CN101775054A - 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 - Google Patents
4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101775054A CN101775054A CN201010301275A CN201010301275A CN101775054A CN 101775054 A CN101775054 A CN 101775054A CN 201010301275 A CN201010301275 A CN 201010301275A CN 201010301275 A CN201010301275 A CN 201010301275A CN 101775054 A CN101775054 A CN 101775054A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxyl
- alkene
- ketone
- ketone steroid
- epoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤：①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃～5℃的温度下反应10h～48h；经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将-4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。本发明的方法不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的合成方法，具体涉及一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
背景技术
4-烯-3-酮是甾族化合物中具有活性的基团，如果再引入4-羟基，形成4-羟基-4烯-3酮甾族化合物，将明显增强其疗效以及生物利用度。其中又以4-羟基4-雄烯-3，17二酮(俗称福马斯坦)的抑制作用最大，福马斯坦还具有一定的抗着床、抗早孕作用，且对乳腺癌也有一定得抑制作用，是目前市场上一个良好的治疗乳腺癌的新药。
美国专利文献US3060201公开了一种福马斯坦的制备方法，其引入4-羟基的方法是在有机溶剂(冰醋酸、甲醇、乙醇等)中，以酸(硫酸、对甲苯磺酸、甲酸、丙酸等)为催化剂，先生成4-甲氧基过渡态或者4，5-双羟基过渡态，然后将4-甲氧基过渡态水解或者将4，5-双羟基过渡态脱水得到福马斯坦。该方法不但反应步骤长，而且产物质量不纯，收率仅有20％。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种反应步骤少，收率高的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步骤：①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃～5℃的温度下发生生产4，5-环氧-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应10h～48h；经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品。
反应式如下：
式中：I表示4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为H或者CH3；R2为H或者OH或者COCH3且R3为CH3或者H，或者R2和R3合在一起而为O；R4为H或者OH。
优选R2为OH且R3为H、或者R2为COCH3且R3为H。
上述步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
上述步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者丙醇。
上述步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
上述步骤①中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后过滤，滤饼用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
上述步骤②中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后静置6h～24h，过滤，滤饼用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
上述步骤③中所述的精制为二次精制：第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。
上述步骤③中所述的二次精制方法为：将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入炭并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理得一次精品；接着将一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
步骤①中的4-烯-3-酮甾族化合物为4-雄甾烯-3，17-二酮、19降-4-雄甾烯-3-氧代-17β-羟基、***或11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，与此相对应，步骤①中的4，5-环氧-3-酮甾族化合物则相应为4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮、19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基、4，5-环氧***或4，5-环氧-11羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，而步骤②中的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物则相应为4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮、19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基、4-羟基***或4，11-双羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
本发明具有积极的效果：(1)本发明的方法改变了传统的破环氧时采用酸为催化剂在有机溶剂中反应，而是采用稀硫酸在常温下直接破环氧，这样可以直接在C4位引入羟基(传统方法先引入甲氧基，再经水解才能引入羟基)，不仅缩短了工艺流程，而且反应温和，另外稀硫酸价格便宜，又进一步降低了成本，对于产品质量和收率也有较大提高。(2)本发明的方法采用两次精制的方法得到精品，对于产品质量和收率也有较大提高。
具体实施方式
(实施例1、合成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，即R1为CH3，R2和R3合在一起而为O，R4为H)
本实施例的合成方法具有以下步骤：
①将50g的4-雄甾烯-3，17-二酮加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加入129mL浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度为0℃，搅拌下滴加171mL浓度为36.6wt％的双氧水溶液从而发生生成4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮的反应，滴完后继续搅拌保温反应48h。然后进行后处理：将反应后的物料倒入2500mL的冰水中搅拌2h后过滤，滤饼用水洗至中性，并在75℃下烘干至恒重，得43g的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮，收率为89％，熔点为146℃～174℃。
②搅拌中，在20℃的温度下将12g步骤①制得的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮分次加入到93mL预先配置好的60wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反应，继续搅拌保温反应3h，经薄层层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。然后进行后处理：将反应后的物料倒入500mL的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤饼用水洗至中性，在75℃的温度下烘干至恒重，得9g的4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备粗品，熔点为155℃～187℃。
③精制：先将9g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入少量炭至微沸后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得4.7g一次精品，熔点为195℃～207℃。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得4g精品，熔点为200℃～204℃，收率高达33％，用HPLC(高效液相色谱)法测定成品纯度为98.5％。
(实施例2、合成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，即R1为CH3，R2和R3合在一起而为O，R4为H)
本实施例的步骤①与实施例1相同。
步骤②中：搅拌中，在25℃的温度下将36g步骤①制得的4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮分次加入到186mL预先配置好的50wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反应，继续搅拌保温反应3h，经薄层层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。然后进行后处理：将反应后的物料倒入2000mL的冰水中搅拌3h后静置12小时，过滤，滤饼用水洗至中性，在75℃的温度下烘干至恒重，得29g的4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的制备粗品，熔点为155℃～187℃。
步骤③的精制中：先将29g粗品用30倍体积的甲醇加热至全部溶解，加入3g炭至微沸后，回流45min后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处理，得16g一次精品，熔点为195℃～206℃。接着再用25倍体积的丙酮加热至全部溶解，回收丙酮并留下约4倍体积的丙酮即有晶体析出，处理后得12.5g精品，熔点为200℃～204℃，收率高达35％，用HPLC法测定成品纯度为98％。
(实施例3、合成19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基，即R1为H，R2为OH且R3为H，R4为H)
①将40g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17β-羟基加入到40倍体积的甲醇中，搅拌下加入130mL的浓度为4M的氢氧化钠，控制温度为-1℃，搅拌下滴加170mL浓度为36.6wt％的双氧水溶液从而发生生成19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基的反应，滴完后继续搅拌保温反应18h，以薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理：冰水析，得半固体状乳胶物，用二氯甲烷提取处理得29g的19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基，收率为75％，熔点为160℃～176℃。
②搅拌中，在15℃的温度下将10.6g步骤①制得的19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基分次加入到158mL预先配置好的40wt％的稀硫酸中而发生生成19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基的反应，继续搅拌保温反应4h，以薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理：将反应后的物料倒入1000mL的冰水中搅拌3h，静置16h，过滤，滤饼用水洗至中性，在65℃的温度下烘干至恒重，得8g的19降-4-羟基-4-雄甾稀-3-氧代-17β-羟基粗品，熔点为137℃～157℃。
③精制：先将8g粗品用50倍体积的甲醇加热至全部溶解，加少量炭至微沸后脱色热过滤，回收甲醇至有少量晶体析出，停止加热，放冷后，冷冻处，得4.9g一次精品，熔点为178℃～185℃。接着再用40倍体积的甲醇加热至全部溶解，回收甲醇留下约3倍体积甲醇即有晶体析出，处理后得3.3g精品，熔点184℃～189℃，收率为30％，用HPLC法测定成品纯度为98.5％。
(实施例4、合成4-羟基***，即R1为CH3，R2为COCH3且R3为H，R4为H)
①将10g的***加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加入20mL浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度为-1℃，搅拌下滴加50mL浓度为36.6wt％的双氧水溶液从而发生生成4，5-环氧***的反应，滴完后继续搅拌保温反应24h，以薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理：将反应后的物料倒入500g的冰水中，搅拌2h过滤，滤饼用水洗至中性，并在75℃烘干至恒重，得9.3g的4，5-环氧***，收率为88％，熔点为115℃～120℃。
②搅拌中，在20℃的温度下将2g步骤①制得的4，5-环氧***加入到18mL预先配好的60wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基***的反应，继续搅拌保温反应4h，经薄层层析检测原料斑点消失(硫酸显色)。然后进行后处理：将反应后的物料倒入200g冰水中，搅拌3h后静置8h以上，过滤得到类白色固体，用水洗至中性，烘干至恒重得1.9g的4-羟基***粗品，熔点为176℃～188℃。
③精制：先将1.9g粗品用60倍体积的丙酮加热至全部溶解，然后加0.2g的炭微沸后脱色热过滤，回收丙酮至有少量晶体析出停止加热冷却处理，得1.5g一次精品，熔点位190℃～200℃，再用25倍体积甲醇加热全溶后，回收甲醇并留下约4倍体积的甲醇，冷却即有晶体析出，处理得1.0g4-羟基***精品，收率为36％，熔点为218.5℃～225℃，用HPLC测定成品纯度为97％。
(实施例5、合成4，11-双羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，即R1为CH3，R2和R3合在一起而为O，R4为OH)
①将4g的11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮加入到50倍体积的甲醇中，搅拌下加入8mL浓度为4M的氢氧化钠溶液，控制温度0℃，搅拌下滴加20mL浓度为36wt％的双氧水溶液从而发生生成4，5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反应，滴完后继续搅拌保温反应24h，薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理：将反应后的物料倒入400g的冰水中，再用二氯甲烷提取处理得3.3g的4，5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，收率为79％，熔点为165℃～175℃。
②搅拌中，在20℃的温度下将3.3g步骤①制得的4，5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮分批加入到25mL预先配好的60wt％的稀硫酸中而发生生成4，11-双羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮的反应，继续搅拌保温反应4h，以薄层层析追踪反应终点。然后进行后处理：将呈玫瑰红色的反应后的物料倒入400g的冰水中搅拌2h后静置8h以上，得黄色固体粗品，过滤得滤饼，用水洗至中性，在70℃的温度下烘干至恒重，得2.3g的4，11-双羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮粗品，熔点为158℃～186℃。
③精制：先将2.3g粗品用30倍体积的丙酮加热至全部溶解，加0.4g的炭微沸后脱色热过滤，回收丙酮留下约6倍体积丙酮，即析出晶体，处理得1.1g一次精品，熔点197℃～214℃。接着再用25倍体积的丙酮再结晶，加热全溶后蒸除丙酮留下10倍体积的丙酮，放冷即结晶，处理后得0.6g的精品，熔点为204℃～218℃，收率为26％，用HPLC检测成品纯度为98％。
Claims (10)
1.一种4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步骤：
①搅拌下使4-烯-3-酮甾族化合物、氧化剂、醇类溶剂以及碱性溶液的体系在-5℃～5℃的温度下发生生成4，5-环氧-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应10h～48h；经后处理制得4，5-环氧-3-酮甾族化合物；
②搅拌中，在15℃～25℃的温度下将步骤①得到的4，5-环氧-3-酮甾族化合物加入到浓度为30wt％～70wt％的稀硫酸中而发生生成4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的反应，继续搅拌保温反应2h～4h，经后处理制得4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；
③将步骤②得到的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重结晶溶剂中进行精制得精品；
反应式如下：
式中：I表示4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-环氧-3-酮甾族化合物；III表示4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1为H或者CH3；R2为H或者OH或者COCH3且R3为CH3或者H，或者R2和R3合在一起而为O；R4为H或者OH。
2.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：R2为OH且R3为H、或者R2为COCH3且R3为H。
3.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的氧化剂为双氧水或者氧化锇。
4.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或者丙醇。
5.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或者碳酸钾溶液。
6.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后过滤，滤饼用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
7.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤②中所述的后处理为：将反应后的物料倒入冰水中搅拌1h～4h后静置6h～24h，过滤，滤饼用水洗至中性，在60℃～80℃的温度下烘干至恒重。
8.根据权利要求1所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤③中所述的精制为二次精制：第一次精制的重结晶溶剂为甲醇，第二次精制的重结晶溶剂为丙酮或者甲醇。
9.根据权利要求8所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤③中所述的二次精制方法为：将4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并加热至完全溶解，随后加入炭并加热至沸腾，脱色热过滤后回收甲醇，析出晶体后冷冻处理得一次精品；接着将一次精品加入到丙酮或者甲醇中并加热至完全溶解，回收丙酮或者甲醇并留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶体，冷冻处理后得精品。
10.根据权利要求1至9之一所述的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于：步骤①中的4-烯-3-酮甾族化合物为4-雄甾烯-3，17-二酮、19降-4-雄甾烯-3-氧代-17β-羟基、***或11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，与此相对应，步骤①中的4，5-环氧-3-酮甾族化合物则相应为4，5-环氧-雄甾烷-3，17-二酮、19降-4，5-环氧-雄甾烷-3-氧代-17β-羟基、4，5-环氧***或4，5-环氧-11-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮，而步骤②中的4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物则相应为4-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮、19降-4-羟基-4-雄甾稀-3氧代-17β-羟基、4-羟基***或4，11-双羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010301275 CN101775054B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010301275 CN101775054B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101775054A true CN101775054A (zh) | 2010-07-14 |
| CN101775054B CN101775054B (zh) | 2012-12-26 |
Family
ID=42511655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010301275 Active CN101775054B (zh) | 2010-02-05 | 2010-02-05 | 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101775054B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102964410A (zh) * | 2012-11-30 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 福美司坦的改进制备方法 |
| CN103087136A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-05-08 | 湖南科源生物制品有限公司 | 一种制备***的新工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002230464A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Combination therapy for estrogen-dependent disorders |
-
2010
- 2010-02-05 CN CN 201010301275 patent/CN101775054B/zh active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103087136A (zh) * | 2012-11-06 | 2013-05-08 | 湖南科源生物制品有限公司 | 一种制备***的新工艺 |
| CN102964410A (zh) * | 2012-11-30 | 2013-03-13 | 华中药业股份有限公司 | 福美司坦的改进制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101775054B (zh) | 2012-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105732744B (zh) | 一种地奥司明的制备方法 | |
| CN103980263B (zh) | 卡格列净的合成工艺 | |
| CN101891649B (zh) | 一种制备3-氰基苯甲酸甲酯的生产方法 | |
| CN105481925B (zh) | 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法 | |
| CN112110971A (zh) | 一种***合成的方法 | |
| CN102060902A (zh) | 一种鹅去氧胆酸的合成方法 | |
| CN104530166A (zh) | 选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法 | |
| CN102603843B (zh) | 一种***中间体的制备方法 | |
| CN106397519A (zh) | 一种烯丙孕素的制备方法 | |
| CN101775054B (zh) | 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 | |
| CN103980336A (zh) | 一种新的氟维司群的合成方法 | |
| CN106916196A (zh) | 一种奥贝胆酸中间体的合成方法 | |
| CN104086619B (zh) | 达那唑的制备方法 | |
| CN106986909A (zh) | 一种用于治疗肝病药物中间体的合成方法 | |
| CN108358806B (zh) | 一种间乙酰胺基苯酚的连续化合成方法 | |
| CN106380450A (zh) | 一种低能耗咪唑类离子液体的制备方法 | |
| CN106279341A (zh) | 一种糠酸氟替卡松的制备方法 | |
| CN110467592B (zh) | 一种木犀草素的半合成方法 | |
| CN101693734B (zh) | 4-羟基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法 | |
| CN107298694A (zh) | 奥贝胆酸的合成方法及其中间体 | |
| CN110423261B (zh) | 一种7-酮基石胆酸中间体及其制备工艺、应用 | |
| CN104945458B (zh) | 一种***的合成方法 | |
| CN111944004B (zh) | 一种卤米松的制备方法 | |
| CN108911999B (zh) | 一种1-氨基蒽醌的合成方法 | |
| CN103360433B (zh) | 一种一锅法合成三氯蔗糖-6-乙酸酯的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: CHANGZHOU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Zheng Lu Hu Zhuang Cun, Wujin District 213111 in Jiangsu city of Changzhou Province Patentee after: JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP., LTD. Address before: Zheng Lu Hu Zhuang Cun, Wujin District 213111 in Jiangsu city of Changzhou Province Patentee before: Changzhou Jiaerke Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 213111 Huzhuangtou 302, Sanhuangmiao Village Committee, Zhenglu Town, Tianning District, Changzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu Jiaerke Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 213111 Huzhuang Village, Zhenglu Town, Wujin District, Changzhou City, Jiangsu Province Patentee before: JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP., LTD. |