CN105949259A - 6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑次甲基‑17a‑羟基***醋酸酯的制备工艺，采用分次加入对甲苯磺酸的方法，控制反应速度和副产物生成，提高产品收得率和纯度；精制过程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分层洗涤及浓缩后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相对于采用活性碳、锌粉和冰醋酸脱色精制方法除去产品中个别杂质及溶液色泽偏深问题，不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。
Description
技术领域
本发明涉及17a-羟基***醋酸酯衍生物的合成，具体涉及一种6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺。
背景技术
6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯，又名醋酸甲地孕酮，化学式C24H32O4，分子量为384.51，为白色或微黄色结晶性粉末，无嗅无味，熔点214-216℃，溶于丙酮，微溶于乙醇、***，不溶于水。为合成安宫***的中间体常用作生化试剂，生化实验研究，醋酸甲地孕酮为半合成孕激素衍生物，对激素依赖性肿瘤有一定抑制作用。其作用机理与甲孕酮相同，可能是通过对垂体***分泌的影响，控制卵巢滤泡的发育及生长，从而减少***的产生。作用于***受体，阻止其合成和重新利用，干扰其与***的结合，抑制瘤细胞生长。此外，还可拮抗糖皮质激素受体，干扰类固醇激素受体与细胞生长分化相关的调节蛋白间的相互作用。
目前，针对6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，收得率较低，产品纯度也不够高。
发明内容
为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：一种高收得率、高纯度的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，包括以下步骤：
S1，将四氢呋喃与17a-羟基***醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和无水乙醇，在惰性保护气氛下混合均匀；
S2，升温到30～40℃，加入对甲苯磺酸，继续升温至35～45℃，待反应液澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，再次加入对甲苯磺酸，继续反应，取样做TLC检测，直至反应完全；
S4，降温至30～40℃，分别加入N-甲基苯胺和甲醛，升温至35～45℃，保温2小时；
S5，降温至10～20℃，加入盐酸，在20～30℃下保温反应1.5～2小时；
S6，加水降温至0～5℃析出晶体，离心，得到6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S6中离心过程包括，先将物料离心、甩干，用45～55℃的水冲洗，再甩干，用45～55℃的水将物料打浆，再离心，用45～55℃的水冲洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S1中每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，对应加入0.83摩尔份数的原甲酸三乙酯和0.6摩尔份数的无水乙醇。
在上述技术方案的基础上，每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，所述步骤S2中对应加入0.2摩尔份数的对甲苯磺酸，所述步骤S3中对应加入0.1摩尔份数的对甲苯磺酸。
在上述技术方案的基础上，优选的，所述步骤S4中每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，对应加入0.35摩尔份数的N-甲基苯胺和0.33摩尔份数的甲醛。
在上述技术方案的基础上，优选的，还包括步骤S7，将步骤S6所得6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水搅拌后静置分层，取下层溶液浓缩至干。进一步优选的，还包括步骤S8，将步骤S7得到的物料加入甲醇减压浓缩至干，再加入甲醇减压浓缩至干，然后再加入甲醇，在62～64℃下回流30～40分钟，降温至5～10℃，离心、甩干，甲醇冲洗甩干，再用甲醇将物料打浆，再离心，再用甲醇冲洗，甩干得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本发明的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，采用分次加入对甲苯磺酸的方法，控制反应速度和副产物生成，提高产品收得率和纯度；
(2)精制过程中采用二氯甲烷溶清物料后加水分层洗涤及浓缩后用甲醇分次除去二氯甲烷的方法，相对于采用活性碳、锌粉和冰醋酸脱色精制方法除去产品中个别杂质及溶液色泽偏深问题，不但提高了产品的质量和收率同时还节约了生产成本，缩短了工艺时间。
附图说明
图1为本发明的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺的流程图。
具体实施方式
参见图1所示，本发明的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，包括以下步骤：
首先，分次加入加入对甲苯磺酸，进行反应。
S1，将四氢呋喃与17a-羟基***醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和无水乙醇，在惰性保护气氛下混合均匀；
S2，升温到30～40℃，加入对甲苯磺酸，继续升温至35～45℃，待反应液澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，再次加入对甲苯磺酸，继续反应，取样做TLC检测，直至反应完全；
其次，投入N-甲基苯胺、甲醛和盐酸，进行反应。
S4，降温至30～40℃，分别加入N-甲基苯胺和甲醛，升温至35～45℃，保温2小时；
S5，降温至10～20℃，加入盐酸，在20～30℃下保温反应1.5～2小时；
然后，水析、离心得到粗品。
S6，加水降温至0～5℃析出晶体，离心，得到6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品。
最后，通过加水分层洗涤及浓缩后用甲醇分次除去二氯甲烷，得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
S7，将步骤S6所得6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水搅拌后静置分层，取下层溶液浓缩至干。
S8，将步骤S7得到的物料加入甲醇减压浓缩至干，再加入甲醇减压浓缩至干，然后再加入甲醇，在62～64℃下回流30～40分钟，降温至5～10℃，离心、甩干，甲醇冲洗甩干，再用甲醇将物料打浆，再离心，再用甲醇冲洗，甩干得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
S1，将7.2摩尔的四氢呋喃抽入反应罐中，投入1摩尔的17a-羟基***醋酸酯，启动搅拌10分钟，将0.83摩尔的原甲酸三乙酯和0.6摩尔的无水乙醇分别抽入反应罐中，通入氮气保护；
S2，搅拌，水浴升温，温度到35℃时，第一次加入0.2摩尔的对甲苯磺酸，继续升温至40℃，液体澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，打开投料口第二次加入0.1摩尔的对甲苯磺酸，反应1小时后，开始取样TLC检测，直至反应完全；
S4，降温至35℃，将0.35摩尔的N-甲基苯胺和0.33摩尔甲醛分别投入反应罐中，升温至40℃，保温2小时；
S5，降温至15℃时，关氮气阀门，开始缓慢滴加盐酸，30分钟内滴加完，在20～30℃条件下保温反应1.8小时；
S6，将反应完的物料抽入到水析罐中，打开冷冻盐水阀门，降温至3℃，搅拌1小时，静置1小时以上，将水析反应罐物料缓慢放入离心机里离心、甩干，用50℃的水冲洗30分钟后，离心甩干，用50℃的水将物料打浆，再离心，用50℃的水冲洗45分钟，离心甩干45分钟，得粗品；
S7，在脱色罐中用10倍于粗品体积的二氯甲烷溶清物料，加水搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将脱色罐剩下的水加0.5倍体积的二氯甲烷再次溶清物料,搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将精制罐物料常压浓缩至干，分别加入二次甲醇减压浓缩至干，再加入1倍体积的甲醇，回流30分钟，降温至8℃，将物料缓慢放入离心机里离心、甩干。用0.5倍体积的甲醇冲洗甩干后，停离心。用0.5倍体积的甲醇将物料打浆，再启动离心机，再用0.2倍体积的甲醇冲洗，甩干45分钟得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
对所得产品进行色谱分析检测，所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯纯度为≥99％。
计算所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯，产品收得率为92％。
实施例2
S1，将7.2摩尔的四氢呋喃抽入反应罐中，投入1摩尔的17a-羟基***醋酸酯，启动搅拌10分钟，将0.83摩尔的原甲酸三乙酯和0.6摩尔的无水乙醇分别抽入反应罐中，通入氮气保护；
S2，搅拌，水浴升温，温度到30℃时，第一次加入0.2摩尔的对甲苯磺酸，继续升温至35℃，液体澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，打开投料口第二次加入0.1摩尔的对甲苯磺酸，反应1小时后，开始取样TLC检测，直至反应完全；
S4，降温至30℃，将0.35摩尔的N-甲基苯胺和0.33摩尔的甲醛分别投入反应罐中，升温至35℃，保温2小时；
S5，降温至10℃时，关氮气阀门，开始缓慢滴加盐酸，30分钟内滴加完，在20℃条件下保温反应1.5小时；
S6，将反应完的物料抽入到水析罐中，打开冷冻盐水阀门，降温至0℃，搅拌1小时，静置1小时以上，将水析反应罐物料缓慢放入离心机里离心、甩干，用45℃的水冲洗30分钟后，离心甩干，用45℃的水将物料打浆，再离心，用45℃的水冲洗45分钟，离心甩干45分钟，得粗品；
S7，在脱色罐中用10倍于粗品体积的二氯甲烷溶清物料，加水搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将脱色罐剩下的水加0.5倍体积的二氯甲烷再次溶清物料,搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将精制罐物料常压浓缩至干，分别加入二次甲醇减压浓缩至干，再加入1倍体积的甲醇，回流30分钟，降温至5℃，将物料缓慢放入离心机里离心、甩干。用0.5倍体积的甲醇冲洗甩干后，停离心。用0.5倍体积的甲醇将物料打浆，再启动离心机，再用0.2倍体积的甲醇冲洗，甩干45分钟得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
对所得产品进行色谱分析检测，所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯纯度为≥99％。
计算所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯，产品收得率为90％。
实施例3
S1，将7.2摩尔的四氢呋喃抽入反应罐中，投入1摩尔的17a-羟基***醋酸酯，启动搅拌10分钟，将0.83摩尔的原甲酸三乙酯和0.6摩尔的无水乙醇分别抽入反应罐中，通入氮气保护；
S2，搅拌，水浴升温，温度到40℃时，第一次加入0.2摩尔的对甲苯磺酸，继续升温至45℃，液体澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，打开投料口第二次加入0.1摩尔的对甲苯磺酸，反应1小时后，开始取样TLC检测，直至反应完全；
S4，降温至40℃，将称量好的N-甲基苯胺和甲醛分别投入反应罐中，升温至45℃，保温2小时；
S5，降温至20℃时，关氮气阀门，开始缓慢滴加盐酸，30分钟内滴加完，在30℃条件下保温反应2小时；
S6，将反应完的物料抽入到水析罐中，打开冷冻盐水阀门，降温至5℃，搅拌1小时，静置1小时以上，将水析反应罐物料缓慢放入离心机里离心、甩干，用55℃的水冲洗30分钟后，离心甩干，用55℃的水将物料打浆，再离心，用55℃的水冲洗45分钟，离心甩干45分钟，得粗品；
S7，在脱色罐中用10倍于粗品体积的二氯甲烷溶清物料，加水搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将脱色罐剩下的水加0.5倍体积的二氯甲烷再次溶清物料,搅拌10分钟，然后静置10分钟，下层溶液通过过滤器抽入精制罐，将精制罐物料常压浓缩至干，分别加入二次甲醇减压浓缩至干，再加入1倍体积的甲醇，回流30分钟，降温至10℃，将物料缓慢放入离心机里离心、甩干。用0.5倍体积的甲醇冲洗甩干后，停离心。用0.5倍体积的甲醇将物料打浆，再启动离心机，再用0.2倍体积的甲醇冲洗，甩干45分钟得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
对所得产品进行色谱分析检测，所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯纯度为≥99％。
计算所得精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯，产品收得率为91％。
本发明不局限于上述实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
Claims (7)
1.一种6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将四氢呋喃与17a-羟基***醋酸酯混合后加入原甲酸三乙酯和无水乙醇，在惰性保护气氛下混合均匀；
S2，升温到30～40℃，加入对甲苯磺酸，继续升温至35～45℃，待反应液澄清后，开始计算反应时间，保温反应1小时；
S3，再次加入对甲苯磺酸，继续反应，取样做TLC检测，直至反应完全；
S4，降温至30～40℃，分别加入N-甲基苯胺和甲醛，升温至35～45℃，保温2小时；
S5，降温至10～20℃，加入盐酸，在20～30℃下保温反应1.5～2小时；
S6，加水降温至0～5℃析出晶体，离心，得到6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品。
2.如权利要求1所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S6中离心过程包括，先将物料离心、甩干，用45～55℃的水冲洗再甩干，用45～55℃的水将物料打浆，再离心，用45～55℃的水冲洗，再甩干，得6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品。
3.如权利要求1所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，对应加入0.83摩尔份数的原甲酸三乙酯和0.6摩尔份数的无水乙醇。
4.如权利要求1所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，所述步骤S2中对应加入0.2摩尔份数的对甲苯磺酸，所述步骤S3中对应加入0.1摩尔份数的对甲苯磺酸。
5.如权利要求1所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：所述步骤S4中每一摩尔份数的17a-羟基***醋酸酯，对应加入0.35摩尔份数的N-甲基苯胺和0.33摩尔份数的甲醛。
6.如权利要求1所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：还包括步骤S7，将步骤S6所得6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯粗品在二氯甲烷中溶清，加水搅拌后静置分层，取下层溶液浓缩至干。
7.如权利要求6所述的6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯的制备工艺，其特征在于：还包括步骤S8，将步骤S7得到的物料加入甲醇减压浓缩至干，再加入甲醇减压浓缩至干，然后再加入甲醇，在62～64℃下回流30～40分钟，降温至5～10℃，离心、甩干，甲醇冲洗甩干，再用甲醇将物料打浆，再离心，再用甲醇冲洗，甩干得到精制6-次甲基-17a-羟基***醋酸酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160921 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |