CN113336720B - 胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用。所述的胍基噻唑类化合物的结构式如式(IV)所示。本发明通过在噻唑环的C2位引入亲脂性侧链和C5位引入亲水性胍基，设计合成了一系列全新结构的噻唑类化合物，其制备方法为：以醛类化合物(I)和氨基硫脲为原料，缩合反应得到第一步产物(II)，第一步产物(II)与3‑氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物(III)，第二步产物(III)与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物(IV)。该胍基噻唑类化合物呈现出抗菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有很好的抗菌活性，可作为抗菌候选化合物。

Description

胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于抗菌技术领域，涉及一种抗菌药物或工业杀菌剂，具体涉及一种新结构的胍基噻唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
细菌感染是一种常见疾病，在工业上也是一种常见的物料或产品的变质源头。严重威胁着人类的健康和工业生产。尽管目前医药上和工业上有几个种类的杀菌药或剂可用，但随着这些药剂的长使用历史，微生物的自求生能力促使其产生了一定的耐药性。发现新的靶标和全新结构的杀菌剂变成该领域研究的重要课题。2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)是工业上广泛使用的一类广谱、高效杀菌剂，其结构特点在于五元内同时含有氮、硫杂原子和环上带有酮基，通过同分异构处理和衍生构建结构全新的胍基噻唑类化合物，有可能产生全新结构的杀菌剂。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种结构新颖、对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性的胍基噻唑类化合物或其盐。
所述的胍基噻唑类化合物的结构式如式(IV)所示：
Figure BDA0003125193690000021
其中，R选自
Figure BDA0003125193690000022
Figure BDA0003125193690000023
优选，所述的R选自
Figure BDA0003125193690000024
Figure BDA0003125193690000025
本发明的第二个目的是提供一种上述的结构式如式(IV)所示的胍基噻唑类化合物的制备方法，该制备方法以醛类化合物(I)和氨基硫脲为原料，缩合反应得到第一步产物(II)，第一步产物(II)与3-氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物(III)，第二步产物(III)与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物(IV)，所述的胍基噻唑类化合物的合成反应式为：
Figure BDA0003125193690000031
其中，R选自
Figure BDA0003125193690000032
Figure BDA0003125193690000033
优选，所述的R选自
Figure BDA0003125193690000034
Figure BDA0003125193690000035
进一步优选，包括以下步骤：第一步：以醛类化合物(I)和氨基硫脲为原料，缩合反应得到第一步产物(II)；第二步：将第一步产物(II)、3-氯乙酰丙酮、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到第二步产物(III)；第三步：将第二步产物(III)、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到上述的结构式如式(IV)所示的胍基噻唑类化合物。
本发明的制备方法，其总收率可在32％～50％。
优选，第一步所述的醛类化合物和氨基硫脲的物质的量的比为1:1；第二步所述的第一步产物(II)和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第三步所述的第二步产物(III)、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；第二步和第三步所述的搅拌反应为70℃下搅拌反应。
优选，所述的醛类化合物选自4-(对甲氧基苯基)苯甲醛、4-(对三氟甲基苯基)苯甲醛、4-(对氟基苯基)苯甲醛、4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛、2-氟基苯甲醛或2-羟基苯甲醛。
本发明的第三个目的是提供上述的结构式如式(IV)所示的胍基噻唑类化合物或其盐在制备抗菌药剂中的应用。
优选，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
本发明的第四个目的是提供一种抗菌药剂，该抗菌药剂含有上述的结构式如式(IV)所示的胍基噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明根据现代药物设计理论及有机合成实验技术，对2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)进行改造，设计合成了一系列全新结构的胍基噻唑类化合物，并进行了抗菌活性研究。研究结果表明：这类结构新颖的胍基噻唑类化合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌活性，在治疗细菌感染的疾病或工业微生物危害中具有较大的应用价值。一些目标物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有显著抗菌作用，优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)，可作为抗菌候选化合物研究。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
2-(2-(4-(对甲氧基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVa)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000051
将5mmol的4-(对甲氧基苯基)苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIa，即1-((硫脲基亚氨基)甲基)-4-(对甲氧基苯基)苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IIa、2.4mmol3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIa，即2-(2-(4-(对甲氧基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率60％。
将1mmol的第二步产物IIIa、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析(300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5)纯化，最后得到目标产物(IVa)，收率60％，总收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33 and 11.81(1H,-NH-,exchanged by D2O),10.68(s,1H,-NH-),8.10(s,1H,-CH＝),7.74–7.66(m,6H,phenyl),7.43(s,3H,-NH2and＝NH),7.05(d,J＝8.6Hz,2H,phenyl),3.82(s,3H,-CH3),2.43(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,-CH3)。ESI-MSm/z:422.1[M+H]+。
实施例2
2-(2-(4-(对三氟甲基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVb)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000061
将5mmol的4-(对三氟甲基苯基)苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIb，即1-((硫脲基亚氨基)甲基)-4-(对三氟甲基苯基)苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IIb、2.4mmol 3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIb，即2-(2-(4-(对三氟甲基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率70％。
将1mmol的第二步产物IIIb、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析(300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5)纯化，最后得到目标产物(IVb)，收率50％，总收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33 and 11.81(1H,-NH-),10.89(s,1H,-NH-),8.14(s,1H,-CH＝),7.96(d,J＝8.2Hz,2H,phenyl),7.86–7.83(m,6H,phenyl),7.49(s,3H,-NH2and＝NH),2.43(s,3H,-CH3),2.35(s,3H,-CH3)。ESI-MS m/z:460.1[M+H]+。
实施例3
2-(2-(4-(对氟基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVc)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000071
将5mmol的4-(对氟基苯基)苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIc，即1-((硫脲基亚氨基)甲基)-4-(对氟基苯基)苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IIc、2.4mmol 3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIc，即2-(2-(4-(对氟基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率80％。
将1mmol的第二步产物IIIc、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析(300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5)纯化，最后得到目标产物(IVc)，收率50％，总收率36％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33 and 11.81(1H,-NH-,exchanged by D2O),10.88(s,1H,-NH-),8.13(s,1H,-CH＝),7.79–7.73(m,6H,phenyl),7.49(s,3H,-NH2and＝NH),7.33(t,J＝8.8Hz,2H,phenyl),2.43(s,3H,-CH3),2.35(s,3H,-CH3)。ESI-MS m/z:410.1[M+H]+。
实施例4
2-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVd)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000081
将5mmol的4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IId，即1-((硫脲基亚氨基)甲基)-4-(吡咯烷-1-基)苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IId、2.4mmol 3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIId，即2-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率60％。
将1mmol的第二步产物IIId、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析(300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5)纯化，最后得到目标产物(IVd)，收率60％，总收率32％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32((s,1H,-NH-),10.81(s,1H,-NH-),7.96(s,1H,-CH＝),7.50–7.40(m,5H,phenyl,-NH2and＝NH),6.58(d,J＝8.6Hz,2H,phenyl),3.29(s,4H,pyrrolidine),2.41(s,3H,-CH3),2.33(s,3H,-CH3),1.98(s,4H,pyrrolidine)。ESI-MS m/z:385.1[M+H]+。
实施例5
2-(2-(2-氟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVe)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000091
将5mmol的2-氟基苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIe，即1-((硫脲基亚氨基)甲基)-2-氟基苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IIe、2.4mmol 3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIe，即2-(2-(2-氟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率80％。
将1mmol的第二步产物IIIe、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，最后得到目标产物(IVe)，收率70％，总收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05((s,1H,-NH-),10.81(1H,-NH-,exchanged by D2O),8.28(s,1H,-CH＝),7.89(t,J＝7.6Hz,1H,phenyl),7.55–7.44(m,4H,phenyl,-NH2and＝NH),7.29(t,J＝8.0Hz,2H,phenyl),2.43(s,3H,-CH3),2.35(s,3H,-CH3)。ESI-MS m/z:334.1[M+H]+。
实施例6
2-(2-(2-羟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVf)的制备步骤：
Figure BDA0003125193690000101
将5mmol的2-羟基苯甲醛、5mmol氨基硫脲、30mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应6小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第一步产物IIf，即5-((硫脲基亚氨基)甲基)-2-羟基苯，收率90％。
将2mmol的第一步产物IIf、2.4mmol 3-氯乙酰丙酮、20mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应3小时，反应完毕，过滤，收集滤渣，风干，得到第二步产物IIIf，即2-(2-(2-羟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-羰基)-噻唑，收率90％。
将1mmol的第二步产物IIIf、1.3mmol氨基胍盐酸盐、0.4mmol氯化锂、50mL乙醇加入100mL烧瓶中，70℃下搅拌反应24小时，反应完毕，减压旋干，硅胶柱层析(300-400目，洗脱剂为甲醇：二氯甲烷体积比为1：5)纯化，最后得到目标产物(IVf)，收率60％，总收率49％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40((s,1H,-NH-),10.81(1H,-NH-,exchanged by D2O),10.45(s,1H,-OH),8.40(s,1H,-CH＝),7.70–7.61(m,4H,phenyl,-NH2and＝NH),7.23(t,J＝7.5Hz,1H,phenyl),6.95(d,J＝8.1Hz,1H,phenyl),6.88(t,J＝7.3Hz,1H,phenyl),2.40(s,3H,-CH3),2.36(s,3H,-CH3)。ESI-MS m/z:332.1[M+H]+。
实施例7
目标化合物的抗菌活性测试：
以2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)为对照药剂，采用微量稀释法测定目标物的MIC，测定目标化合物(实施例1-6制备的胍基噻唑类化合物)对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ATCC 6538P)、大肠杆菌(Escherichia coli ATCC 8739)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027)的抗菌活性。
微量稀释法实验步骤如下：
在96孔板的第1列加入200μL浓度为256μg/mL的待测样(2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮以及实施例1-6制备的胍基噻唑类化合物)，第2-12列分别加入100μL MH肉汤，然后从第1列取100μL加入到第2列混合，再从第2列取100μL加入到第3列混合，依次类推，最后从第10列取100μL加入到第11列混合后取出100μL多余的液体丢弃。取100μL浓度为106cfu/mL的菌液加入第1-11列每孔中，取100μL浓度为106cfu/mL的菌液加入第12列前四孔中，取100μL MH肉汤加入第12列后四孔中，最终每孔的体积都为200μL，第1-11列待测样浓度依次为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL，第12列前四孔为加菌不加药(阳性生长对照)，第12列后四孔为不加菌不加药(无菌对照)。每个待测样做三个重复。将96孔板在37℃烘箱中培养24小时后，用酶标仪测OD600值，OD600值接近无菌对照的孔的浓度为最低抑菌浓度MIC。
结果显示：
(1)2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为16μg/mL、16μg/mL、16μg/mL。
(2)2-(2-(4-(对甲氧基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVa)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL，对大肠杆菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)相当，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)。
(3)2-(2-(4-(对三氟甲基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVb)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)相当。
(4)2-(2-(4-(对氟基苯基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVc)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8μg/mL、16μg/mL、64μg/mL，对大肠杆菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)相当，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)。
(5)2-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVd)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为8μg/mL、8μg/mL、8μg/mL，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)。
(6)2-(2-(2-氟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVe)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL，对金黄色葡萄球菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)相当。
(7)2-(2-(2-羟基苄叉)肼基)-4-甲基-5-(1-(胍基亚氨基)乙基)-噻唑(IVf)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的MIC分别为2μg/mL、8μg/mL、16μg/mL，对铜绿假单胞菌的抑菌作用与对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)相当，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌作用优于对照药剂2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.胍基噻唑类化合物或其盐，所述的胍基噻唑类化合物的结构式如式(IV)所示：
Figure FDA0003480720870000011
所述的R选自
Figure FDA0003480720870000012
2.一种权利要求1所述的胍基噻唑类化合物的制备方法，其特征在于，以醛类化合物(I)和氨基硫脲为原料，缩合反应得到第一步产物(II)，第一步产物(II)与3-氯乙酰丙酮反应，制得第二步产物(III)，第二步产物(III)与氨基胍盐酸盐反应，制得最终产物胍基噻唑类化合物(IV)，所述的胍基噻唑类化合物的合成反应式为：
Figure FDA0003480720870000013
其中，所述的R选自
Figure FDA0003480720870000014
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：以醛类化合物(I)和氨基硫脲为原料，缩合反应得到第一步产物(II)；第二步：将第一步产物(II)、3-氯乙酰丙酮、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到第二步产物(III)；第三步：将第二步产物(III)、氨基胍盐酸盐、氯化锂、乙醇加入反应器中，搅拌反应，得到胍基噻唑类化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的醛类化合物和氨基硫脲的物质的量的比为1:1；第二步所述的第一步产物(II)和3-氯乙酰丙酮的物质的量的比为1:1.2；第三步所述的第二步产物(III)、氨基胍盐酸盐和氯化锂的物质的量的比为1:1.3:0.4；第二步和第三步所述的搅拌反应为70℃下搅拌反应。
5.权利要求1所述的胍基噻唑类化合物或其盐在制备抗菌药剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
7.一种抗菌药剂，其特征在于，含有权利要求1所述的胍基噻唑类化合物或其盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的抗菌药剂，其特征在于，所述的抗菌药剂为抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和/或铜绿假单胞菌药剂。
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