜台测微尺和旋转目镜,使两种量尺的刻度平行,并令左边的“0”刻度重合;寻找第二条重合刻度,记录两条刻度的读数;并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度(μm)。由于镜台测微尺每格相当于10μm,故目镜测微尺每1小格的长度为:10×相重区间镜台测微尺的格数/相重区间目镜测微尺的格数。
当测定要使用不同的放大倍数时,应分别标定。
测定法取供试品,用力摇匀(或用适当溶剂分散),量取供试品,置载玻片上,覆以盖玻片,轻压使颗粒分布均匀,注意防止气泡混人,立即在50~100倍显微镜下检视盖玻片全部视野,再在200~500倍的显微镜下检视。
检测结果:与未灭菌的***微粉相比,本发明实施例1制备的混悬剂中***晶型无明显变化,且平均粒径小于10μm,粒度均匀,无团聚现象。
实验例2 采用不同灭菌工艺制备混悬剂的效果对比实验
1、直接对***微粉湿热灭菌
将***微粉置于开口玻璃容器,121℃湿热灭菌20分钟,并对灭菌前后的微粉(用适量溶剂分散)进行显微观察,灭菌前后显微图对比见图2。
结果表明:***微粉直接湿热灭菌,其晶体长大。
2、对***与润湿剂的混悬液湿热灭菌
根据实施例1所述用量,将***微粉用50%处方量的聚山梨酯-80分散于水中,混匀,并将分散后的溶液置于玻璃容器中,121℃湿热灭菌20分钟,并对灭菌前后的***微粉进行观察,灭菌前后显微图对比见图3。
结果表明:将***分散于溶液中直接进行湿热灭菌,会形成较大晶体。
3、制备成混悬剂成品后再一步灭菌
根据实施例1处方将***微粉与各原辅料直接制备成混悬剂,将其在121℃灭菌20分钟,并对灭菌前后的***微粉进行观察,灭菌前后显微图对比见图4。
结果表明:直接制备成成品后湿热灭菌,***微粉会形成较大晶体。
以上实验结果表明:仅在采用本发明的灭菌工艺时,才能得到***晶型无明显变化、粒径较小且粒度均匀、无团聚的混悬剂;而采用其它灭菌方式,均会导致***晶型的改变、颗粒团聚。
综上所述,本发明提供的***混悬剂及制备方法能有效的解决***微粉在湿热状态下灭菌所造成的晶型变化、颗粒团聚等问题,有利于该类制剂的工业化生产。
Claims (5)
1.一种含***的混悬剂的制备方法,所述的混悬剂由下述重量配比的原辅料制备而成:抗生素3份、***1份、羟丙甲纤维素4份、螯合剂0.2份、絮凝剂10份、渗透压调节剂5份、润湿剂0.5份、抑菌剂0.1份、加水至1000体积份;其特征是:包括如下步骤:
a、取所述重量份10~90%的羟丙甲纤维素,所述重量份10%的渗透压调节剂,加水制成1~5%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用微孔滤膜滤过,置于灭菌罐1中,备用;
b、取剩余重量份的羟丙甲纤维素,加水制成3~5%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、取***、所述重量份10~90%的润湿剂和10~30份水制备成***混悬液;
d、将***混悬液与b步骤配制的羟丙甲纤维素溶液混合,制成***浆液,再加入到a步骤配制的羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌;
f、调节灭菌罐1内温度于90~95℃,搅拌均匀;
g、将抗生素、剩余量的渗透压调节剂、絮凝剂、螯合剂、抑菌剂和剩余重量份的润湿剂分散到200~600份水中,并置于灭菌罐2中,调节pH至5.5-5.7;
h、将灭菌罐2中溶液通过0.22μm的灭菌滤芯转移至灭菌罐1中,再将剩余重量份水采用相同方法转移至灭菌罐1中,混合均匀,即得;
e步骤热压灭菌条件为:121℃灭菌12分钟;所述的***为微粉形式,其粒径为1~10μm。
2.如权利要求1所述的混悬剂的制备方法,其特征是:
a、取所述重量份90%的羟丙甲纤维素,所述重量份10%的渗透压调节剂,加水制成2%w/v的羟丙甲纤维素溶液,用微孔滤膜滤过,置于灭菌罐1中,备用;
b、取所述重量份10%的羟丙甲纤维素,加水制成4%w/v的羟丙甲纤维素溶液,备用;
c、将***用所述重量份50%的润湿剂润湿,加10份水研磨分散均匀,制成***水混悬液;
d、将***水混悬液与根据b步骤配制的4%w/v羟丙甲纤维素溶液混合均匀,制成***浆液,再加入到a步骤配制的2%w/v羟丙甲纤维素溶液中;
e、对灭菌罐1中溶液进行热压灭菌。
3.如权利要求1或2所述的混悬剂的制备方法,其特征是:a步骤用0.45μm的微孔滤膜滤过。
4.如权利要求3所述的混悬剂的制备方法,其特征是:所述的抗生素为妥布霉素、环丙沙星中的一种或两种;所述的螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、枸椽酸钠、枸椽酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾中的一种或几种;所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硼酸中的一种或几种;所述的絮凝剂为硫酸钠、硫酸铝、枸橼酸钠、酒石酸钠中的一种或几种;所述的润湿剂为聚山梨酯-80、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种;所述的抑菌剂为苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种;所述的pH调节剂为盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的混悬剂的制备方法,其特征是:所述的混悬剂是由下述重量配比的原辅料制备而成:妥布霉素3份、***1份、羟丙甲纤维素4份、依地酸二钠0.2份、硫酸钠10份、氯化钠5份、聚山梨酯-80 0.5份、苯扎溴铵0.1份、加水至1000体积份。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610550913.XA CN105997866B (zh) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | 一种含***的混悬剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610550913.XA CN105997866B (zh) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | 一种含***的混悬剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105997866A CN105997866A (zh) | 2016-10-12 |
CN105997866B true CN105997866B (zh) | 2019-08-20 |
Family
ID=57118606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610550913.XA Active CN105997866B (zh) | 2016-07-13 | 2016-07-13 | 一种含***的混悬剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105997866B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115554238A (zh) * | 2022-10-25 | 2023-01-03 | 苏州欧康维视生物科技有限公司 | 眼用混悬液及其制备方法 |
CN115487153B (zh) * | 2022-10-25 | 2023-11-03 | 成都青山利康药业股份有限公司 | 一种保护化合物的晶型的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1164392A (zh) * | 1997-04-14 | 1997-11-12 | 齐鲁制药厂 | 眼用复方妥布霉素混悬液的制法 |
CN101129386A (zh) * | 2007-07-17 | 2008-02-27 | 长治市三宝生化药业有限公司 | 一种含环丙沙星和***的局部悬浮滴眼剂 |
CN101167730A (zh) * | 2007-10-24 | 2008-04-30 | 严洁 | 一种复方倍他米松混悬型注射液 |
CN105708844A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种妥布霉素***纳米混悬滴眼液及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE426398T1 (de) * | 2003-02-20 | 2009-04-15 | Constant Res & Dev Ltd | Prozess zur herstellung einer dexamethason enthaltenden formulierung zur oralen anwendung |
US20060013873A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-19 | Chih-Chiang Yang | Bioadhesive dosage form of steroids |
US8263652B2 (en) * | 2007-10-31 | 2012-09-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Stabilized pediatric suspension of carisbamate |
CN103655499B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-07-22 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种稳定的晶x型阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-07-13 CN CN201610550913.XA patent/CN105997866B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1164392A (zh) * | 1997-04-14 | 1997-11-12 | 齐鲁制药厂 | 眼用复方妥布霉素混悬液的制法 |
CN101129386A (zh) * | 2007-07-17 | 2008-02-27 | 长治市三宝生化药业有限公司 | 一种含环丙沙星和***的局部悬浮滴眼剂 |
CN101167730A (zh) * | 2007-10-24 | 2008-04-30 | 严洁 | 一种复方倍他米松混悬型注射液 |
CN105708844A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-29 | 成都青山利康药业有限公司 | 一种妥布霉素***纳米混悬滴眼液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
复方妥布霉素滴眼液的制备;马晶,等;《中国医药工业杂志》;20011231;第32卷(第2期);第61-62页 |
纳米混悬剂的物理稳定性研究进展;谢向阳,等;《国际药学研究杂志》;20111031;第38卷(第5期);第369-374页 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105997866A (zh) | 2016-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103449725B (zh) | 一种生物活性玻璃陶瓷材料及其制备方法和在口腔护理用品中的应用 | |
CN105997866B (zh) | 一种含***的混悬剂及其制备方法 | |
Kashanian et al. | Evaluation of mesoporous silicon/polycaprolactone composites as ophthalmic implants | |
Sanz et al. | Cytocompatibility and bioactive potential of AH Plus Bioceramic Sealer: An in vitro study | |
Zhao et al. | Stem cell microencapsulation maintains stemness in inflammatory microenvironment | |
Nair et al. | Comparative evaluation of cytotoxicity and genotoxicity of two bioceramic sealers on fibroblast cell line: an in vitro study | |
Bellis et al. | Glass ionomer cements functionalised with a concentrated paste of chlorhexidine hexametaphosphate provides dose-dependent chlorhexidine release over at least 14 months | |
Lang et al. | Sandwich-structured electrospun pH-responsive dental pastes for anti-caries | |
Xuan et al. | The 3D-printed ordered bredigite scaffold promotes pro-healing of critical-sized bone defects by regulating macrophage polarization | |
CN102526078B (zh) | 复方倍他米松混悬注射液及其制备方法 | |
Nikfallah et al. | Synthesis and physicochemical characterization of mesoporous hydroxyapatite and its application in toothpaste formulation | |
Salehimehr et al. | Comparison of physical & chemical properties of Angelus MTA and new endodontic restorative material | |
CN106176465A (zh) | 一种含紫草素的个人护理精华油、其制备方法及用途 | |
CN102871954B (zh) | 一种拉诺康唑乳膏及其制备方法 | |
CN104586755A (zh) | 一种枸橼酸咖啡因注射液药物组合物及其制备方法 | |
CN105997856A (zh) | 盐酸羟甲唑啉滴眼液及其制备方法 | |
CN107115284A (zh) | 一种甲硫酸新斯的明注射液及其制备方法 | |
Mahmoud et al. | Fluoride release and recharging ability of glass ionomer cement incorporating hydroxyapatite nanoparticles | |
CN112957322B (zh) | 一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液及其制备方法 | |
CN105079007B (zh) | 水杨酸在制备抑制木糖葡萄球菌生物被膜药物中的用途 | |
CN106139256A (zh) | 聚乳酸/纳米β‑磷酸三钙复合多孔支架及其制备方法 | |
CN113789096A (zh) | 一种纳米隔热涂料的制备方法 | |
CN107603276A (zh) | 一种稳定的生物染色剂及其制备方法 | |
CN104337760B (zh) | 一种二盐酸组胺注射液及其制备方法 | |
CN109960202A (zh) | 一种超净工作台的控制*** |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |