CN105853667A - 一种益生菌发酵六味地黄组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种益生菌发酵六味地黄组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种益生菌发酵六味地黄组合物及其制备方法，将传统六味地黄方剂中各味中药粉碎成粉，经水浸，添加果糖、葡萄糖、蛋白胨、酵母膏、酵母粉和甜味剂，添加无机盐，灭菌后经多株益生菌分批连续发酵处理，添加益生元，得到益生菌发酵六味地黄组合物；该组合物可按照常规方法制成各种六味地黄制剂。本发明大大提高了原料有效成分的利用率，利用多株益生菌进行分批连续发酵，使六味地黄的有效成分变为易于被肠道吸收的活性物质，提高了功效。实验显示，本发明的组合物缩短了治疗周期，降低了胃寒、腹满、便溏、食欲不振的副作用，减少了人体肠道负担。

Description

一种益生菌发酵六味地黄组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种益生菌发酵六味地黄组合物及其制备方法，属于中医药技术领域。
背景技术
六味地黄丸最早源自“医圣”张仲景的名著《伤寒杂病论》的“金匮肾气丸”(即桂附地黄丸)。至北宋，太医丞钱乙认为肾决定着人的生长发育，强调补泻要同时进行的理论。遂从“金匮肾气丸”入手，创制了滋补肾阴的名方——六味地黄丸，由熟地、山茱萸、山药、泽泻、丹皮、茯苓6味中药组成。
据统计，在各种文献报道中，六味地黄丸治疗的病症涉及137种。最常见的是用于治疗亚健康状态、提高免疫力、延缓衰老，所以很多人把它当作保健药品在长期服用。同时，作为治疗药品，它在高血压、糖尿病、更年期综合征等疾病的治疗和辅助治疗中也取得了良好的效果。
2010版《中国药典》所收录的六味地黄制剂包括小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸、胶囊、软胶囊、颗粒。随着现代科技的发展，许多新工艺、新原料、新功效被用来对原六味地黄复方进行开发，如专利公开号为CN1970025（六味地黄汤的中药生物制剂及制备方法）、 CN1781529（一种六味地黄多维素及其制备方法）、CN101507786（一种改善红细胞变形性的复方中药有效部位及其制备方法）、CN105055769A（一种六味地黄丸的制备方法及应用）等。药典收录的制剂仅是对药材最原始的加工处理，而新研发的制剂虽在药效上有进一步的提高，但药效依然无法与西药相比，同时其服用周期长、口感差的缺陷依然存在。另外，六味地黄丸是偏于补阴的药，配方中阴柔的药多一些，吃了后会妨碍消化功能，导致脾胃不振，给服用者带来一定的副作用。
发明内容
为克服现有六味地黄制剂的不足，本发明利用现代生物技术，体外模拟人体肠道环境，利用多种肠道益生菌共同发酵，对六味地黄方剂中的各种有效成分，进行分解，使其进入人体后直接被吸收，减轻人体负担，同时配以膳食纤维及益生元，调节人体肠道环境，开发出原料利用率高、功效强、副作用小、口感好和附加值高的中药组合物。
本发明的一个目的在于提供一种益生菌发酵六味地黄组合物，所述的组合物为传统六味地黄方剂中各味中药粉碎成粉，经水浸，添加果糖、葡萄糖、蛋白胨、酵母膏、酵母粉和甜味剂，添加无机盐，灭菌后经多株益生菌分批连续发酵处理，添加益生元，得到益生菌发酵六味地黄组合物。
所述的各味中药为熟地黄120份、酒萸肉60份、牡丹皮45份、山药60份、茯苓45份、泽泻45份。
所述果糖的加入量为重量g/体积ml比0.1~1.5%，葡萄糖的加入量为重量g/体积ml比0.1~1.5%，蛋白胨的加入量为重量g/体积ml比0.05~1%，酵母膏的加入量为重量g/体积ml比0.01~0.2%，酵母粉的加入量为重量g/体积ml比0.01~0.1%。
所述的甜味剂为重量g/体积ml百分比为3%的塔格糖和重量g/体积ml百分比为0.005%的三氯蔗糖。
所述的无机盐为K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O 4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 25mg/100ml。
所述的益生菌为肠膜明串珠菌、双歧杆菌和乳杆菌。
所述的肠膜明串珠菌选自肠膜明串珠菌右旋葡聚糖亚种或肠膜明串珠菌乳脂亚种；双歧杆菌选自两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌或婴儿双歧杆菌；所述的乳杆菌选自嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌或植物乳杆菌。
所述的益生元为聚葡萄糖和低聚果糖浆。
所述聚葡萄糖的加入量为重量g/体积ml比2~6%；所述低聚果糖浆含量规格为G55L，加入量为重量g/体积ml比0.1~0.7%。
本发明的另一个目的是提供一种益生菌发酵六味地黄组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）粉碎：按传统六味地黄方剂中各味中药的组份量抓取，粉碎混合，细度在60~80目。
（2）提取：取步骤（1）中混合后的药粉，加入蒸馏水浸泡60分钟，向浸泡液中添加果糖、蛋白胨、酵母膏、酵母粉，添加无机盐，添加甜味剂，调节pH 值6.5~7.0，密封后115℃灭菌60分钟，得到无菌六味地黄提取物。
（3）接种、发酵：当无菌六味地黄提取物温度降至35-40℃时，接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种肠膜明串珠菌菌液，37℃培养，当pH值降至5.5~6.5时，添加无菌葡萄糖，接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种双歧杆菌菌液，37℃培养5~10小时，再次接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种乳杆菌菌液，继续发酵20~48小时；当pH值降至4.0~4.1时，降低发酵温度至20~30℃，继续发酵至pH值降至3.6~3.8，结束发酵，即得六味地黄组合物发酵液。
（4）调配、灭活：将步骤（3）得到的六味地黄组合物发酵液过管式离心机过滤、离心，得离心液；离心液中添加益生元，搅匀溶解，定容至每100ml含生药材量为9g；121℃灭菌30分钟，得益生菌发酵六味地黄组合物。
针对本发明，可按照已知的常规方法，将所述的益生菌发酵六味地黄组合物，添加一种或多种具有相同、相似或不同生物学活性，并对基本活性成分表现有辅助或协同作用，但彼此又互不拮抗的天然或合成的其他功能成份或其混合物，制成适于口服的合剂、乳剂、丸剂、散剂、胶囊、片剂或颗粒剂等六味地黄制剂。
本发明具有以下优点：
1、本发明对六味地黄方剂中各中药组份粉碎后进行密闭高压、高温提取，减少有效成分的挥发，大大增加了原料有效成分的提取率。
2、本发明将六味地黄药粉提取液直接作为益生菌发酵培养基，带原料渣进行发酵，提高了六味地黄药粉的利用率，优化了工艺流程。
3、本发明模拟人体肠道环境，利用多株益生菌进行分批连续发酵，使六味地黄的有效成分变为易于被肠道吸收的活性物质，提高了功效，缩短了服用周期，降低了胃寒、腹满、便溏、食欲不振的副作用，减少了人体肠道负担。
4、本发明利用六味地黄各中药成分为益生菌生长提供充足的营养，益生菌亦使六味地黄方剂的效用得到提高，为六味地黄方剂产品开发及推广，提供了新思路，同时也为益生菌产品提供了开发方向。
5、本组合物所加甜味剂为塔格糖，其甜度为蔗糖的92%，热量为蔗糖的1/3，既满足了甜度的要求，又符合现代人对饮品低热量的需求。
6、本组合物中加入不被人体吸收的水溶性膳食纤维聚葡萄糖和低聚果糖，口感酸甜适口，状态稳定，可极大地改善人体肠道环境。
7、本组合物未添加任何防腐剂，经高温灭菌、无菌灌装，保质期长，绿色安全、饮用方便。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内，实施例中所述物料，均符合相应国家标准。
实施例1：益生菌发酵六味地黄组合物A的制备
具体制备方法如下：
（1）粉碎：按传统六味地黄方剂中各味中药的组份量抓取，方剂中各味中药的重量为：熟地黄120g、酒萸肉60g、牡丹皮45g、山药60g、茯苓45g、泽泻45g，粉碎混合，细度为80目。
（2）提取：取（1）中混合后的药粉，加入10倍蒸馏水浸泡60分钟，向浸泡液中添加果糖0.6%（重量g/体积ml）、蛋白胨0.3%（重量g/体积ml）、酵母膏0.1%（重量g/体积ml）、酵母粉0.06%（重量g/体积ml）、无机盐（K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O 4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 25mg/100ml）、塔格糖3.0%（重量g/体积ml）及三氯蔗糖0.005%（重量g/体积ml）。调节pH 值7.0，密封后115℃灭菌60分钟，得到无菌六味地黄提取物。
（3）接种、发酵：当无菌六味地黄提取物温度降至35-40℃时，接种预培养的体积百分比为2%的肠膜明串珠菌右旋葡聚糖亚种（CICC 22179）菌液，37℃培养，当pH值降至5.5时，添加无菌葡萄糖0.6%（重量g/体积ml），接种预培养的体积百分比为1%的短双歧杆菌（AS1.2213）菌液，37℃培养6小时，再次接种预培养的体积百分比为1%的植物乳杆菌（AS 1.19）菌液，继续发酵30小时。当pH值降至4.0时，降低发酵温度至25℃，继续发酵至pH值降至3.8，结束发酵，即得六味地黄组合物发酵液。
（4）调配、灭活：将（3）中六味地黄组合物发酵液过管式离心机过滤、离心，得离心液；离心液中添加聚葡萄糖4%（重量g/体积ml）、低聚果糖浆（G 55L）0.6%（重量g/体积ml），搅匀溶解，定容（每100ml含生药材量为9g）；121℃灭菌30分钟，得益生菌发酵六味地黄组合物，于无菌条件下灌装（规格为100ml/瓶）。
实施例2：益生菌发酵六味地黄组合物B的制备
具体制备方法如下：
（1）粉碎：按传统六味地黄方剂中各味中药的组份量抓取，方剂中各味中药的重量为：熟地黄120g、酒萸肉60g、牡丹皮45g、山药60g、茯苓45g、泽泻45g，粉碎混合，细度为70目。
（2）提取：取（1）中混合后的药粉，加入10倍蒸馏水浸泡60分钟，向浸泡液中添加果糖0.5%（重量g/体积ml）、蛋白胨0.2%（重量g/体积ml）、酵母膏0.1%（重量g/体积ml）、酵母粉0.06%（重量g/体积ml）、无机盐（K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O 4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 25mg/100ml）、塔格糖3.0%（重量g/体积ml）及三氯蔗糖0.005%（重量g/体积ml），调节pH 值6.8，密封后115℃灭菌60分钟，得到无菌六味地黄提取物。
（3）接种、发酵：当无菌六味地黄提取物温度降至35-40℃时，接种预培养的体积百分比为4%的肠膜明串珠菌右旋葡聚糖亚种（CICC 22179）菌液，37℃培养，当pH值降至5.5时，添加无菌葡萄糖0.5%（重量g/体积ml），接种预培养的体积百分比为1%的两歧双歧杆菌（正常人体分离，经中国科学院微生物研究所鉴定）菌液，37℃培养8小时，再次接种预培养的体积百分比为1%的德氏乳杆菌（AS 1.1480）菌液，继续发酵35小时。当pH值降至4.0时，降低发酵温度至28℃，继续发酵至pH值降至3.7，结束发酵，即得六味地黄组合物发酵液。
（4）调配、灭活：将（3）中六味地黄组合物发酵液过管式离心机过滤、离心，得离心液；离心液中添加聚葡萄糖5%（重量g/体积ml）、低聚果糖浆（G 55L）0.5%（重量g/体积ml），搅匀溶解，定容（每100ml含生药材量为9g）；121℃灭菌30分钟，得益生菌发酵六味地黄组合物，于无菌条件下灌装（规格为100ml/瓶）。
实施例3：益生菌发酵六味地黄组合物C的制备
具体制备方法如下：
（1）粉碎：按传统六味地黄方剂中各味中药的组份量抓取，方剂中各味中药的重量为：熟地黄120g、酒萸肉60g、牡丹皮45g、山药60g、茯苓45g、泽泻45g，粉碎混合，细度为60目。
（2）提取：取（1）中混合后的药粉，加入10倍蒸馏水浸泡60分钟，向浸泡液中添加果糖0.4%（重量g/体积ml）、蛋白胨0.3%（重量g/体积ml）、酵母膏0.08%（重量g/体积ml）、酵母粉0.04%（重量g/体积ml）、无机盐（K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O 5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O 4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 25mg/100ml）、塔格糖3.0%（重量g/体积ml）及三氯蔗糖0.005%（重量g/体积ml），调节pH 值6.5，密封后115℃灭菌60分钟，得到无菌六味地黄提取物。
（3）接种、发酵：当无菌六味地黄提取物温度降至35-40℃时，接种预培养的体积百分比为3%的肠膜明串珠菌乳脂亚种（CICC 22181）菌液，37℃培养，当pH值降至5.8时，添加无菌葡萄糖0.4%（重量g/体积ml），接种预培养的体积百分比为2%的青春双歧杆菌（AS1.2190）菌液，37℃培养10小时，再次接种预培养的体积百分比为2%的嗜酸乳杆菌（AS1.1854）菌液，继续发酵28小时。当pH值降至4.1时，降低发酵温度至25℃，继续发酵至pH值降至3.8，结束发酵，即得六味地黄组合物发酵液。
（4）调配、灭活：将（3）中六味地黄组合物发酵液过管式离心机过滤、离心，得离心液；离心液中添加聚葡萄糖4%（重量g/体积ml）、低聚果糖浆（G 55L）0.5%（重量g/体积ml），搅匀溶解，定容（每100ml含生药材量为9g）；121℃灭菌30分钟，得益生菌发酵六味地黄组合物，于无菌条件下灌装（规格为100ml/瓶）。
实验例：
本实验例旨在通过观察肾阴虚病人服本发酵组合物后的临床症状变化，以确定本发酵组合物的疗效，并通过与相同浓度未发酵的汤剂及市售六味地黄浓缩丸的疗效进行对比，来验证本发酵组合物具有增效、减副的作用。
1 临床资料及观察方法
1.1 病例
病例来源于济南三株酵本草医院，诊断按中医临床诊疗术语证候部分国家标准，符合肾阴虚(热)证者，150例，男75例，女75例，年龄20~70岁，平均年龄50岁。
1.2 分组
分为三大组：服用本发明发酵组合物组（以下简称发酵组A、B、C），服用相同浓度未发酵组（以下简称未发酵组），服用市售六味地黄浓缩丸组（以下简称对照组）；各组间的人数、男女比例、平均年龄、病种、病程、病情、病期、症状基本一致，每组30人。
1.3 服用剂量及方法
发酵组（A、B、C）：早、晚各服50ml；未发酵组：早、晚各服50ml；对照组：一次8丸，一日3次。服用周期为四周。
1.4 观察指标及疗效判定
肾阴虚指标：腰膝酸软而痛，头晕口干，耳鸣或聋，五心烦热，少寐遗精。
副作用指标：胃寒，腹满，便溏，食欲不振；服药4周进行观察统计。
疗效判定：治愈，肾阴虚症状有80%消失，20%基本消失；明显好转，肾阴虚症状四项以上好转或2项以上消失；好转，肾阴虚症状有2项以上好转；无效，上述观察指标无明显改善。分别于2周、4周进行观察统计。
结果
2.1 本发明发酵组合物对肾阴虚病人临床治疗效果
由表1观察统计结果可知：肾阴虚病人服药2周时，发酵组A、B、C治愈的人数明显高于对照组和未发酵组，且所有病人症状均好转；服药4周时，发酵组A、B、C治愈的人数均为20人以上，未发酵组治愈的人数亦有10人，而对照组仅有3人。上述结果表明本发酵组合物治疗效果优于市售六味地黄浓缩丸，治疗周期亦较短。
表1 各组对肾阴虚病人临床疗效观察结果
2.2 本发明发酵组合物的副作用临床观察
由表2观察统计结果显示：对照组及未发酵组服药4周，大量患者出现了胃寒、腹满、便溏、食欲不振中的一种或以上的副作用，而服用发酵组A、B、C的患者均未观察到上述副作用的表现。说明本发明的发酵组合物与传统方剂相比，可减轻或消除药物的副作用。
表2 肾阴虚病人服药4周副作用临床观察结果
通过上述实验表明益生菌发酵六味地黄组合物与传统六味地黄制剂相比，在疗效上具有巨大优势，缩短了服用周期，降低了方剂的副作用，同时通过添加益生元来调节人体肠道菌群环境，改善口感及制剂的稳定性，势必对传统中药的发展起到推波助澜的作用。

Claims (10)

1.一种益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，将六味地黄方剂中各味中药粉碎成粉，经水浸，添加果糖、葡萄糖、蛋白胨、酵母膏、酵母粉和甜味剂，添加无机盐，灭菌后经多株益生菌分批连续发酵处理，添加益生元，即制得益生菌发酵六味地黄组合物；
所述的六味地黄方剂为熟地黄120重量份、酒萸肉60重量份、牡丹皮45重量份、山药60重量份、茯苓45重量份、泽泻45重量份，粉碎细度为60-80目；
所述的益生菌为肠膜明串珠菌、双歧杆菌和乳杆菌。
2.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述果糖的加入量为重量g/体积ml比0.1~1.5%；所述葡萄糖的加入量为重量g/体积ml比0.1~1.5%。
3.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述蛋白胨的加入量为重量g/体积ml比0.05~1%；所述酵母膏的加入量为重量g/体积ml比0.01~0.2%；所述酵母粉的加入量为重量g/体积ml比0.01~0.1%。
4.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述的甜味剂为重量g/体积ml百分比3%的塔格糖和重量g/体积ml百分比为0.005%的三氯蔗糖。
5.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述的无机盐为K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O 5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 25mg/100ml。
6.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述的肠膜明串珠菌选自肠膜明串珠菌右旋葡聚糖亚种或肠膜明串珠菌乳脂亚种；所述的双歧杆菌选自两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌或婴儿双歧杆菌；所述的乳杆菌选自嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌或植物乳杆菌。
7.根据权利要求1所述的益生菌发酵六味地黄组合物，其特征在于，所述的益生元为重量g/体积ml比2~6%的聚葡萄糖和重量g/体积ml比0.1~0.7%、含量规格为G 55L的低聚果糖浆。
8.权利要求1-7任一项所述的益生菌发酵六味地黄组合物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
（1）粉碎：将六味地黄方剂中各味中药按量抓取，粉碎混合，细度在60~80目；
（2）提取：取步骤（1）中混合后的药粉，加入蒸馏水浸泡60分钟，向浸泡液中添加果糖、蛋白胨、酵母膏、酵母粉，添加无机盐，添加甜味剂，调节pH 值6.5~7.0，密封后115℃灭菌60分钟，得到无菌六味地黄提取物；
（3）接种、发酵：当无菌六味地黄提取物温度降至35-40℃时，接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种肠膜明串珠菌菌液，37℃培养，当pH值降至5.5~6.5时，添加无菌葡萄糖，接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种双歧杆菌菌液，37℃培养5~10小时，再次接种预培养的体积百分比为1%~4%的一种乳杆菌菌液，继续发酵20~48小时；当pH值降至4.0~4.1时，降低发酵温度至20~30℃，继续发酵至pH值降至3.6~3.8，结束发酵，即得六味地黄组合物发酵液；
（4）调配、灭活：将步骤（3）中六味地黄组合物发酵液过管式离心机过滤、离心，得离心液；离心液中添加益生元，搅匀溶解，定容至每100ml含生药材量为9g；121℃灭菌30分钟，得益生菌发酵六味地黄组合物。
9.权利要求1-7任一项所述的益生菌发酵六味地黄组合物在制备六味地黄制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，按照已知的常规方法，将所述的益生菌发酵六味地黄组合物，添加一种或多种具有相同、相似或不同生物学活性，并对基本活性成分表现有辅助或协同作用，但彼此又互不拮抗的天然或合成的其他功能成份或其混合物，制成适于口服的合剂、乳剂、丸剂、散剂、胶囊、片剂或颗粒剂。
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