CN105849090A - 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、

Description

2-苄基-苯并咪唑补体因子B抑制剂及其用途
发明领域
本发明涉及在患有与补体旁路途径活化相关的病症和疾病、例如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和相关眼科疾病的患者中抑制补体旁路途径、特别是涉及抑制因子B。
发明背景
补体***是先天免疫***的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles and Practice,编辑R.R.Rich,MosbyPress；1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括***)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
由于因子B在人中的血浆浓度典型地是约200μg/mL(或2μM)，并且已显示其是补体旁路途径活化的关键酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,New Eng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子B可以是抑制补体途径的这种扩增的适合靶点。
黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20％进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。
新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(Bora P.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。
人遗传证据显示补体***、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor H polymorphism and age-related maculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A commonhaplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposesindividuals to age-related macular degeneration).Proc Natl Acad Sci U SA.2005年5月17日；102(20):7227-32；Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variant increases the risk of age-relatedmacular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factor H gene andneovascular age-related macular degeneration in Chinese patients).InvestOphthalmol Vis Sci.2006年8月；47(8):3242-6；Simonelli F等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factor H protein is a risk factor for age related maculardegeneration in an Italian population).Br J Ophthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at1q32withsusceptibility to age-related macular degeneration).Am J Hum Genet.2005年7月；77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complementcomponent 2(C2)genes is associated with age-related macular degeneration).NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes in age-relatedmaculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月21日；3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C3的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related macular degeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation incomplement factor 3is associated with risk of age-related maculardegeneration).Nat Genet.2007年10月；39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complement component 3(C3)haplotypes andrisk of advanced age-related macular degeneration).Invest Ophthalmol VisSci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub 2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80％病例的临床结果。
目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了调节、优选抑制因子B活性和/或因子B介导的补体途径活化的化合物。这类因子B调节剂优选是高度亲和力的因子B抑制剂，其抑制补体因子B例如灵长类因子B、特别是人因子B的催化活性。
本发明的化合物抑制或遏制由C3活化导致的补体***扩增，而与最初的活化机制(包括例如经典的、凝集素或旁路途径的活化)无关。
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
在某些方面中，本文提供的因子B调节剂是式I的化合物及其盐和互变异构体：
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合产品(combination)、特别是一种药物组合产品，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种另外的治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸***疾病、心血管疾病。
本发明的其它方面在下文讨论。
发明详述
如上所述，本发明提供了调节因子B活化和/或因子B-介导的补体***的信号转导的化合物。这类化合物可以在体外或体内用于在各种情况中调节(优选抑制)因子B活性。
概括而言，本发明涉及式I的化合物及其盐和互变异构体，它们调节补体***的旁路途径。式I的化合物概括地如以下结构所示：
其中
X是N或CH；
Y是N(H)、O或S；
一个R是氰基，另一各R是氢或R4；
R1是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或S(O)pC1-C6烷基；
R2是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或S(O)pC1-C6烷基；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R4是0、1或2个取代基，其在每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R6是羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CR8 2]nR7、[CR8 2]nC(O)R7、O[CR8 2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、C(O)R7、N(H)[CRA 2]nR7、O[CRA 2]nC(O)R7、N(H)[CR8 2]nC(O)R7或四唑基；
n是1、2、3或4；
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
R8在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R9是具有1-4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基，其任选地被0、1或2个C1-C4烷基取代，条件是当Y是S、R6是羟基且R2是卤素时，R5不是卤代C1-C6烷基。
在第一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其盐和互变异构体，它们调节补体***的旁路途径。式I的化合物如以下结构所示：
其中
X是N或CH；
Y是N(H)或O；
一个R是氰基，另一个R是氢或R4；
R1是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或S(O)pC1-C6烷基；
R2是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或S(O)pC1-C6烷基；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R4是0、1或2个取代基，其在每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R6是羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CR8 2]nR7、[CR8 2]nC(O)R7、O[CR8 2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、C(O)R7、N(H)[CRA 2]nR7、O[CRA 2]nC(O)R7、N(H)[CR8 2]nC(O)R7或四唑基；
n是1、2、3或4；
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
R8在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R9是具有1-4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代。
在第二个实施方案中，本发明提供了实施方案1的化合物，其中X是N，且Y是N(H)或O。在第三个实施方案中，本发明提供了实施方案1的化合物，其中X是N，且Y是N(H)。在第四个实施方案中，本发明提供实施方案1-3中任意一项的化合物，其中R4不存在。
在第五个实施方案中，本发明提供了实施方案1-4中任意一项的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在第六个实施方案中，本发明提供了实施方案1-5中任意一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在第六个实施方案中，本发明提供了实施方案1-6中任意一项的化合物或者其盐或互变异构体，其中所述化合物如式(II)所示：
其中
一个R是氰基，另一个R是氢；
R1是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R2是甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R3是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；且
R10是氢或卤素。
在第八个实施方案中，本发明提供了实施方案1-7中任意一项的化合物，其中R5是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在第九个实施方案中，本发明提供了实施方案1-8中任意一项的化合物，其中R6是羟基、氨基、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基或CH2C(O)NH2。
在第十个实施方案中，本发明提供了实施方案1-9中任意一项的化合物，其中
X是N；
Y是N(H)；
一个R是氰基，另一个R是氢；
R1是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R2是甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R3是氢或甲基；
R4不存在；
R5是羟基、氨基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基或CH2C(O)NH2；
R6是氢、甲基、环丙基或三氟甲基；且
R10是氢、氯或溴。
在第十一个实施方案中，本发明提供了实施方案1的化合物或其盐、立体异构体或互变异构体，其中所述化合物选自
(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-氯-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(氨基(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酰胺；
(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，
以及其盐、立体异构体和互变异构体。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的式I、II或其子式中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式I、II或其子式中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了调节个体的补体旁路途径活性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II或其子式中任意一个的化合物。
在还有另一些实施方案中，提供了治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II或其子式中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗个体的年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式I、II或其子式中任意一个的化合物。
在另一个方面，本发明提供了式I、II或其子式中任意一个的化合物在制备药剂中的用途，更特别地是在制备用于治疗个体的补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的药剂中的用途。在某些其它方面，本发明提供了式I、II或其子式中任意一个的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了组合产品、特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的式I、II或其子式所定义的化合物或具体公开的本发明化合物中的任意一个以及一种或多种治疗活性剂(其优选选自下文列出的那些)。
为了实现解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-***基、4-或5-1,2,3-***基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选被取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即＝O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“rel”的使用表示非对映体取向是已知的，但绝对立体化学是不是已知的。在未测定绝对立体化学的情况下，旋光度和/或手性色谱条件会显示存在哪种异构体。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S***来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)或在手性色谱法分离时的保留时间而被指定为(+)或(-)。本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-或者用(+)或(-)符号表示的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。
也包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。
可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式的式I的化合物。在还有另一个方面，本发明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者单-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成盐形式的式I的化合物。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
在某些实施方案中，式(I)的化合物的选择性氘化包括R1、R3、R5和/或R6的氘化，例如，当R1、R3、R5和/或R6中任意一个是甲基、甲氧基或乙氧基时，烷基优选是氘化的，例如CD3、OCD3或OC2D5。当R3是烷酰基时，例如是C(O)CD3。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)的化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)的化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善由(i)因子B介导的或(ii)与因子B活性相关的或(iii)以补体旁路途径活性(正常或异常)为特征的病症或障碍或疾病或生物学过程(例如组织再生和复制)；或(2)降低或抑制因子B的活性；或(3)减少或抑制因子B的表达；或(4)减少或抑制补体***活化且特别是减少或抑制由补体旁路途径活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻击复合物的生成的本发明的化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或介质时有效地至少部分降低或抑制因子B和/或补体旁路***的活性；或至少部分减少或抑制因子B和/或补体旁路途的表达的本发明的化合物的量。在以上实施方案中已经针对因子B和/或补体旁路途径举例说明了术语“治疗有效量”的含义。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)来拆分。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London andNew York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in OrganicSynthesis",第3版,Wiley,New York 1999,"The Peptides"；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981,"Methoden derorganischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约250℃(包括例如约-80℃至约250℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如***)或环状醚(例如四氢呋喃或二烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。
通用合成方面
下面的实施例用于对本发明进行举例说明，但不限定本发明的范围。
典型地，可以根据下文提供的方案来制备式(I)的化合物。
可以由具有S-3中反映的适宜的取代的脱质子化的杂环类例如S-2(使用碱例如LDA，在低温、例如-78℃下)和醛类例如S-1的亲核加成反应衍生得到化合物例如S-3(方案1)，其中X是N或CH；Y是NSEM、O或S；一个R是氰基，另一个R是氢或R4，且C是0、1或2个在每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基的取代基，且R1是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或S(O)pC1-C6烷基，且R2是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或S(O)pC1-C6烷基，且R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基，且q是0、1或2，且R5＝H，且R6＝OH。当Y＝NSEM时，用HCl的MeOH溶液进行的S-3的脱质子化除去SEM保护基。
方案1.
可以将其中R5＝H且R6＝OH的化合物例如S-3在溶剂例如DCM或甲苯中在室温至60℃的温度下用MnO2氧化，得到化合物例如S-4(方案2)。在TBAF的THF溶液存在下在-78℃至室温的温度下加入烷基格氏试剂或三氟甲基三甲基硅烷，在进一步用适宜的亲电试剂在碱例如NaH存在下在溶剂例如THF或DMF中在0℃和或室温下进行OH的烷基化后，得到化合物例如S-5，其中R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；且R6是OH或C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、O[CR8 2]nR7、O(CH2)nR9、O[CRA 2]nC(O)R7，其中：
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；R8在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；R9是具有1-4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代。可以通过其中R5＝CF3且R6＝OH的化合物例如S-5获得其中R5是卤代C1-C6烷基且R6是氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基的化合物例如S-6。可以通过在60℃下用HCl的MeOH溶液处理或通过在乙二胺的THF溶液存在下在室温至70℃、优选60℃的温度下使用TBAF实现从S-5(Y＝N-SEM)中除去SEM基团。在催化量的DMF的CH3Cl溶液存在下在60℃下用SOCl2处理得到的化合物，然后与胺类的醇溶液例如2M氨的EtOH溶液或33％甲胺的EtOH溶液反应，得到需要的化合物S-6。可以由化合物例如S-4衍生得到化合物例如S-8，其中R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R6是氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、N(H)[CRA 2]nR7、N(H)[CR8 2]nC(O)R7。可以通过使用脱水剂例如Ti(O-i-Pr4)在叔丁基亚磺酰胺存在下将酮转化成亚磺酰基亚胺S-7，无需另外的溶剂。或者，可以通过使用Zr(O-t-Bu)4在适合的溶剂例如甲苯中进行脱水。可以使亚磺酰基亚胺S-7与适合的有机金属亲核体例如MeMgI反应，然后用HCl的MeOH溶液处理，得到S-8。或者，可以用NaBH4的MeOH溶液还原S-7，得到其中R5是氢的化合物，然后通过用HCl的MeOH溶液处理除去得到的亚磺酰基基团，得到S-8。可以用适宜的亲电体在碱例如NaH存在下在溶剂例如THF或DMF中在0℃和或室温下或使用适宜的醛在还原性胺化型反应中使S-8的氨基基团进一步烷基化。
方案2.
本发明还包括其中在其任意阶段可获得的中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤、或者其中起始材料在反应条件下原位形成、或者其中反应组分以其盐或光学纯的材料的形式被使用的本发明的方法的任意变体。
还可以根据本领域技术人员广泛知晓的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。也包括所有互变异构形式。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体，例如本文所述的那些。就本发明的目的而言，除非另有指定，否则溶剂合物和水合物一般视为组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及一种或多种以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送***将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中用于预防性用途。因此，它们特别适合用于本领域公知的局部(包括美容)制剂中。这类局部递送***可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
用于局部施用的眼科制剂、眼软膏剂、散剂、溶液剂、混悬剂等也被考虑在本发明的范围内。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防和治疗用途
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如因子B调节性质、补体途径调节性质和调节补体旁路***性质，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验中所显示的那样，因此适合用于治疗。
本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(conedegeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮(ocular dicatricial pemphigoid)、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍(immunecomplex disorders)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、抗中性粒细胞胞浆抗体脉管炎(anca vasculitis)、冷球蛋白血症、***性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经***疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性***综合征(atypicaly hemolyticuremic syndrome,aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、致密沉积物性肾小球肾炎、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(***、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血***的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
在另一些实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用在血液安瓿、诊断试剂盒以及采集血液和血液采样中所用的其它设备中。本发明的化合物在这类诊断试剂盒中的使用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由旁路补体途径介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中制备药剂用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的用途，其中所述药剂与式(I)的化合物一起被施用。
本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体旁路途径和/或因子B介导的疾病或病症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
药物组合物可以单独施用或者与已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括补体抑制剂(例如因子D、C5a受体的抑制剂和对抗C5、C3、备解素、因子H的抗体或Fab等)、抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、***II、***素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis、Avastin和VEGF-R2抑制剂，包括帕唑帕尼、sutent、inifanib和WO2010/066684中公开的VEGF-R2抑制剂)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物与选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节因子B的活性来调节个体的补体旁路途径的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式I、II或其任意子式定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II或其任意子式定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地，本发明提供了式I、II或其任意子式定义的化合物用于治疗由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II或其子式定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体***活化为特征的障碍或疾病。更特定地，本发明提供了式I、II或其子式定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体旁路途径的过度活化为特征的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了式I、II或其子式的化合物用于治疗个体的以补体***活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体旁路途径或该旁路途径的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、***性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经***疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性***综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(***、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血***的功能障碍的用途。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
尤其是可以使用下面的体外试验。
生物学实施例1:人补体因子B ELISA测定法
由纯化的眼镜蛇蛇毒因子(1μM)、重组人补体因子B(在果蝇(drosophila)细胞中表达并且使用标准方法纯化)和人补体因子D(在大肠杆菌(E.Coli)中表达、重折叠并且使用标准方法纯化)制备CVF-Bb复合物。将3nM浓度的CVF-Bb复合物与不同浓度的测试化合物一起在室温在pH7.4的含有10mM MgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS中孵育1小时。将加入由血浆纯化得到的人补体C3底物至终浓度为1μM。在室温孵育1小时后，通过添加浓泛-蛋白酶抑制剂混合物终止酶反应。通过酶联免疫吸附测定法对反应产物C3a定量。根据作为测试化合物浓度的函数的CVF-Bb活性的抑制百分比计算出了IC50值。
生物学实施例2:人补体因子B TR-FRET测定法
生物学实施例2.1.(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用CHIRALPAK AD柱与庚烷/EtOAc/MeOH 90/5/5+0.1二乙胺通过手性HPLC实现了(±)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#889956-76-7)的对映体的拆分，得到(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)和(-)或(+)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝15.7min)。生物学实施例2.2.(+)或(-)-3-(3-(2-(((苯甲酰基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(+)或(-)-3-(3-羟基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)(生物学实施例2.1)(300mg,1.078mmol)和2-羟基乙基氨基甲酸苄基酯(210mg,1.078mmol)溶于THF(10ml)。加入三丁膦(0.404ml,1.617mmol)，冷却至0℃后，滴加在甲苯中的DEAD 40％(0.640ml,1.617mmol)。将反应在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。用NaHCO3水溶液稀释反应混合物。分离各层，用AcOEt萃取水层。用MgSO4干燥有机相，真空浓缩。通过制备型HPLC(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化粗品残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 455.2(M+H).
生物学实施例2.3.(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(CAS#23680-84-4)(105mg,0.439mmol)和(+)或(-)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.220mmol)在异戊醇(5ml)中的溶液在135℃搅拌16小时。蒸发后，通过制备型HPLC(Macherey-Nagel100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化粗品，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 659.2(M+H).
生物学实施例2.4.(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯
将(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.078mmol)溶于4N HCl的二烷溶液(5ml)，在室温搅拌1小时。蒸发反应混合物。将粗品残余物溶于DMF(3ml)，加入(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。将溶液在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，真空蒸发。通过制备型HPLC(Waters SunFireTMPrep C18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化粗品残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 806.2(M+H).
生物学实施例2.5.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
将(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.021mmol)溶于EtOH(5ml)，加入Pd/C(2.24mg,2.109μmol)。将反应在H2下在室温搅拌16小时。过滤反应混合物，蒸发。将得到的残余物溶于DMF(2ml)，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1--5-磺酸盐(Cy-5,CAS#146368-14-1)(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol)和HATU(15.40mg,0.040mmol)。将该溶液在室温搅拌16小时。真空蒸发反应混合物，通过制备型HPLC(Macherey-Nagel100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 656.1(M/2).
生物学实施例2.6.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-
将(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(4mg,3.05μmol)溶于4N HCl的二烷溶液(3ml)，在室温搅拌1小时。通过制备型HPLC(Waters SunfireTMC18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))纯化混合物，得到标题化合物。合并级分，蒸发至干。将残余物溶于最少量的CH3CN，加入1M HCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后蒸发混合物，得到标题化合物，为HCl盐。1H NMR(HCl盐,400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,37Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J＝12.5Hz,1H),6.38(dd,J＝4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.9Hz,1H),5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J＝3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-1.69(m,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H).UPLC-MS(ESI+)m/z606.1(M/2)；仪器：Waters UPLC Acquity；柱：Acquity HSS T31.8μm2.1x50mm，50℃，洗脱液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸铵，B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-98％B，1.4min,流速：1.0ml/min；保留时间：0.64min。
生物学实施例2.7.将用生物素(10nM)标记的重组人因子B(在果蝇细胞中表达并且使用标准方法纯化)、铕-标记的链霉抗生物素(5nM)和(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物学实施例2.6，当使用生物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)(75nM)与各种浓度的测试化合物一起在室温下在20mM Tris/HCl,pH 7.4,0.005％(v/v)Tween20中孵育至多2小时。
使用微量培养板荧光光度计在337nm激发后70μs，在620nm和665nm记录与标记的与未标记的因子B配体之间的竞争相关的荧光强度的时间-门控减少。根据补体因子B-(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氢吲哚-2-亚基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物学实施例2.6，当使用生物学实施例1的测定法测试时对因子B具有240nM的活性)置换抑制百分比计算出IC50值，其是测试化合物浓度的函数。
下面的实施例代表了本发明的优选实施方案，用于举例说明本发明，但不限制本发明的范围。
缩写
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
app 表观
aq. 水性的，含水的，水溶液
atm 大气压
Boc 叔丁基羧基
br. 宽峰
BuOH 丁醇
calcd. 计算值
CHAPS 3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐
(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)
CVF 眼镜蛇毒因子(Cobra Venom Factor)
d 双峰
dd 联双峰
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HC HPLC条件
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
HPLC 高效液相色谱法
IR 红外光谱法
L 升
LDA 二异丙基氨基锂
TMP 2,2’,6,6’-四甲基哌啶,2,2’,6,6’-四甲基哌啶基
M 摩尔
MHz 兆赫
m 多重峰
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
mg 毫克
mm 毫米
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MS 质谱法
m/z 质荷比
N 当量
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 披钯碳(palladium on carbon)
Ph 苯基
ppm 百万分之
rac 外消旋
RP- 反相
rt 室温
tr 保留时间
s 单峰
sat. 饱和
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
SFC 超临界流体色谱法
t 三重峰
TBAF 氟化四正丁基铵
TEA,Et3N 三乙胺
tert- 叔
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基硅烷基
Ts 对-甲苯磺酰基
TsOH 对-甲苯磺酸
v/v 体积/体积
w/v 重量/体积
下面的实施例用于对本发明进行举例说明，不应将其理解为是对本发明的限制。除非另有说明，否则下文所述的实施例的化合物的一种或多种互变异构形式可以被原位制备和/或分离。下文所述的实施例的化合物的所有互变异构体形式均应被视为公开了。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of Organic Synthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
除非另有说明，否则所有反应均在氮气或氩气下进行。旋光度是使用钠等的D线在MeOH中测定的。
质子NMR(1H NMR)是在氘代溶剂中进行的。在本文所公开的一些化合物中，一个或多个1H位移与残留的蛋白质溶剂的信号重叠；这些信号在下文提供的实验中未报道。
当本发明的化合物含有一个或多个溴原子时，对于质谱数据报道了多个母体离子质量。溴以约1:1摩尔比的79Br:81Br存在。因此，具有单个溴原子的化合物显示具有2amu差异的两种母体质量离子。
对于RP-HPLC，使用了下列制备方法。
HC-A：
-固定相：Waters SunFireTM Prep C18OBDTM 5μm,30×100mm
-流动相：梯度，含有0.1％TFA的水/乙腈
HC-B
-固定相：NX 5μC18110A 100×30mm
-流动相：梯度，含有0.1％(28％氢氧化铵)的水/乙腈
中间体1：2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲醛
向2-羟基-4,6-二甲基苯甲醛(CAS#1666-02-0,100mg,0.666mmol)和MeI(0.083ml,1.332mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入NaH(53.3mg,1.332mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1.5h，然后倾入冰中。用Et2O萃取混合物。然后依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 165.0(M+H).
中间体2：2-甲氧基-4-甲基苯甲醛
按照与中间体1类似的方式由2-羟基-4-甲基苯甲醛(CAS#698-27-1)合成了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ10.37(d,J＝0.63Hz,1H),7.67(d,J＝7.71Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),3.91(s,3H),2.41(s,3H).
中间体3：3-氯-6-甲氧基-2,4-二甲基苯甲醛
按照与中间体1类似的方式由3-氯-6-羟基-2,4-二甲基苯甲醛(CAS#88174-46-3)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 199.0(M+H).
中间体4.
中间体4-A：(2-甲氧基-6-甲基苯基)甲醇
向在0℃下的2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(CAS#79383-44-1,500mg,2.77mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入LiAlH4(211mg,5.55mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌15h。然后用THF稀释反应混合物，然后用硫酸钠十水合物猝灭。然后将混合物搅拌1h，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 135.0(M-OH).
中间体4-B：2-甲氧基-6-甲基苯甲醛
将(2-甲氧基-6-甲基苯基)甲醇(350mg,2.300mmol)和MnO2(4g,46.0mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在45℃搅拌3天，然后冷却至室温。通过短柱过滤混合物，用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 150.9(M+H).
中间体5.
中间体5-A：3-溴-6-羟基-2,4-二甲基苯甲醛
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(CAS#7463-51-6,6g,29.8mmol)在CHCl3(150ml)中的溶液中缓慢地加入35％NaOH水溶液(100ml,29.8mmol)。然后将混合物在70℃搅拌8h。将反应混合物冷却至0℃，然后倾入冰中。用12N HCl将混合物酸化至pH<4。然后向混合物中加入NaHCO3，直到水性介质变成pH为7左右。然后用CH2Cl2将反应混合物萃取3次。然后依次用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝1/0至6/4)纯化得到的残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 229.0(M+H).
中间体5-B：3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯甲醛
按照与中间体1类似的方式由3-溴-6-羟基-2,4-二甲基苯甲醛合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 242.9(M+H).
实施例1.
实施例1-A：1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(CAS#；6287-83-8)(1g,3.81mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中,610mg,15.3mmol)，然后将混合物在室温搅拌1h，然后冷却至0℃。然后在0℃加入SEMCl(0.75mL,4.2mmol)，然后将混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃用MeOH猝灭反应，然后用Et2O稀释。分离各层，依次用H2O和盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物通过硅胶闪式色谱法(10-20％EtOAc的CH2Cl2溶液)纯化，得到标题化合物的混合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI+)m/z 274.3(M+H).
实施例1-B：(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在-78℃向1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(272mg,0.996mmol)的混合物在THF(4ml)中的溶液中加入LDA在THF/乙基苯/正-己烷中的溶液(2M,0.553ml,0.996mmol)。然后将混合物在-78℃搅拌0.5h。然后在-78℃向混合物中加入2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲醛(中间体1)(109mg,0.664mmol)在THF(2ml)中的溶液。然后将混合物在-78℃搅拌45min，然后用MeOH猝灭。将混合物温热至室温。用CH2Cl2稀释。依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z438.0(M+H).
实施例1-C：(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
将(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(80mg,0.132mmol)的混合物在1M HCl的MeOH溶液(1ml)中的溶液在65℃搅拌22.5h。然后将混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残余物通过RP-HPLC(HC-A)纯化，得到标题化合物。1H NMR(～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ7.94(s,1H)7.67(d,J＝8.34Hz,1H)7.56(dd,J＝8.30、1.30Hz,1H)6.70(br.s,1H)6.63(s,1H)6.37(s,1H)3.62(s,3H)2.28(s,3H)2.25(s,3H).HRMS；C18H18N3O2计算值308.1399(M+H),测定值308.1397.
实施例2.
实施例2-A：2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将(±)-2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例1-B)(320mg,0.527mmol)和MnO2(915mg,10.53mmol)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在45℃搅拌5h，然后冷却至室温。将反应混合物通过短柱过滤，用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 436.2(M+H).
实施例2-B：(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向在0℃下的2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(80mg,0.156mmol)的混合物在THF(2ml)中的溶液中加入MeMgI的Et2O溶液(0.104ml,0.312mmol)。然后将混合物在0℃搅拌1h，然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭。用CH2Cl2萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 452.2(M+H).
实施例2-C：(±)-2-(1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(70mg,0.155mmol)和乙二胺(0.105ml,1.550mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入TBAF的THF溶液(1.550ml,1.550mmol)。然后将混合物在60℃搅拌14h，然后用EtOAc稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残余物通过RP-HPLC(HC-A)纯化，得到标题化合物。1H NMR(使用～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H)7.70(d,J＝8.60Hz,1H)7.64(dd,J＝8.60、1.50Hz,1H)6.66(s,1H)6.65(s,1H)3.36(s,3H)2.37(s,3H)2.26(s,3H)2.02(s,3H).HRMS；C18H19N4O计算值322.1556(M+H),测定值322.1554.
实施例3：
实施例3-A：(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
在室温下向2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(实施例2-A)(200mg,0.390mmol)的混合物和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.122ml,0.781mmol)在THF(2ml)中的溶液中滴加TBAF的THF溶液(1M,1.17mL,1.17mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后用CH2Cl2稀释。依次用5％水溶液NaHCO3、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 506.2(M+H).
实施例3-B：(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
按照与实施例1-C类似的方式由(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物合成了标题化合物。1H NMR(使用～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ8.05(s,1H)7.68(d,J＝8.30Hz,1H)7.60(dd,J＝8.30、1.50Hz,1H)6.82(s,1H)6.71(s,1H)6.89(br.s,1H)3.58(s,3H)2.29(s,3H)1.99(s,3H).HRMS；C19H17N3O2F3计算值376.1273(M+H),测定值376.1285.
实施例4：(±)-2-(1-(3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
按照与实施例3类似的方式由1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例1-A)和3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯甲醛(中间体5-B)合成了标题化合物。1H NMR(TFA盐,400MHz,DMSO-d6)δ8.08(br.s.,1H),7.77(br.s.,1H),7.59-7.68(m,1H),7.56(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),6.94(s,1H),3.06(s,3H),2.68(s,3H),2.39(s,3H).HRMS；C19H16BrF3N3O2计算值454.0378(M+H),测定值454.0377.
实施例5：a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
向(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(54mg,0.144mmol)(实施例3-B)和DMF(5μL)在CHCl3中的溶液中加入亚硫酰氯(0.105mL,1.439mmol)。然后将混合物在75℃搅拌2h，然后浓缩至干。然后向得到的残余物中加入33％甲胺的EtOH溶液(3ml,0.144mmol)。然后将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至一半体积，然后用CH2Cl2稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将得到的残余物通过硅胶闪式柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.17(s,1H),7.82(d,J＝8.21Hz,1H),7.70(dd,J＝1.45,8.53Hz,1H),6.81(s,1H),6.71(s,1H),3.93(s,3H),2.64(s,3H),2.33(s,3H),1.48(s,3H).HRMS；C20H20F3N3O2计算值389.1589,测定值389.1588.
b)(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
通过手性SFC、采用AD-H柱与10％在CO2中的iPrOH拆分对映体(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，得到(+)或(-)-(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝3.7min)和(-)或(+)-(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝4.7min).
实施例6.按照与实施例5中所述类似的方法、应用适合的醛类制备了下列化合物。
实施例7.
实施例7-A：(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例2-A)(1.742g,4mmol)、Zr(O-tBu)4(0.5M的甲苯溶液,6.4mL,16mmol)和(±)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.970g,8.00mmol)在甲苯(20ml)中的混悬液在100℃搅拌4h。向该混合物中再加入一定量的Zr(O-tBu)4(0.5M的甲苯溶液,6.4mL,16mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌1h，然后用CH2Cl2稀释。向混合物中加入然后加入H2O。然后将整个混合物在室温下搅拌0.5h。通过短柱过滤混合物，用CH2Cl2冲洗。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 539.2(M+H).
实施例7-B：(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向在0℃下的(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1.078g,2mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入NaBH4(0.757g,20mmol)。然后将该混合物在室温搅拌1h，然后用H2O和CH2Cl2稀释。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 541.2(M+H).
实施例7-C：(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
将(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.082g,2mmol)和1M HCl的MeOH溶液(20ml)的混合物在室温搅拌3h，然后用CH2Cl2稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[CH2Cl2/(2M NH3的MeOH溶液)＝92/8]纯化得到的残余物，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 437.2(M+H).
实施例7-D：(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
按照与实施例1-C类似的方式由(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物合成了标题化合物。1H NMR(～5uM TFA,400MHz,CD3CN)δ7.90(s,1H),7.59(d,J＝8.60Hz,1H),7.49(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),6.73(s,1H),6.69(s,1H),5.75(s,1H),3.55(s,3H),2.37(s,3H),2.30(s,3H).HRMS；C19H20N3O2计算值307.1553(M+H),测定值307.1551.
实施例8.
实施例8-A：(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
历时10min向在0℃下的(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(实施例7-A)(1.078g,2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入MeMgI的Et2O溶液(2ml,6mmol)。然后将该混合物在0℃下搅拌1h，然后用半饱和KHSO4水溶液猝灭。然后用EtOAc稀释混合物。通过短柱过滤混合物，用EtOAc冲洗。将两层进行分配。依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 553.2(M-H).
实施例8-B：(±)-2-(1-氨基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
在室温下将(±)-N-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(1.110g,2mmol)在1M HCl的MeOH溶液(20mL)中的溶液搅拌3h，然后用5％NaHCO3猝灭，然后用EtOAc稀释。使该混合物通过celite短柱垫，将其用EtOAc冲洗。依次用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(28％NH4OH水溶液在CH2Cl2/MeOH中的溶液＝99/1-92/8)纯化得到的残余物，然后进行RP-HPLC(HC-A)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.99(br.s.,1H),7.64(d,J＝8.34Hz,1H),7.53(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),6.75(s,1H),6.59(s,1H),3.65(s,3H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),1.80(s,3H).HRMS；C19H21N4O计算值321.1710(M+H),测定值321.1715.
实施例9.
实施例9-A：(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照与实施例8-A类似的方式，通过采用溴化环丙基镁替代碘化甲基镁由(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物(实施例7-A)合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 581.3(M+H).
实施例9-B：(±)-N-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照与实施例2-C类似的方式由(±)-N-((5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(±)-N-((6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 451.1(M+H).
实施例9-C：(±)-2-(氨基(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
按照与实施例1-C类似的方式由(±)-N-((6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺合成了标题化合物。1HNMR(使用～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ8.01(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.54(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),6.74(s,1H),6.62(s,1H),3.66(s,3H),2.28-2.38(m,1H),2.26(s,3H),1.78(br.s,3H),0.79-0.90(m,1H),0.65-0.80(m,1H),0.39-0.57(m,1H),0.18-0.37(m,1H).HRMS；C21H23N4O计算值347.1872(M+H),测定值347.1871.
实施例10.
实施例10-A：(±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯
向在0℃下的(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例3-A)(154mg,0.305mmol)和溴乙酸甲酯(0.056ml,0.609mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入NaH(60％在油中,24.4mg,0.61mmol)。然后将该混合物在相同温度下搅拌1.5h，然后用AcOH猝灭。然后将混合物在室温搅拌0.25h，然后用Et2O稀释。依次用5％NaHCO3水溶液(2次)、H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法[等度,庚烷/(30％EtOAc的CH2Cl2溶液)＝66/34]纯化得到的残余物，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 577.7(M+H).
实施例10-B：(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯
按照与实施例1-C类似的方式由(±)-2-(1-(5-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯和(±)-2-(1-(6-氰基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯的混合物合成了标题化合物。MS(ESI+)m/z 448.1(M+H).
实施例10-C：(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酰胺
将(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酸甲酯(60mg,0.103mmol)在7N NH3的MeOH溶液(10ml)中的溶液在60℃搅拌1.25h，然后浓缩。将得到的残余物与CH3CN一起研磨。通过过滤采集得到的固体，然后干燥，得到标题化合物。1H NMR(+～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ8.08(d,J＝0.76Hz,1H),7.72(d,J＝8.60Hz,1H),7.64(dd,J＝1.50,8.60Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),6.48(br.s.,1H),5.99(br.s.,1H),4.02(d,J＝14.80Hz,1H),3.76(d,J＝14.80Hz,1H),3.18(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H).HRMS；C21H20F3N4O3计算值433.1488(M+H),测定值433.1476.
实施例11.
实施例11-A：(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
向在0℃下的(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例3-A)(0.464g,0.918mmol)和MeI(0.12mL,1.919mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NaH(0.08g,2.000mmol)。然后将该混合物在相同温度下搅拌2h，然后用MeOH、然后用半饱和KHSO4猝灭。用EtOAc萃取混合物。依次用H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z520.4(M+H).
实施例11-B：a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
按照与实施例2-C类似的方式由(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物合成了标题化合物。1H NMR(使用～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H),7.67(d,J＝8.30Hz,1H),7.58(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(s,1H),3.17(d,J＝1.01Hz,3H),3.14(s,3H),2.45(s,3H),2.28(s,3H).HRMS；C20H19F3N3O2计算值390.1429(M+H),测定值390.1414.
b)(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
通过手性SFC、采用AD-H柱与10％在CO2中的EtOH拆分对映体(±)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，得到(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝1.9min)和(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(tr＝2.5min).
实施例12.
实施例12-A：(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
按照与实施例1-B类似的方式由1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物(实施例1-A)和2,6-二甲氧基-4-甲基苯甲醛(CAS#6937-96-8)合成了标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 454.1(M+H).
实施例12-B：2-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
按照与实施例2-A类似的方式由(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈的混合物合成了标题化合物的混合物。MS(ESI+)m/z 452.1(M+H).
实施例12-C：2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(A)和2-(1-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(B)
向在室温下的2-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(0.993g,2.2mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.688ml,4.40mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加TBAF的THF溶液(1M,6.60ml,6.60mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3h。反应不完全，用LCMS观察到原料。用MeOH猝灭反应。将混合物在室温下搅拌16h，然后用Et2O稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、半饱和KHSO4水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的残余物和1M HCl的MeOH溶液(20ml)在60℃搅拌14h，然后用CH2Cl2稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc＝97/3至84/16)纯化得到的残余物。将得到的混合物溶于MeOH(10mL)，加入NaBH4(135mg,3.58mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h，然后用CH2Cl2稀释。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物的混合物。实施例12-C(A)的MS(ESI+)m/z 324.1(M+H)。实施例12-C(B)的MS(ESI+)m/z 392.0(M+H)。
实施例12-D：(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(A)和(±)-2-(1-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(B)
按照与实施例5类似的方式由(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(羟基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和(±)-2-(1-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈的混合物合成并且分离得到了标题化合物。
实施例12-D(A)的分析数据：1H NMR(使用～5μL TFA,400MHz,CD3CN)δ7.88(d,J＝0.76Hz,1H),7.58(d,J＝8.30Hz,1H),7.47(dd,J＝1.52,8.34Hz,1H),6.51(s,2H),5.67(s,1H),3.68(s,6H),2.46(s,3H),2.33(s,3H).HRMS；C19H21N4O2计算值337.1665(M+H),测定值337.1666。实施例12-D(B)的分析数据：(使用～5uM TFA,400MHz,CD3CN)δ8.06(br.s,1H),7.67(br.d,J＝8.30Hz,1H),7.59(dd,J＝1.50,8.30Hz,1H),6.56(s,2H),3.47(s,6H),2.34(s,3H),2.32(s,3H)。HRMS；C20H20F3N4O2计算值405.1538(M+H),测定值405.1535。
本发明的化合物在因子B抑制方面具有活性。使用生物学实施例1的测定法采集了表1中的数据。
表1.
本发明的化合物在因子B抑制方面具有活性。使用生物学实施例2.7的测定法采集了表2中的数据。
表2.

Claims (21)

1.式(I)的化合物、或者其盐或互变异构体：
其中
X是N或CH；
Y是N(H)或O；
一个R是氰基，另一个R是氢或R4；
R1是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或S(O)pC1-C6烷基；
R2是卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或S(O)pC1-C6烷基；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R3是氢、卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基；
R4是0、1或2个取代基，其在每次出现时独立地选自卤素和C1-C6烷基；
R5是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R6是羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CR8 2]nR7、[CR8 2]nC(O)R7、O[CR8 2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、C(O)R7、N(H)[CRA 2]nR7、O[CRA 2]nC(O)R7、N(H)[CR8 2]nC(O)R7或四唑基；
n是1、2、3或4；
R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基或单-和二-C1-C4烷基氨基；
R8在每次出现时独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R9是具有1-4个选自N、O或S的环杂原子的5元杂芳基，其任选被0、1或2个C1-C4烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其中X是N，且Y是N(H)或O。
3.权利要求1的化合物，其中X是N，且Y是N(H)。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4不存在。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R2是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物、或者其盐或互变异构体，其中所述化合物是式(II)的化合物，
其中
一个R是氰基，另一个R是氢；
R1是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R2是甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R3是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；且
R10是氢或卤素。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R5是氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R6是羟基、氨基、C1-C4烷基、甲氧基、三氟甲氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基或CH2C(O)NH2。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中
X是N；
Y是N(H)；
一个R是氰基，另一个R是氢；
R1是氢、甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R2是甲基、甲氧基、乙基或乙氧基；
R3是氢或甲基；
R4不存在；
R5是羟基、氨基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基或CH2C(O)NH2；
R6是氢、甲基、环丙基或三氟甲基；且
R10是氢、氯或溴。
11.权利要求1的化合物、或者其盐或互变异构体，其中所述化合物选自
(±)-2-(羟基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-氯-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(氨基(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-氨基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(氨基(环丙基)(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙氧基)乙酰胺；
(+)或(-)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(-)或(+)-2-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-((2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)(甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；
(±)-2-(1-(2,6-二甲氧基-4-甲基苯基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈，
以及其盐、立体异构体和互变异构体。
12.药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物。
13.组合产品，特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物和第二治疗活性剂。
14.调节个体的补体旁路途径活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物。
15.治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体旁路途径活化介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
17.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的权利要求1-11中任意一项的化合物。
18.权利要求1-11中任意一项的化合物，其作为药剂使用。
19.权利要求1-11中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。
20.权利要求1-11中任意一项的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
21.权利要求1-11中任意一项的化合物，其用于治疗年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切特葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、***反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
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