CN103508898B - 一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法，以3-苯基卤代丙烷和盐酸乙胺为起始原料，在碱性体系中反应生成二苯丙基乙胺，有机层与枸橼酸作用，经精制得到枸橼酸阿尔维林。该工艺路线具有原料易得，反应步骤少，条件温和，操作简单，收率高等特点，是一条环境友好且易工业化的合成路线。

Description

一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法
技术领域
本发明涉及一种枸橼酸阿尔维林的制备方法，属于药物合成领域。枸橼酸阿尔维林为临床上常用的解痉药。
技术背景
枸橼酸阿尔维林(Alverine，分子式：C20H27N·C6H8O7，分子量：473.6)，是人工合成的罂粟碱衍生物，1996年在西方国家上市，它直接作用于平滑肌，可选择性的作用于胃肠道、子宫和生殖泌尿器官的平滑肌，具有解痉作用，结构式如下：
已报道的合成工艺是以氯苄为原料经Grignard反应、卤化、胺化和成盐四步制得产品。
毛先桐等报道了针对上述工艺路线中存在的污染问题，改变技术路线，革除了以三氯化铝作催化剂的Grignard反应，改为以苯乙酮和乙胺盐酸盐为原料的新工艺路线，经Mannich反应、黄鸣龙反应和枸橼酸成盐三步反应制得枸橼酸阿尔维林(毛先桐等，解痉药枸橼酸阿尔维林中间体的合成研究。湖北化工，2000，4：23-24)。该工艺路线所用的方法均为经典反应，但是在大规模生产时反应条件很难达到且对环境的危害较大，如黄鸣龙反应中还原羰基的反应需要在高温的条件下进行，所用的肼试剂对环境和人都有一定的危害和毒性。
中国专利CN101838205A公布了一条新的枸橼酸阿尔维林的制备方法。该方法以苯丙醇为起始原料，将苯丙醇经溴代反应制得3-苯基溴丙烷，再与乙胺溶液反应制得乙基***，乙基***再在碱性条件下与3-苯基溴丙烷反应，并经过高真空蒸馏制得二苯丙基乙胺，最后与枸橼酸作用制得最终产物--枸橼酸阿尔维林。该方法步骤长，需要先制备乙基***，再制备二苯丙基乙胺；此外还需要使用有较大危险性的乙胺溶液，该溶液沸点低，bp为16.6℃，使用和储存均不方便；同时还要进行高真空蒸馏操作，工业上亦难以实现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法。
为了克服专利CN101838205A存在的问题，经过试验研究发现：以3-苯基卤代丙烷和盐酸乙胺为起始原料，在碱性体系中进行“一锅反应”生成二苯丙基乙胺，有机层经简单处理后直接与枸橼酸作用制得枸橼酸阿尔维林。本发明克服了专利CN101838205A分步制备二苯丙基乙胺的不足，一步制得了该中间体；同时避免了原专利中的高真空蒸馏操作，简化了工艺过程；另外，本发明使用乙胺盐酸盐代替原专利中的乙胺溶液，降低了操作过程中的危险性。因此同以往技术相比，本发明反应条件温和，操作简单、安全，收率高。
采用以下技术方案来实现本发明的目的：以价廉易得的3-苯基氯丙烷(3-苯基卤代丙烷)为起始原料，将3-苯基卤代丙烷与盐酸乙胺在碱性体系中进行“一锅反应”生成二苯丙基乙胺，有机层经简单处理后不经高真空蒸馏直接与枸橼酸作用制得枸橼酸阿尔维林，其化学反应过程如下：
与现有技术相比，本发明反应条件温和，操作过程简便，安全，为一条比较经济实用的工艺路线
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实例。
实施例1：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：二苯丙基乙胺的制备
在250ml烧瓶中加入3-苯基溴丙烷20g(0.10mol)，盐酸乙胺4.1g(0.05mol)、四丁基溴化铵0.2g及氢氧化钠溶液(35％-40％)50ml。搅拌升温至85-90℃，保温反应，TLC跟踪(乙酸乙酯/石油醚＝2∶1)。反应结束后，用乙酸乙酯提取水层三次，合并有机层。加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得棕黄色液体13.5g。收率：96％。
第二步：枸橼酸阿尔维林的制备
将上述液体13.5g溶于100ml无水乙醇中，搅拌溶解后加入到9.2g(0.048mol)枸橼酸溶于100ml无水乙醇的溶液中，室温搅拌析出固体。过滤、洗涤、干燥。用无水乙醇重结晶得枸橼酸阿尔维林15.2g。收率：66.9％。1HNMR(DMSO)δ：1.11～1.13(m，3H，-CH2-CH 3 )；1.88(s，4H，2-CH 2 -COOH)；2.51～2.66(m，8H，2-CH2-CH 2 -CH2-，2-Φ-CH 2 -CH2)；2.98～3.06(m，6H，2-N-CH 2 -CH2-，-N-CH 2 -CH3)；7.20～7.30(m，10H，Ph-H)。13CNMR(DMSO)δ：8.79，24.98，31.99，44.25，46.95，50.79，71.68，126.05，128.26，128.37，140.70，171.63，176.96。
实施例2：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：二苯丙基乙胺的制备
在250ml烧瓶中加入3-苯基氯丙烷15.5g(0.10mol)，盐酸乙胺4.1g(0.05mol)、四丁基溴化铵0.2g及氢氧化钠溶液(35％-40％)50ml。搅拌升温至85-90℃，保温反应，TLC跟踪。反应结束后，用乙酸乙酯提取水层三次，合并有机层。加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得棕黄色液体12.4g。收率：88％。
第二步：枸橼酸阿尔维林的制备
将上述液体12.4g溶于90ml无水乙醇中，搅拌溶解后加入到8.5g(0.044mol)枸橼酸溶于90ml无水乙醇的溶液中，室温搅拌析出固体。过滤、洗涤、干燥。用无水乙醇重结晶得枸橼酸阿尔维林13.5g。收率：65.9％。
实施例3：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：二苯丙基乙胺的制备
在250ml烧瓶中加入3-苯基溴丙烷20g(0.10mol)、盐酸乙胺4.1g(0.05mol)及氢氧化钠溶液(35％-40％)50ml。搅拌升温至85-90℃，保温反应，TLC跟踪。反应结束后，用乙酸乙酯提取水层三次，合并有机层。加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得棕黄色液体10.8g。收率：76％。
第二步：枸橼酸阿尔维林的制备
将上述液体10.8g溶于80ml无水乙醇中，搅拌溶解后加入到7.4g(0.039mol)枸橼酸溶于80ml无水乙醇的溶液中，室温搅拌析出固体。过滤、洗涤、干燥。用无水乙醇重结晶得枸橼酸阿尔维林11.2g。收率：63.2％。
实施例4：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：二苯丙基乙胺的制备
在100ml烧瓶中加入3-苯基氯丙烷15.5g(0.01mol)，盐酸乙胺4.1g(0.05mol)及无水乙醇60ml，然后加入无水碳酸钾10.4g(0.075mol)，搅拌升温至回流，保温反应。TLC跟踪。反应结束后，过滤，滤液不经处理直接用于下一步反应。
第二步：枸橼酸阿尔维林的制备
将9.6g(0.05mol)枸橼酸加入到80ml无水乙醇中，搅拌溶解，然后加入第一步所得滤液，室温搅拌反应，析出白色固体，过滤、洗涤、干燥。用无水乙醇重结晶得枸橼酸阿尔维林10.0g。收率：42％。
实施例5：枸橼酸阿尔维林的制备
第一步：二苯丙基乙胺的制备
在100ml烧瓶中加入3-苯基溴丙烷20g(0.10mol)，盐酸乙胺4.1g(0.05mol)及无水乙醇60ml。然后加入无水碳酸钾10.4g(0.075mol)，搅拌升温至回流，保温反应，TLC跟踪。反应结束后，过滤，滤液不经处理直接用于下一步反应。
第二步：枸橼酸阿尔维林的制备
将9.6g(0.05mol)枸橼酸加入到80ml无水乙醇中，搅拌溶解，然后加入第一步所得滤液，室温搅拌反应，析出白色固体，过滤、洗涤、干燥。用无水乙醇重结晶得枸橼酸阿尔维林11.6g。收率：48％。

Claims (3)

1.一种新的枸橼酸阿尔维林的制备方法，其特征在于步骤(1)以3-苯基卤代丙烷和盐酸乙胺为起始原料，在碱性体系中反应生成二苯丙基乙胺，其中3-苯基卤代丙烷选自是3-苯基氯丙烷、3-苯基溴丙烷；步骤(2)与枸橼酸反应制得枸橼酸阿尔维林，其中碱性体系中碱选自NaOH或K2CO3。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸阿尔维林的制备方法，其特征在于碱性体系由碱和溶剂组成，其中溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙腈、DMF溶剂中的一种或者其任意两种及以上的混合物。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的枸橼酸阿尔维林的制备方法，其特征在于步骤(1)中任选地使用四丁基溴化铵作为催化剂。
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