CN105793421A - 耐性突变型90kDa热休克蛋白质 - Google Patents

耐性突变型90kDa热休克蛋白质 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供鉴别对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者的方法、以及用于治疗对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者的新的治疗药。本发明中，作为解决上述课题的手段，提供一种具有突变的蛋白质，其为HSP90家族蛋白质，该具有突变的蛋白质在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变，基于该具有突变的蛋白质，对患者进行鉴别，并将抑制该蛋白质的物质作为治疗药的有效成分。

Description

耐性突变型90kDa热休克蛋白质
技术领域
本发明涉及耐性突变型90kDa热休克蛋白质及其抑制物质等。
背景技术
被称为分子伴侣的一类蛋白质发挥着促进或保持其它蛋白质的功能性结构的形成、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护免受分解、促进分泌等多方面的功能(非专利文献1)。90kDa热休克蛋白质(HeatShockProtein90，HSP90)家族占细胞内总可溶性蛋白质的约1～2％，是丰富存在的分子伴侣，但与其它伴侣蛋白质不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要(非专利文献1)。作为与HSP90相互作用而使其结构形成和稳定性受到控制的主要的客户蛋白，已知有信号传导相关因子(例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、细胞周期控制因子(例如CDK4、CDK6、CyclinD、PLK1、BIRC5)、转录控制因子(例如HIF-1α、p53、雄激素受体(androgenreceptor)、***受体(estrogenreceptor)、孕激素受体(progesteronereceptor)(非专利文献2、3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而与细胞的增殖、生存密切相关。例如，引起肿瘤化或肿瘤的恶化的突变型或者嵌合型的因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)由于其功能而需要HSP90，所以特别是在肿瘤化、肿瘤的生存、增殖、恶化、转移这样的过程中显示出HSP90的重要性(非专利文献2)。并且还已知HSP90与神经退行性疾病、自身免疫疾病、病毒感染等疾病相关。
人的HSP90存在称为HSP90α和HSP90β的同型异构体(isoform)。并且，HSP90α存在A类(classA)和B类(classB)。在它们之中，HSP90α的A类和B类具有蛋白质相似率86％的高的相似性，HSP90β也同样具有高相似性。并且，HSP90不仅在人体中存在，在从酵母到哺乳动物的各种各样的生物中也存在。此外，不仅是人，鱼和鸟等脊椎动物中也存在这些HSP90α和HSP90β的同型异构体。
其中，HSP90αA类也记作HSP90AA1，作为其氨基酸序列的示例，收录了GenBank登录号NP_005339.3。HSP90αB类也记作HSP90AB1，作为其氨基酸序列的示例，收录了GenBank登录号NP_031381.2。HSP90β也记作HSP90B1，作为其氨基酸序列的示例，收录了GenBank登录号NP_003290.1。这些均是人HSP90。
当用格尔德霉素(Geldanamycin)等特异性的抑制剂来抑制HSP90的伴侣功能时，发生客户蛋白的失活以及不稳定化和分解，作为其结果，诱导了细胞的增殖停止或细胞凋亡(非专利文献4)。在肿瘤的治疗方面，由于在HSP90的生理功能上，HSP90抑制剂具有能够同时抑制与肿瘤的生存、增殖相关的多个信号传导通路的特征，所以HSP90抑制剂能够成为具有广泛且有效的抗肿瘤作用的药剂。另外，源自肿瘤细胞的HSP90比源自正常细胞的HSP90的活性高，对于ATP和抑制剂的亲和性高，根据这样的见解，HSP90抑制剂可期待成为肿瘤选择性高的药剂(非专利文献5)。并且，目前作为将格尔德霉素应用于人的肿瘤治疗的抗肿瘤剂的示例，可以列举作为格尔德霉素的衍生物的17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin，17-AAG)等。另外，作为骨架不同于格尔德霉素的HSP90抑制剂的示例，Ganetespib、根赤壳菌素(Radicicol)、新生霉素(Novobiocin)等。
如上所述，格尔德霉素、17-AAG等HSP90抑制剂对于肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫疾病、病毒感染的治疗是有效的，作为抗肿瘤剂特别有效，但是，目前的状况是其耐性化成为问题，其见解还很欠缺。即，在肿瘤中HSP90发生突变时，格尔德霉素等HSP90抑制剂的抗肿瘤效果减弱，导致肿瘤患者的治疗或预后的恶化。例如，已知如果HSP90αB类的I123、或其相当部位的HSP90αA类的I128发生突变，这些HSP90就会对17-AAG呈耐性(BiochimicaetBiophysicaActa1803：575，2010)。但是，关于HPS90对HSP90抑制剂的耐性化的机理尚不十分清楚，希望在将HSP90抑制剂用作抗肿瘤剂时，积累更多的见解。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2007035620号公报
专利文献2：国际公开WO2008024978号公报
非专利文献
非专利文献1：NatureReviewsCancer5，761－772(2005)
非专利文献2：TRENDSinMolecularMedicine6，17－27(2004)
非专利文献3：ClinCanRes15，9－14(2009)
非专利文献4：CurrentOpinioninPharmacology8，370－374(2008)
非专利文献5：DrugResistanceUpdates12，17－27(2009)
非专利文献6：BMCNeuroscience9(Suppl2)，2008
发明内容
发明要解决的课题
本发明要解决的课题在于提供鉴别对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者的方法、以及用于治疗对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者的新的治疗药。
用于解决课题的手段
本发明的发明人进一步研究了对公知的HSP90抑制剂具有耐性的病症，对其治疗方法反复进行了各种探讨，结果发现HSP90家族蛋白质的特定的残基对于获得对公知的HSP90抑制剂的耐性具有重要的作用，基于该见解，能够鉴别对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者。还发现能够提供对于对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者显示其效果的新的治疗药。于是，进一步反复进行改良，从而完成了本发明。
即，本发明例如包括下列项所记载的主题。
项1.一种HSP90家族蛋白质，其在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变；或包括该突变的该蛋白质的一部分。
项2.如项1所述的蛋白质或其一部分，其中，突变为相当于上述F138的部位上的氨基酸的取代、缺失、添加或***。
项3.如项1或2所述的蛋白质或其一部分，其中，在相当于上述F138的部位存在的氨基酸被除苯丙氨酸以外的氨基酸所取代。
项4.如项1～3中任一项所述的蛋白质或其一部分，其中，HSP90家族蛋白质为动物的HSP90。
项5.如项4所述的蛋白质或其一部分，其中，HSP90家族蛋白质为人的HSP90。
项6.如项4或5所述的蛋白质或其一部分，其中，HSP90家族蛋白质为HSP90αA类、HSP90αB类或HSP90β。
项7.如项6所述的蛋白质或其一部分，其中，HSP90家族蛋白质为：
(I)由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类、或该HSP90αA类的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物；
(II)由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类、或该HSP90αB类的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物；或者
(III)由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β、或该HSP90β的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物。
项8a.一种蛋白质，其由在选自项1～7中任一项所述的蛋白质中的1个蛋白质的氨基酸序列中，除相当于上述F138的部位的突变以外，取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成。
项8b.如项8a所述的蛋白质，其由在选自项1～7中任一项所述的蛋白质中的1个蛋白质的氨基酸序列中，至少添加有标记肽的氨基酸序列构成。
项8c.如项8a或8b中任一项所述的蛋白质，与由上述选择的1个蛋白质的相当于上述F138的部位没有突变的氨基酸序列的蛋白质相比，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力降低。
项9.一种项8a～8c中任一项所述的蛋白质的一部分，该蛋白质的一部分包括相当于上述F138的部位的突变。
项10.如项6所述的蛋白质或其一部分，其为：
(i－1)一种HSP90αA类蛋白质，在HSP90αA类中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变；
(i－2)如(i－1)所述的HSP90αA类蛋白质，在由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类中，F138具有突变；
(i－3)如(i－1)或(i－2)所述的HSP90αA类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(i－4)一种由在上述(i－1)～(i－3)中任一项所述的HSP90αA类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于上述F138的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(i－5)如(i－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类低；
(ii－1)一种HSP90αB类蛋白质，在HSP90αB类中，相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变；
(ii－2)如(ii－1)所述的HSP90αB类蛋白质，在由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类中，F133具有突变；
(ii－3)如(ii－1)或(ii－2)所述的HSP90αB类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(ii－4)一种由在上述(ii－1)～(ii－3)中任一项所述的HSP90αB类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于上述F133的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(ii－5)如(ii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类低；
(iii－1)一种HSP90β蛋白质，在HSP90β中，相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变；
(iii－2)如(iii－1)所述的HSP90β蛋白质，在由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β中，F199具有突变；
(iii－3)如(iii－1)或(iii－2)所述的HSP90β蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iii－4)一种由上述(iii－1)～(iii－3)中任一项所述的HSP90β蛋白质的氨基酸序列中，在除相当于上述F199的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(iii－5)如(iii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β低；
(iv－1)一种序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸具有突变的蛋白质；
(iv－2)如(iv－1)所述的蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iv－3)一种由在上述(iv－1)或(iv－2)所述的蛋白质的氨基酸序列中，除序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸的突变以外，取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；或者
(iv－4)如(iv－3)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低。
项11.如项6所述的蛋白质或其一部分，其为：
(i)由序列号9的氨基酸序列构成的HSP90αA类蛋白质、
(ii)由序列号10的氨基酸序列构成的HSP90αB类蛋白质、
(iii)由序列号11的氨基酸序列构成的HSP90β蛋白质、或者
(iv)由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质。
项12.一种编码项1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的核酸。
项13a.一种编码项1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的cDNA。
项13b.如项12所述的核酸，其为：
(i－a)一种多核苷酸，其为由序列号5的碱基序列的第412～414个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(i－b)一种由(i－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90αA类基因剪接变异体的多核苷酸；
(i－c)一种与由与(i－a)或(i－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αA类低的蛋白质的多核苷酸；
(i－d)一种包括与(i－a)或(i－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αA类低的蛋白质的多核苷酸；
(ii－a)一种多核苷酸，其为由序列号6的碱基序列的第397～399个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(ii－b)一种由(ii－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90αB类基因剪接变异体的多核苷酸。
(ii－c)一种与由与(ii－a)或(ii－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αB类低的蛋白质的多核苷酸；
(ii－d)一种包括与(ii－a)或(ii－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αB类低的蛋白质的多核苷酸；
(iii－a)一种多核苷酸，其为由序列号7的碱基序列的第598～600个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(iii－b)一种由(iii－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90β基因剪接变异体的多核苷酸；
(iii－c)一种与由与(iii－a)或(iii－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90β低的蛋白质的多核苷酸；
(iii－d)一种包括与(iii－a)或(iii－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90β低的蛋白质的多核苷酸；
(iv－a)一种多核苷酸，其为由序列号8的碱基序列的第409～411个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(iv－b)一种与由与(i－a)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低的蛋白质的多核苷酸；或者
(iv－c)一种包括与(i－a)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低的蛋白质的多核苷酸。
项13c.如项12所述的核酸，其为：
编码由序列号9的氨基酸序列构成的多肽的多核苷酸、
编码由序列号10的氨基酸序列构成的多肽的多核苷酸、
编码由序列号11的氨基酸序列构成的多肽的多核苷酸、或者
编码由序列号12的氨基酸序列构成的多肽的多核苷酸。
项14.一种探针或引物，其用于识别由碱基序列构成的核酸，上述碱基序列是编码HSP90家族蛋白质的碱基序列，上述碱基序列在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变。
项15.一种用于识别项12、13a～13c中任一项所述的核酸或cDNA的探针或引物。
项16.一种含有项12、13a～13c中任一项所述的核酸的载体。
项17.一种含有项16所述的载体的细胞。
项18.一种识别项1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的抗体。
项19.如项18所述的抗体，其为：
(α－1)特异性地识别HSP90αA类中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变的HSP90αA类蛋白质的抗体、
(β－1)特异性地识别HSP90αB类中相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变的HSP90αB类蛋白质的抗体、
(γ－1)特异性地识别HSP90β中相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变的HSP90β蛋白质的抗体、或者
(δ－1)特异性地识别由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质的抗体。
项20.如项19所述的抗体，其为：
(α－2)表位包括上述突变部位的(α－1)所述的抗体、
(β－2)表位包括上述突变部位的(β－1)所述的抗体、
(γ－2)表位包括上述突变部位的(γ－1)所述的抗体、或者
(δ－2)表位包括序列号12中的Xaa部位的(δ－1)所述的抗体。
项21.一种HSP90家族的抑制物质的筛选方法，其包括：
对项1～11中任一项所述的HSP90家族蛋白质或其一部分应用受试物质的步骤；和
测定该HSP90家族蛋白质的活性、或该HSP90家族蛋白质与所应用的受试物质的结合活性的步骤。
项22.如项21所述的筛选方法，其中，
HSP90家族蛋白质的抑制物质填充在上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
项23.如项21或22所述的筛选方法，其中，
HSP90家族蛋白质的抑制物质与上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
项24.一种对生物体试样进行检查的方法，其包括：
检测来自受试者的生物体试样的HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的步骤；和
将检测出上述突变作为对HSP90抑制剂具有耐性的指标的步骤。
项25.如项24所述的方法，其中，上述HSP90抑制剂为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
项26.如项24或25所述的方法，其中，相当于上述F138的部位的突变为：
人HSP90αA类中的相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸的突变、
人HSP90αB类中的相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸的突变、或者
人HSP90β中的相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸的突变。
项27.一种对受试者进行检查的方法，其包括：
检测来自受试者的生物体试样的HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的步骤；和
将检测出上述突变作为对HSP90抑制剂具有耐性的指标的步骤。
项28.如项27所述的方法，其中，上述HSP90抑制剂为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
项29.如项27或28所述的方法，其中，相当于上述F138的部位的突变为：
人HSP90αA类中的相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸的突变、
人HSP90αB类中的相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸的突变、或者
人HSP90β中的相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸的突变。
项30.如项24～29中任一项所述的方法，上述受试者是肿瘤患者。
项31.一种神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者。
项32.如项31所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其包括HSP90家族的抑制物质，
上述HSP90家族的抑制物质填充在HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
项33.如项31或32所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其包括HSP90家族的抑制物质，
上述HSP90家族的抑制物质与HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
项34.如项31～33中任一项所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其含有下述通式(a)、(b)或(c)所示的化合物或其盐，
通式(a)所示的化合物或其盐：
式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Ra2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Ra3表示氰基或－CO－Ra5；
Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；
Ra5表示可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
Ra6和Ra7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Ra8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；
Ra9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基，
通式(b)所示的化合物或其盐：
式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Rb2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rb3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb5；
Rb4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb6、－N(Rb7)(Rb8)或－S－Rb9；
Rb5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb7和Rb8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Rb7和Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rb9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基，
通式(c)所示的化合物或其盐：
式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rc2表示氢原子、卤原子、氰基、－CO－Rc4；
Rc3表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rc5、－N(Rc6)(Rc7)或－S－Rc8；
Rc4和Rc5相同或不同，表示羟基、氨基或碳原子数1～6的烷基氨基；
Rc6和Rc7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，或者Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rc8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
项35.如项34所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其含有通式(a)所示的化合物或其盐。
项36.如项35所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其含有下述通式(d)所示的化合物或其盐，
通式(d)所示的化合物或其盐：
式中，Rd1表示1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基或嘧啶－5－基；
Rd2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
关于Rd3和Rd4，Rd3表示氢原子，并且Rd4表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)，或者Rd4表示氢原子，并且Rd3表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)。
项37.如项31～36中任一项所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质是项1～11中任一项所述的蛋白质。
项38.项31～37中任一项所述的肿瘤的治疗药。
项39.一种神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其包括向表达在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的患者投予项31～38中任一项所述的治疗药的步骤。
项40.如项39所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其中，患者对格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100呈耐性。
项41.如项39或40所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其中，上述患者是表达项1～11中任一项所述的蛋白质的患者。
项42.如项39～41中任一项所述的肿瘤的治疗方法，其中，上述患者是肿瘤患者。
项43.一种HSP90抑制方法，其包括将项34所述的通式(a)、(b)或(c)、或者项36所述的通式(d)所示的化合物或其盐应用于蛋白质的步骤，
上述蛋白质是由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90家族蛋白质，在相当于HSP90αA类的F138的部位具有突变。
项44.一种复合体，其含有：(1)项1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分、和(2)与上述蛋白质或其一部分结合的化合物。
项45.如项44所述的复合体，其中，上述化合物填充在上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
项46.如项44或45所述的复合体，其中，上述化合物与上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
项47.如项44～46中任一项所述的复合体，其中，上述化合物是格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
项48.如项44～47中任一项所述的复合体，其中，上述化合物是项34所述的通式(a)、(b)或(c)、或者项36所述的通式(d)所示的化合物或其盐。
项49.如项44～48所述的复合体，其中，上述化合物是能够抑制上述蛋白质或其一部分与格尔德霉素结合的物质。
项50.如项44～49中任一项所述的复合体，其中，上述蛋白质或其一部分具有伴侣功能，该伴侣功能因上述化合物而受到抑制。
项31C.一种作为HSP90家族的抑制物质的化合物或其盐在制造神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗剂中的使用，其中，上述神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的患者表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质。
项32C.如项31C所述的化合物或其盐的使用，其中，
其为HSP90家族的抑制物质，
在制造表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗剂时，
填充在HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
项33C.如项31C或项32C所述的化合物或其盐的使用，
其为HSP90家族的抑制物质，
在制造表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗剂时，
与HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
项34C.项31C～33C中任一项所述的、下述通式(a)、(b)或(c)所述的化合物或其盐在制造神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗剂中的使用，
上述神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的患者表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质，
通式(a)所示的化合物或其盐：
式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Ra2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Ra3表示氰基或－CO－Ra5；
Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；
Ra5表示可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
Ra6和Ra7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Ra8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；
Ra9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基，
通式(b)所示的化合物或其盐：
式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Rb2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rb3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb5；
Rb4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb6、－N(Rb7)(Rb8)或－S－Rb9；
Rb5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb7和Rb8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Rb7和Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rb9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基，
通式(c)所示的化合物或其盐：
式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rc2表示氢原子、卤原子、氰基、－CO－Rc4；
Rc3表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rc5、－N(Rc6)(Rc7)或－S－Rc8；
Rc4和Rc5相同或不同，表示羟基、氨基或碳原子数1～6的烷基氨基；
Rc6和Rc7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，或者Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rc8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
项35C.如项34C所述的使用，其中，上述通式(a)、(b)或(c)所示的化合物或其盐为通式(a)所示的化合物或其盐。
项36C.如项35C所述的使用，其中，上述通式(a)所示的化合物或其盐为下述通式(d)所示的化合物或其盐，
通式(d)所示的化合物或其盐：
式中，Rd1表示1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基或嘧啶－5－基；
Rd2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
关于Rd3和Rd4，Rd3表示氢原子、并且Rd4表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)，或者Rd4表示氢原子、并且Rd3表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)。
项37C.如项32C～36C中任一项所述的使用，其中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质是项1～11中任一项所述的蛋白质。
项38C.如项32C～37C中任一项所述的使用，上述治疗剂是肿瘤的治疗剂。
项31E.一种作为HSP90家族的抑制物质的化合物或其盐，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染。
项32E.如项31E所述的化合物或其盐，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染，上述蛋白质或其盐为填充在HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间的HSP90家族的抑制物质。
项33E.如项31E或项32E所述的化合物或其盐，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染，上述蛋白质或其盐为与HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用的HSP90家族的抑制物质。
项34E.项31E～33E中任一项所述的、下述通式(a)、(b)或(c)所示的化合物或其盐，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染，
通式(a)所示的化合物或其盐：
式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Ra2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Ra3表示氰基或－CO－Ra5；
Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；
Ra5表示可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
Ra6和Ra7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Ra8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；
Ra9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基，
通式(b)所示的化合物或其盐：
式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Rb2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rb3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb5；
Rb4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb6、－N(Rb7)(Rb8)或－S－Rb9；
Rb5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb7和Rb8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Rb7和Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rb9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基，
通式(c)所示的化合物或其盐：
式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rc2表示氢原子、卤原子、氰基、－CO－Rc4；
Rc3表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rc5、－N(Rc6)(Rc7)或－S－Rc8；
Rc4和Rc5相同或不同，表示羟基、氨基或碳原子数1～6的烷基氨基；
Rc6和Rc7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，或者Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rc8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
项35E.如项34E所述的化合物或其盐，其为通式(a)所示的化合物或其盐。
项36E.如项35E所述的化合物或其盐，其为下述通式(d)所示的化合物或其盐，
通式(d)所示的化合物或其盐：
式中，Rd1表示1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基或嘧啶－5－基；
Rd2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
关于Rd3和Rd4，Rd3表示氢原子、并且Rd4表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)，或者Rd4表示氢原子、并且Rd3表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)。
项37E.如项32E～36E中任一项所述的化合物或其盐，其中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质是项1～11中任一项所述的蛋白质。
项38E.如项32E～37E中任一项所述的化合物或其盐，其中，上述治疗为肿瘤的治疗。
项51C.项31～38中任一项所述的治疗药在制造表达在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药中的使用。
项52C.如项51C所述的使用，其中，上述患者对格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100呈耐性。
项53C.如项51C或52C所述的使用，其中，上述患者是表达项1～11中任一项所述的蛋白质的患者。
项51E.如项31～38中任一项所述的治疗药，其用于治疗表达在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的患者的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染。
项52E.如项51E所述的治疗药，其中，上述患者为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100呈耐性。
项53E.如项51E或52E所述的治疗药，其中，上述患者是表达项1～11中任一项所述的蛋白质的患者。
发明效果
根据本发明，能够筛选对于对公知的HSP90抑制剂呈耐性的HSP90的抑制剂。并且，根据本发明，还能够提供对于对公知的HSP90抑制剂呈耐性的HSP90具有抑制活性的化合物。HSP90抑制剂被认为作为抗肿瘤剂有用，因此，通过本发明，还能够提供以对公知的HSP90抑制剂呈耐性的肿瘤患者为对象特别有效的抗肿瘤剂和肿瘤治疗方法。另外，还提供神经退行性疾病、自身免疫疾病、病毒感染的治疗剂和治疗方法。并且，根据本发明，能够检查对公知的HSP90抑制剂呈耐性的患者。接受检查的患者特别有望利用本发明的治疗药和治疗方法获得有效的治疗和预后改善，从而还能够进行更有效的个性化医疗。
附图说明
图1是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、合成例1对人野生型HSP90αA类的结合方式的图。
图2是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、合成例1对人野生型HSP90αA类的结合方式的图(图1的部分放大图)。
图3是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、合成例1对人野生型HSP90αA类的结合方式的图(图1的部分放大图)。
图4是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、公知的HSP90抑制剂(NVP-AUY922)的结合方式的图。
图5是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、公知的HSP90抑制剂(BIIB021)的结合方式的图。
图6是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、公知的HSP90抑制剂(BIIB021)对人野生型HSP90αA类的结合方式的图(图5的部分放大图)。
图7是表示通过X射线共晶结构解析所明确的、公知的HSP90抑制剂(格尔德霉素)对人野生型HSP90αA类的结合方式的图。
图8是合并表示通过X射线共晶结构解析所明确的、公知的HSP90抑制剂(BIIB021和格尔德霉素)以及合成例1的结合方式的图。
具体实施方式
本发明是HSP90家族蛋白质，包括在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质。还包括含该突变的该蛋白质的一部分(优选为多肽)。
在本说明书中，所谓HSP90家族蛋白质，由于HSP90广泛地在从大肠菌或酵母到脊椎动物(包括哺乳动物)的自然界中的大量物种中被发现，因此包括这些各生物物种中的HSP90。作为HSP90家族所含的蛋白质，只要是分子伴侣蛋白质，是能够促进或保持其它蛋白质的功能性结构的形成、促进正确的缔合、抑制不必要的凝集、保护以避免分解、促进分泌等在多方面发挥功能的90kDa左右的蛋白质即可，从原核生物到高等生物，不论其物种，没有特别限制，例如，可以列举Gupta,R.S.(1995)Phylogeneticanalysisofthe90kDheatshockfamilyofproteinsequencesandanexaminationoftherelationshipamonganimals,plants,andfungispecies.Mol.Biol.Evol.12：1063－1073.所示的蛋白质。在本发明中，特别优选真核生物的HSP90，更优选动物的HSP90，进一步优选脊椎动物的HSP90，更进一步优选脊椎哺乳动物的HSP90，更优选啮齿类(例如大鼠、小鼠等)或灵长类(例如猴、人等)的HSP90，特别优选人的HSP90。
另外，在本说明书中，HSP90只要具有HSP90的功能即可，还包括HSP90蛋白质的同型异构体、剪接变异体、突变体(包括点突变、***突变、缺失突变)、衍生物、或从HSP90前体蛋白质切断得到的蛋白质、HSP90基因与其它基因融合表达的蛋白质等。
在本说明书中，在表示人HSP90的氨基酸序列的特定的部位的情况下，基于上述登录号的氨基酸序列来记载。例如，人HSP90αA类(登录号：NP_005339.3)的氨基酸序列(序列号1)中的第138个氨基酸是苯丙氨酸，记作“F138”。其中，在本说明书中，“HSP90αA类的F138”是指由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138。并且，在本说明书中，“相当于HSP90αA类的F138的部位”是指与由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138相对应的部位。该“部位”优选为氨基酸。
另外，HSP90家族蛋白质中的相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138部位包括从原核生物到高等生物的各生物物种的HSP90的同型异构体、剪接变异体、突变体、衍生物、或者从HSP90前体蛋白质切断得到的蛋白质、HSP90基因与其它基因融合表达的蛋白质等的氨基酸序列中与由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138相对应的部分。特别是作为HSP90家族蛋白质中相当于该HSP90αA类的F138的部位的具体例，除了优选列举由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138本身之外，还优选列举作为人HSP90αB类(GenBank登录号NP_031381.2)的氨基酸序列(序列号2)中的第133个氨基酸的苯丙氨酸(F133)、作为人HSP90β(GenBank登录号NP_003290.1)的氨基酸序列(序列号3)中的第199个氨基酸的苯丙氨酸(F199)等。其中，在本说明书中，“HSP90αB类的F133”是指由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F133，另外，“HSP90β的F199”是指由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199。其中，“HSP90家族蛋白质中相当于(由序列号1的氨基酸序列构成的)HSP90αA类的F138的部位”与“HSP90家族蛋白质中相当于(由序列号2的氨基酸序列构成的)HSP90αB类的F133的部位”和“HSP90家族蛋白质中相当于(由序列号3的氨基酸序列构成的)HSP90β的F199的部位”的含义相同。
另外，仅记作“HSP90αA类”、“HSP90αB类”、“HSP90β”等时意指特定的HSP90。如上所述，由于HSP90还包括HSPHSP90蛋白质的同型异构体、剪接变异体、突变体(包括点突变、***突变、缺失突变)、衍生物、或者从HSP90前体蛋白质切断得到的蛋白质、HSP90基因与其它基因融合表达的蛋白质等(这些蛋白质特别优选具有HSP90的功能)，因此，例如“HSP90αA类”也包括HSP90αA类蛋白质的同型异构体、剪接变异体、突变体(包括点突变、***突变、缺失突变)、衍生物、或者从HSP90αA类前体蛋白质切断得到的蛋白质、HSP90αA类基因与其它基因融合表达的蛋白质等。
作为在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质，优选具有与该部位本来存在(即，存在于野生型的该部位)的氨基酸不同的突变。例如，可以列举具有该部位本来存在的氨基酸被取代外除此之外的氨基酸、缺失、或者在该部位添加或***了其它的氨基酸的结构的HSP90蛋白质。在该部位本来存在的氨基酸为苯丙氨酸的HSP90中，优选在该部位具有突变。其中，该部位的突变优选为取代、缺失、添加或***，更优选为取代。并且，也可以是组合了取代、缺失、添加或***的突变。这样的被取代、缺失、添加或***的氨基酸数，以突变氨基酸数最少的方式计算时，优选为1～20、更优选为1～10、进一步优选为1～5、更进一步优选为1、2或3。最优选该突变为1个氨基酸取代。
作为突变氨基酸，只要是在该部位本来存在的氨基酸以外的氨基酸即可，没有特别限制，例如优选列举甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、半胱氨酸(C)、蛋氨酸(M)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、脯氨酸(P)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)、精氨酸(R)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、组氨酸(H)和赖氨酸(K)的20种氨基酸(各氨基酸名称后的大写英文字母表示氨基酸的单字符号)。例如，在该部位本来存在的氨基酸是苯丙氨酸时，优选苯丙氨酸以外的氨基酸，更优选从上述20种氨基酸中除去苯丙氨酸后的19种氨基酸的任一种。其中，例如在F138突变成其它氨基酸的情况下，在F138之后记载表示突变氨基酸。例如，在突变为亮氨酸的情况下，记作“F138L”。
另外，本发明还包括在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变HSP90家族蛋白质中，除了相当于上述F138的部位的突变以外，进一步取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的蛋白质。这里的被取代、缺失、添加或***的氨基酸数，以突变氨基酸数最少的方式计算时，优选为1～80、更优选为1～60、进一步优选为1～40、更进一步优选为1～20、更优选为1～10、特别优选为1～5、最优选为1、2或3。
作为这样的蛋白质的优选的一个方式，能够例示在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质中添加了公知的有用的肽的蛋白质。作为该公知的有用的肽，例如，能够例示标记肽或连接肽、信号肽等。该连接肽没有特别限制，能够适当设定。还能够使用公知的连接肽。作为该标记肽，能够使用公知的标记肽。例如，优选例示His标记或FLAG标记。另外，信号肽也能够使用公知的信号肽。这样的肽可以单独添加1种，或者组合添加2种以上。并且，添加了该公知的有用的肽后的蛋白质中，还可以进一步另外进行取代、缺失、添加或***。
并且，优选在这样的在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质中，除了该突变部位以外进一步取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的蛋白质，与该特定的HSP90家族蛋白质中由相当于上述F138的部位没有突变的氨基酸序列构成的蛋白质相比，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力降低。
作为在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质或其一部分的具体例，可以例示下列蛋白质或它们的一部分：
(i－1)一种HSP90αA类蛋白质，在HSP90αA类中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变；
(i－2)如(i－1)所述的HSP90αA类蛋白质，在由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类中，F138具有突变；
(i－3)如(i－1)或(i－2)所述的HSP90αA类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(i－4)一种由在上述(i－1)～(i－3)中任一项所述的HSP90αA类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于所述F138的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(i－5)如(i－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类低；
(ii－1)一种HSP90αB类蛋白质，在HSP90αB类中，相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变；
(ii－2)如(ii－1)所述的HSP90αB类蛋白质，在由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类中，F133具有突变；
(ii－3)如(ii－1)或(ii－2)所述的HSP90αB类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(ii－4)一种由在上述(ii－1)～(ii－3)中任一项所述的HSP90αB类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于所述F133的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(ii－5)如(ii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类低；
(iii－1)一种HSP90β蛋白质，在HSP90β中，相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变；
(iii－2)如(iii－1)所述的HSP90β蛋白质，在由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β中，F199具有突变；
(iii－3)如(iii－1)或(iii－2)所述的HSP90β蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iii－4)一种由上述(iii－1)～(iii－3)中任一项所述的HSP90β蛋白质的氨基酸序列中，在除相当于所述F199的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(iii－5)如(iii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β低；
(iv－1)一种序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸具有突变的蛋白质；
(iv－2)如(iv－1)所述的蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iv－3)一种由在上述(iv－1)或(iv－2)所述的蛋白质的氨基酸序列中，除序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸的突变以外，取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；或者
(iv－4)如(iv－3)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低。
另外，还可以例示：
(i)由序列号9的氨基酸序列构成的HSP90αA类蛋白质、
(ii)由序列号10的氨基酸序列构成的HSP90αB类蛋白质、
(iii)由序列号11的氨基酸序列构成的HSP90β蛋白质、或者
(iv)由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质。
其中，序列号9～12中的Xaa表示从上述20种氨基酸中除去了苯丙氨酸的19种氨基酸的任一种。
另外，上述例示的蛋白质或其一部分进一步优选具有HSP90的功能。其中，(i－1)～(i－5)、(ii－1)～(ii－5)、(iii－1)～(iii－5)、(i)、(ii)、(iii)是相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的例示，(iv－1)～(iv－5)、(iv)是该蛋白质的一部分的例示。
另外，作为公知的HSP90抑制剂，例如，可以列举格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990、MPC-3100等。特别优选列举格尔德霉素、NVP-AUY922、17-AAG、BIIB021、SNX-2112。
在本说明书中，“至少1种公知的HSP90抑制剂”是选自上述例示的公知的HSP90抑制剂中的至少1种的HSP90抑制剂，优选为选自格尔德霉素、NVP-AUY922、17-AAG、BIIB021和SNX-2112中的至少1种的HSP90抑制剂。下面表示这些公知的HSP90抑制剂中的几种的结构式。
<格尔德霉素>
＜NVP-AUY922＞
＜17-AAG＞
＜BIIBO21＞
＜SNX-2112＞
其中，各蛋白质与HSP90抑制剂的结合能力可以列举通过对进行了荧光标记的公知的HSP90抑制物质与各HSP90家族蛋白质结合时的荧光强度、和与作为比较对象的野生型蛋白质结合时的荧光强度进行比较来测定的方法，但是并不限于这些方法。只要通过至少任一种方法测得结合能力降低，在本发明中就可以说与HSP90抑制剂的结合能力降低。
进一步具体而言，例如能够利用HSP90的N末端区域中的第9位～第236位进行竞争分析(Anal.Biochem.350(2006)202－213)。这表示HSP90蛋白质中在已知的N末端区域的ATP口袋(ATPpocket)的周边结合公知的HSP90抑制物质。
作为其它的示例，还可以列举利用HSP90利用ATP进行蛋白质折叠的功能的分析方法。
作为另外的示例，可以列举测定作为HSP90功能的变性后的蛋白质的复性能力的HSP90-dependentrefoldingassay。在该分析中，利用未折叠的蛋白质比折叠后的蛋白质露出更多的疏水性表面的性质，使用与疏水性表面结合的荧光色素来测定荧光信号强度，由此来评价作为HSP90的功能(BioorgMedChem.2007March1；15(5)：1939－1946.)。
另外，作为又一个其它的示例，可以列举测定利用HSP90所具有的ATPase活性使得ATP水解而产生的生成物的量的ATPaseassay(JBiomolScreen201015：279)。其中，关于HSP90的ATPase活性，有报道指出在酵母HSP90中即使N末端区域的最初的16残基缺失的情况下，也保持活性(J.Biol.Chem.2002，277：44905－44910)。
在进行这些HSP90抑制剂的评价时，不需要具有HSP90蛋白质的全长，优选含有第9位～第236位。
另外，本发明也包括编码上述蛋白质或其一部分的核酸、以及具有与该核酸的碱基序列类似的碱基序列的核酸。对该核酸的碱基进行说明时，A表示腺嘌呤、T表示胸腺嘧啶、G表示鸟嘌呤、C表示胞嘧啶、U表示尿嘧啶。本发明的核酸优选为多核苷酸(DNA或RNA)。DNA优选为cDNA，另外RNA优选为mRNA，但没有特别限定。作为本发明的核酸的优选的具体例，列举如下：
(i－a)一种多核苷酸，其为由序列号5的碱基序列的第412～414个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(i－b)一种由(i－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90αA类基因剪接变异体的多核苷酸；
(i－c)一种与由与(i－a)或(i－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αA类低的蛋白质的多核苷酸；
(i－d)一种包括与(i－a)或(i－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αA类低的蛋白质的多核苷酸；
(ii－a)一种多核苷酸，其为由序列号6的碱基序列的第397～399个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(ii－b)一种由(ii－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90αB类基因剪接变异体的多核苷酸。
(ii－c)一种与由与(ii－a)或(ii－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αB类低的蛋白质的多核苷酸；
(ii－d)一种包括与(ii－a)或(ii－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90αB类低的蛋白质的多核苷酸；
(iii－a)一种多核苷酸，其为由序列号7的碱基序列的第598～600个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(iii－b)一种由(iii－a)的多核苷酸的一部分或多部分构成的编码HSP90β基因剪接变异体的多核苷酸；
(iii－c)一种与由与(iii－a)或(iii－b)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90β低的蛋白质的多核苷酸；
(iii－d)一种包括与(iii－a)或(iii－b)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比HSP90β低的蛋白质的多核苷酸；
(iv－a)一种多核苷酸，其为由序列号8的碱基序列的第409～411个碱基序列突变为编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列的碱基序列构成的DNA、或者由该DNA的碱基序列的T取代为U的碱基序列构成的RNA；
(iv－b)一种与由与(i－a)的多核苷酸的碱基序列互补的碱基序列构成的多核苷酸在严格的条件下杂交、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低的蛋白质的多核苷酸；或者
(iv－c)一种包括与(i－a)的多核苷酸的碱基序列具有80％以上的同源性的碱基序列、并且编码与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低的蛋白质的多核苷酸；等。
这里的“编码除苯丙氨酸以外的氨基酸的序列”是编码除苯丙氨酸以外的密码子(在DNA的情况下，密码子中U替换读成T)，优选为终止密码子和起始密码子以外的密码子。另外，密码子只要是已知作为真核生物的密码子即可，典型而言，为下表所示的密码子。
【表1】
另外，在本说明书中，在严格的条件下杂交是指在含有0.1％SDS的2×SSC中以50℃杂交，并且通过含有0.1％SDS的1×SSC中60℃的清洗也不会脱离。
本发明的蛋白质或核酸能够通过公知的方法制造。例如，核酸可以通过从生物中提取编码HSP90的DNA并人为地使其突变来制造，也可以进行化学合成。没有特别限制，例如，作为人为地使其突变的方法，能够例示定点突变(sitespecificmutagenesis)[MethodsinEnzymology，154，350，367－382(1987)；同文献100，468(1983)；NucleicAcidsRes.，12，9441(1984)；続生化学実验講座1《遺伝子研究法II》，日本生化学会编，p105(1986)]等基因工程的手法；磷酸三酯法、磷酸酰胺法等的化学合成手段[J.Am.Chem.Soc.，89，4801(1967)；文献91，3350(1969)；Science，150，178(1968)；TetrahedronLett.，22，1859(1981)；同文献24，245(1983)]以及它们的组合方法。并且，例如能够亚磷酰胺法或磷酸三酯法进行化学合成，还能够利用市面上销售的自动寡核苷酸合成装置进行合成。
另外，本发明还包括能够识别在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的抗体。该抗体为单克隆抗体、多克隆抗体均可，还可以为具有抗原识别部位的抗体片段(例如F(ab)或F(ab')2、骆驼科动物的sdAb、通过噬菌体展示技术(Phagedisplay)制成的肽等)。并且，优选该抗体是能够特异性地识别该蛋白质的抗体。
作为这样的抗体，能够优选例示识别上述项10所述的蛋白质的抗体。
特别优选：
(α－1)特异性地识别HSP90αA类中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变的HSP90αA类蛋白质的抗体、
(β－1)特异性地识别HSP90αB类中相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变的HSP90αB类蛋白质的抗体、
(γ－1)特异性地识别HSP90β中相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变的HSP90β蛋白质的抗体、或者
(δ－1)特异性地识别由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质的抗体。
其中，优选为：
(α－2)表位包括所述突变部位的(α－1)所述的抗体、
(β－2)表位包括所述突变部位的(β－1)所述的抗体、
(γ－2)表位包括所述突变部位的(γ－1)所述的抗体、或者
(δ－2)表位包括序列号12中的Xaa部位的(δ－1)所述的抗体。
关于这样的抗体，例如，可以将在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质(或包括该突变部位的该蛋白质的一部分的多肽)作为抗原(免疫原)，通过公知的方法制造。作为免疫原使用时，可以与费氏完全佐剂(Freund'sAdjuvantComplete)或脂质A(LipidA)等佐剂一起使用。例如，将免疫原对啮齿类、家兔或鸡等皮下注射，隔3－4日进行数次追加免疫，在最终免疫后，在1周后进行采血，对多克隆抗体进行精制。另外，例如对数只啮齿类(小鼠等)在腹腔内投予免疫原，隔3－4日进行数次追加免疫，在最终免疫后，在1周后进行采血，利用ELISA法测定血清的抗体效价，选择效价最高的小鼠，由该小鼠提取脾细胞，按照PEG(聚乙二醇)法等使其与骨髓细胞进行细胞融合，利用杂交瘤选择培养基(HAT培养基)进行培养，选择杂交瘤，进行阳性克隆的筛选、克隆、抗体效价的测定等，选择能够生产目的单克隆抗体的杂交瘤。
本发明的抗体除了如下所述能够用于检测HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变等之外，还能够作为具有该突变的HSP90的抑制剂使用。特别是对于与该突变部位结合的抗体(例如上述(α－2)～(δ－2)所述的抗体)，优选作为该抑制剂。因此，该抗体能够作为下述的本发明的治疗药的有效成分使用。
此外，本发明还包括用于识别由下述碱基序列构成的核酸的探针或引物，上述碱基序列是编码HSP90家族蛋白质的碱基序列，在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变。优选还包括用于识别上述的各核酸(例如项12、13a～13c中任一项所述的核酸)的探针或引物。其中，这里的“在相当于F138的部位具有突变的碱基序列”优选表示在相当于F138的编码氨基酸的3个碱基中，具有编码与野生型的氨基酸(优选苯丙氨酸)不同的氨基酸的碱基突变的碱基序列。
作为这样的探针，优选由与这些多核苷酸在严格的条件下杂交的核酸构成的探针。其中，该探针优选为核酸(例如DNA、RNA、PNA等)。另外，由该探针检测到的核酸，由于在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变，所以优选具有能够以高灵敏度检测到该突变的构成的多核苷酸。作为这样的构成，例如可以列举用于检测单核苷酸多态型(SNPs)的探针所采用的公知的结构。作为具有这样的结构的多核苷酸，具体而言，能够优选例示由荧光物质(例如FAM或VIC)对5'侧进行了修饰、用该荧光物质的猝灭剂对3'侧进行了修饰的寡核苷酸。该寡核苷酸中包含不与突变部位互补的碱基。这样结构的探针已知有TaqMan(注册商标)探针。另外，作为这样的引物，优选列举用于对突变部位进行测序的测序引物或者PCR引物。引物与上述探针同样，优选为具有能够以高灵敏度检测出在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的结构的多核苷酸。例如，作为测序引物，可以列举能够对该突变部位进行测序的的引物。另外，例如作为PCR引物，优选例示由3'末端与该突变部位相对应地进行杂交的碱基序列构成、并且3'末端为不与该碱基互补的碱基的引物。这样的引物，根据条件，有时在PCR中不会使碱基链延长，因而能够通过是否存在因PCR得到的扩增来检测突变。优选使正向引物和逆向引物中的任一个为具有该结构的引物的PCR引物试剂盒。其中，以上的探针和引物仅为例示，本发明不限定于此。
本发明还提供HSP90(优选为在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质)的抑制物质的筛选方法。
该筛选方法包括：将受试物质应用于在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的步骤；以及检测该HSP90家族蛋白质的活性或该HSP90家族蛋白质与所应用的受试物质的结合活性的步骤。在应用受试物质后该HSP90家族蛋白质的活性降低、或者该HSP90家族蛋白质与所应用的受试物质的结合活性比将同样的受试物质应用于不具有突变的该HSP90家族蛋白质时的结合活性大的情况下，选择该受试物质作为目的抑制物质。
作为由该方法测定的HSP90家族蛋白质的活性，只要是公知的HSP90的活性即可，没有限制。例如，从测定的容易性的方面考虑，能够优选例示ATP分解活性。该活性能够通过公知的方法测定。例如，在为ATP分解活性时，能够通过对由ATP→ADP+Pi的水解反应生成的无机磷酸(Pi)进行定量来测定(Pi量越多，则活性越高)。
另外，由该方法测定的、HSP90家族蛋白质与所应用的受试物质的结合活性，例如，能够通过将进行了荧光标记的公知的HSP90抑制物质与HSP90家族蛋白质结合时的荧光强度作为指标，测定将受试物质加入到该体系中时荧光强度降低的程度来求出(荧光强度越是降低，则受试物质的结合活性越高)。作为这里使用的公知的HSP90抑制物质，能够优选例示上述的公知的HSP90抑制剂，更优选格尔德霉素、NVP-AUY922、17-AAG、BIIB021或SNX-2112，进一步优选格尔德霉素。作为荧光标记，能够根据所使用的公知的HSP90抑制物质来选择使用适当的公知的荧光标记，例如可以列举各种CyDye，但没有特别限制。
作为在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质，例如可以使用上述项1～11(优选项10或11)所示的各蛋白质或其一部分。这些蛋白质或其一部分更优选具有HSP90的功能。
另外，在该筛选方法中，可以对经过精制的在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质应用受试物质，或者也可以对表达该蛋白质的细胞应用受试物质。并且，在对该细胞应用受试物质的情况下，可以利用应用受试物质后该细胞的增殖抑制率或减少率来测定HSP90家族蛋白质的活性。这是因为HSP90作为分子伴侣进行干预的蛋白质大部分与细胞成长相关，因此，一旦HSP90的活性受到抑制，细胞的增殖就会被抑制或者凋亡。
并且，该细胞既可以是培养细胞，也可以是移植到动物(例如小鼠、大鼠、兔、猴子等)中的移植细胞。另外，该细胞优选为肿瘤细胞。并且，移植细胞既可以是被移植到生物体内部的细胞，也可以是被移植到外部(表皮)的细胞。其中，移植细胞优选为源自与被移植动物同种的动植物的细胞。
在为培养细胞的情况下，例如能够通过在培养基中加入受试物质来应用受试物质。另外，在移植细胞的情况下，能够直接对移植细胞应用受试物质。或者也能够通过向移植了该细胞的动物投予(例如口服投予、静脉投予等)来应用受试物质。
在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质，通过将编码该蛋白质的多核苷酸(例如上述(i－a)～(i－d)、(ii－a)～(ii－d)、(iii－a)～(iii－d)、(iv－a)～(iv－d)所记载的多核苷酸，特别优选DNA)***到适当的表达载体中，对适当的细胞转染该载体，由此能够在该细胞内表达该蛋白质。所使用的细胞因表达载体而异，例如可以列举大肠菌或酵母、昆虫细胞、来自哺乳动物的培养细胞等。另外，也能够不使用表达载体而使用无细胞蛋白质合成体系(例如来自兔网织红细胞的合成系、来自小麦胚芽的合成系、来自大肠菌的合成系)来合成该蛋白质。并且，还能够利用公知的方法对表达得到的蛋白质或合成得到的蛋白质进行精制。例如，在表达载体为标记肽(His标记、FLAG标记等)与目的蛋白质融合表达的载体的情况下，能够利用该标记肽对该蛋白质进行精制。
另外，编码在相当于HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的多核苷酸，能够基于公知的各种生物的HSP90基因的碱基序列设计制造。例如，能够将由编码HSP90αA类的碱基序列构成的DNA***到适当的载体中，使用用于使编码F138的序列突变的PCR引物、市面上销售的试剂盒，使该序列突变。或者，这样的多核苷酸也能够通过化学合成制造。
其中，本发明还包括含有这样的多核苷酸的载体、含有该载体的细胞、表达在相当于HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的细胞(例如大肠菌、酵母、昆虫细胞、来自哺乳动物的培养细胞等)、移植了该细胞的动物(特别是哺乳动物)。
本发明还包括一种检查方法，在从受试者采集的生物体试样中，检测HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变，将检测出该突变的生物体试样测定作为来自对公知的HSP90抑制剂具有耐性的受试者的试样。
这里的采集生物体试样的受试者，生物种类不仅仅限定为人。作为受试者，优选为哺乳动物，更优选为啮齿类(小鼠、大鼠等)或灵长类(人、猴等)，进一步优选为人。另外，作为生物体试样，能够优选例示血液或肿瘤(优选肿瘤细胞或肿瘤块)等。
另外，作为检测HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的方法，例如，可以列举使用上述的抗体、探针或引物的方法。其中，例如上述(α－2)～(δ－2)的抗体由于能够特异性地识别该突变，所以特别优选。还例如优选上述项15或16所述的探针。
进一步具体而言，从生物体试样提取蛋白质或核酸，对于蛋白质，例如能够应用使用了上述抗体的免疫印迹法、ELISA(酶联免疫吸附，Enzyme-LinkedImmunoSorbentAssay)法、免疫染色法等，由此检测是否存在突变。另外，对于核酸，例如能够应用各种杂交法(Southernblot、Northernblot等)、PCR法等，由此来检测是否存在突变。
在采集生物体试样的受试者是人的情况下，能够特别地检测人HSP90αA类中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸的突变、人HSP90αB类中相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F133的氨基酸的突变、或者人HSP90β中相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸的突变是否存在，将检测出该突变的生物体试样测定为对公知的HSP90抑制剂具有耐性。
另外，作为检测HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的方法，还可以列举测定编码该蛋白质的多核苷酸的突变的方法。作为测定该多核苷酸的突变的方法，能够采用公知的方法，没有特别限制，例如从简便的观点出发，可以列举通过测序确定碱基序列、通过FISH法检测突变、SNP检测法等。进一步具体而言，例如从生物体试样提取核酸(特别是DNA)，确定编码HSP90的部分的碱基序列，与野生型的碱基序列进行比较，在相当于HSP90αA类的F138的部位编码除苯丙氨酸以外的氨基酸或者相当于F138的部位缺失的情况下，可知存在突变。或者还能够使用上述的探针或引物来检测突变。
本发明还包括在判断为来自对公知的HSP90抑制剂具有耐性的对象的试样的情况下，测定为采集该试样的受试者对公知的HSP90抑制剂具有耐性。该方法是：检测来自受试者的生物体试样中在HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变，在检测出该突变时，测定为对公知的HSP90抑制剂具有耐性的方法。
特别是在来自神经退行性疾病、自身免疫疾病、病毒感染、肿瘤患者的生物体试样(尤其是来自肿瘤患者或恶性肿瘤的生物体试样)的情况下，上述的测定为来自对公知的HSP90抑制剂具有耐性的对象的试样的方法、和测定为对公知的HSP90抑制剂具有耐性的对象的方法，能够有效地用于个性化医疗。即，以肿瘤的治疗为例，如上所述，在HSP90抑制剂能够作为具有有效的抗肿瘤作用的药剂(抗肿瘤剂)时，在对公知的HSP90抑制剂具有耐性的情况下，即使使用公知的HSP90抑制剂也几乎无法期待抗肿瘤效果，因此，如果能够判定对象或生物体试样对公知的HSP90抑制剂具有耐性，就能够防止投予对于肿瘤治疗而言无效的公知的HSP90抑制剂的浪费，并且对于肿瘤患者而言，也能够避免因公知的HSP90抑制剂所造成的副作用，是有用的。另外，如以下的详细说明，本发明还包括表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的患者用的治疗药，该治疗药对于对公知的HSP90抑制剂具有耐性的患者特别有效，因此，作为选择该治疗药的治疗患者的方法也是有用的。
并且，本发明还包括这样的方法所使用的试剂盒。该试剂盒具备用于检测HSP90家族蛋白质中相当于HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的试剂。作为这样的试剂，例如可以列举用于检测该突变的抗体、或探针和引物(特别是多核苷酸)。作为该抗体，例如能够例示上述(α－1)～(δ－1)、(α－2)～(δ－2)所记载的抗体，另外，作为该探针和引物，能够例示用于对该突变部位进行测序的序列引物、或者能够通过实时PCR检测出该突变部位的引物、Taqman探针等，但没有特别限制。
本发明还包括含有抑制HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的化合物或其盐的、表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者用的治疗药。优选还包括含有填充在属于HSP90家族的蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间的化合物或其盐的治疗药，更优选还包括含有与属于HSP90家族的蛋白质中选自由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用的化合物或其盐的治疗药。这里的“相互作用”例如，可以列举共价键或非共价键。作为非共价键，例如，可以列举分子间力范德华键、π－π相互作用、疏水键、氢键、静电相互作用等。关于这里所列举的5个氨基酸，优选为在下述通式(a)、(b)、或(c)所示的化合物与HSP90家族蛋白质结合时，能够与该该化合物相互作用的氨基酸。另外，在上述的HSP90抑制物质的筛选法中，优选筛选填充在上述氨基酸的附近的空间的化合物、或与上述氨基酸相互作用的化合物。
该治疗药对于表达在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的疾病部位的细胞特别有效。例如，在治疗药是抗肿瘤剂时，对于肿瘤细胞特别有效。
具体而言，本发明还包括含有下述通式(a)所示的化合物或其盐、通式(b)所示的化合物或其盐或通式(c)所示的化合物或其盐的、表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者用的治疗药。
通式(a)：
(式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9没有特别限定。)
通式(b)：
(式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、Rb9没有特别限定。)
通式(c)：
(式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8没有特别限定。)
还优选包括含有下述通式(a)所示的化合物或其盐、通式(b)所示的化合物或其盐或通式(c)所示的化合物或其盐的、表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者用的治疗药。
通式(a)：
(式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Ra2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Ra3表示氰基或－CO－R5；
Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；
Ra5表示可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
Ra6和Ra7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Ra8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；
Ra9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。)
通式(b)：
(式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Rb2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rb3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb5；
Rb4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb6、－N(Rb7)(Rb8)或－S－Rb9；
Rb5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb7和Rb8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Rb7和Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rb9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。)
通式(c)：
(式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rc2表示氢原子、卤原子、氰基、－CO－Rc4；
Rc3表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rc5、－N(Rc6)(Rc7)或－S－Rc8；
Rc4和Rc5相同或不同，表示羟基、氨基或碳原子数1～6的烷基氨基；
Rc6和Rc7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，或者Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rc8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。)
下面，依次对通式(a)、(b)和(c)所示的化合物进行说明。
首先，对通式(a)所示的化合物进行说明。
在式(a)中，作为“取代基”，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基－烷基、芳烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基－烷基、环烷氧基、环烷基－烷氧基、芳烷氧基、芳烷氧基－烷基、烷硫基、环烷基－烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、环烷基－烷基氨基、酰基、酰氧基、羰基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，在存在上述取代基的情况下，其个数典型地为1～3个。
在上述取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述取代基中，作为烷基、卤代烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基或这些烷基的1个～全部的氢原子被上述卤原子取代的基团，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等的烷基、三氟甲基等的卤代烷基。
在上述取代基中，作为环烷基，优选为碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
在上述取代基中，作为环烷基－烷基，优选为被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷基，可以列举环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
在上述取代基中，作为芳烷基，优选表示被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述取代基中，作为羟基烷基，优选表示具有羟基的上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举羟甲基、羟乙基等。
在上述取代基中，作为烯基，表示包含碳－碳双键的、优选碳原子数为2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述取代基中，作为炔基，表示包含碳－碳三键的、优选碳原子数为2～6的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基等。
在上述取代基中，作为烷氧基、卤代烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基、或者这些烷氧基上取代有上述的卤原子的基团，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1－甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2－甲基－丁氧基、新戊氧基、戊烷－2－基氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1－二氟乙氧基、2,2－二氟乙氧基、2,2,2－三氟乙氧基、1,1,2,2－四氟乙氧基、全氟乙氧基、3－氟－2－(氟代甲基)－丙氧基、1,3－二氟丙烷－2－基氧基、2,2,3,3,3－五氟－1－丙氧基等。
在上述取代基中，作为环烷氧基，优选为碳原子数3～7的环烷氧基，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基。
在上述取代基中，作为烷氧基－烷基，优选表示被上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基取代的上述的碳原子数1～6的烷基，可以列举甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
在上述取代基中，作为环烷基－烷氧基，优选为被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷氧基，可以列举环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基，优选表示具有上述的芳烷基的氧基，可以列举苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基－烷基，优选表示具有上述的芳烷氧基的、上述的具有碳原子数1～6的直链或支链的烷基，可以列举苯甲氧基甲基、苯甲氧基乙基等。
在上述取代基中，作为烷硫基，优选为表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷硫基的(碳原子数1～6)烷硫基，可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
在上述取代基中，作为环烷基－烷硫基，优选被碳原子数3～7的环烷基取代的碳原子数1～6的烷硫基，可以列举环丙基甲硫基、环丙基乙硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基等。
在上述取代基中，作为单烷基氨基或二烷基氨基，为表示被上述的具有碳原子数1～6的直链或支链的烷基单取代或二取代的氨基的单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。
在上述取代基中，作为环烷基－烷基氨基，表示被上述的环烷基取代的烷基氨基，可以列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基等。
在上述取代基中，作为酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰基、苯甲酰基等。
在上述取代基中，作为酰氧基，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰氧基、苯甲酰氧基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基、亮氨酰氧基等来自氨基酸的酰氧基等。
在上述取代基中，作为烷氧基羰基，表示被上述的烷氧基取代的羰基，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1－甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2－甲基－丁氧基羰基、新戊氧基羰基、戊烷－2－基氧羰基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基羰基，优选表示被上述的芳烷氧基取代的羰基，可以列举苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基、萘甲氧基羰基、萘乙氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为氨基甲酰基，可以列举－CONH2基、(单烷基或二烷基)氨基甲酰基、(单芳基或二芳基)氨基甲酰基、(N－烷基－N－芳基)氨基甲酰基、吡咯氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、哌嗪氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基等。
在上述取代基中，作为饱和或不饱和杂环基，表示具有N、S、O中任意杂原子、优选为1～4个的单环性或二环性的饱和或5～10元不饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，可以列举苯基、萘基等。
在上述取代基中，作为饱和杂环氧基，表示具有N、S、O中的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基，例如，表示具有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等的氧基，可以列举四氢呋喃氧基、四氢吡喃基氧基。
通式(a)中，Xa1表示CH或N。另外，通式(I)中，Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH。根据这些Xa1～Xa4的定义，作为通式(a)中的氮杂二环骨架的例子，可以列举如下结构。
(式中，Ra1和Ra2同上)
这些骨架中，特别优选(A－3a)和(A－6a)。
通式(a)中，作为Ra1所表示的“可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”的“具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”，优选具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，更优选具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基和具有1～3个选自N、S和O中的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。作为该杂环基，特别优选具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、***、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、吡咯并吡啶、吲唑、亚甲基二氧苯、亚乙基二氧苯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、喹唑啉或喹喔啉的基团。进一步优选具有咪唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡啶、吲哚、吡咯并吡啶、苯并呋喃、喹啉或四氢喹啉的基团，特别优选具有咪唑、吡啶或喹啉的基团。
作为具体例，可以列举1H－咪唑－1－基、1H－咪唑－2－基、1H－咪唑－4－基、1H－吡唑－1－基、1H－吡唑－3－基、1H－吡唑－4－基、噻吩－2－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、吡咯－1－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基、噁唑－2－基、噁唑－4－基、噁唑－5－基、异噁唑－3－基、异噁唑－4－基、异噁唑－5－基、噻唑－2－基、噻唑－3－基、噻唑－4－基、噻唑－5－基、异噻唑－2－基、异噻唑－4－基、异噻唑－5－基、吡唑－1－基、吡唑－3－基、吡唑－4－基、1,2,3－***－1－基、1,2,3－***－4－基、1,2,4－***－1－基、1,2,4－***－3－基、1,2,4－***－4－基、四唑－1－基、四唑－5基、吡啶－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吡嗪－2－基、吡嗪－3－基、嘧啶－2－基、嘧啶－4－基、嘧啶－5－基、嘧啶－6－基、哒嗪－3－基、哒嗪－4－基、吲哚－1－基、吲哚－2－基、吲哚－3－基、吲哚－4－基、吲哚－5－基、吲哚－6－基、吲哚－7－基、异吲哚－1－基、异吲哚－2－基、异吲哚－4－基、异吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－1－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－2－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－3－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－6－基、1H－吲唑－1－基、1H－吲唑－3－基、1H－吲唑－4－基、1H－吲唑－5－基、1H－吲唑－6－基、1H－吲唑－7－基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃－2－基、苯并呋喃－3－基、苯并呋喃－4－基、苯并呋喃－5－基、苯并呋喃－6－基、苯并呋喃－7－基、2,3－二氢苯并呋喃－2－基、2,3－二氢苯并呋喃－3－基、苯并咪唑－1－基、苯并咪唑－2－基、苯并咪唑－4－基、苯并咪唑－5－基、苯并噁唑－2－基、苯并噁唑－4－基、苯并噁唑－5－基、苯并噻唑－2－基、苯并噻唑－4－基、苯并噻唑－5－基、嘌呤－2－基、嘌呤－6－基、嘌呤－7－基、嘌呤－8－基、喹啉－2－基、喹啉－3－基、喹啉－4－基、喹啉－5－基、喹啉－6－基、喹啉－7－基、喹啉－8－基、5,6,7,8－四氢喹啉－2－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－4－基、异喹啉－1－基、异喹啉－3－基、异喹啉－4－基、异喹啉－5－基、异喹啉－6－基、异喹啉－7－基、异喹啉－8－基、喹唑啉－4－基、喹喔啉－2－基、喹喔啉－5－基、喹喔啉－6－基等，优选为1H－咪唑－1－基、吡唑－4－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、苯并呋喃－2－基、喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基，更优选为1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、吲哚－5－基、1H－吡咯并[2，3－b]吡啶－5－基、苯并呋喃－2－基、喹啉－3－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基，特别优选为1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、喹啉－3－基。
通式(a)中，作为Ra1所表示的上述的不饱和杂环基的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选选自烷基、烷氧基、烷氧基－烷基、芳烷基、芳烷氧基－烷基、卤原子、卤代烷基、酰基、可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的芳香族烃基，其个数为1～3个。更优选选自烷基；烷氧基；可以具有烷基、卤代烷基、芳烷基或羟基烷基的不饱和杂环基；可以具有烷基、烷氧基或氨基甲酰基的芳香族烃基，其个数为1～3个。这里，作为能够在R1所表示的不饱和杂环上取代的不饱和杂环基，可以列举吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩等。另外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、萘基。
作为上述的Ra1所表示的不饱和杂环基的“取代基”的具体例，可以例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1－甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、1－苯甲基－1H－吡唑－4－基、1－(二氟甲基)－1H－吡唑－4－基、1－(羟基乙基)－1H－吡唑－4－基、1H－咪唑－1－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、嘧啶－5－基、呋喃－2－基、呋喃－3－基、噻吩－3－基、苯基、4－甲氧基苯基、4－氨基甲酰苯基、4－异丙基氨基甲酰苯基、4－二甲基氨基甲酰苯基。
作为具体的优选的Ra1，可以列举1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－(4－氨基甲酰基苯基)－1H－咪唑－1－基、4－(4－甲氧基苯基)－1H－咪唑－1－基、4－(噻吩－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、5－甲基－4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(嘧啶－5－基)－1H－咪唑－1－基、4－(呋喃－2－基)－1H－咪唑－1－基、4－(呋喃－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－羟甲基)－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(二氟甲基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(羟基乙基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(羟甲基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－(苯甲氧乙基)－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑1－基、1'H－1,4'－二咪唑－1'－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、5－甲氧基吡啶－3－基、6－甲氧基吡啶－3－基、1－苯甲基－1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吲哚－5－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1－甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1－甲氧基甲基－1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、5,6,7,8－四氢喹啉－3－基、喹啉－3－基、噻吩－3－基、呋喃－2－基、苯并呋喃－2－基，更优选为1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－苯甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基、4－(1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基，特别优选为4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基。
通式(a)中，Ra2所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为Ra2所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”可以例示上述的取代基。其中，作为取代基，优选卤原子。
作为取代有卤原子的烷基，优选碳原子数1～6的卤代烷基，更优选为三氟甲基。
Ra2所表示的“碳原子数2～6的烯基”表示上述的碳原子数2～6的烯基，优选为乙烯基。作为该烯基的取代基，可以例示上述的取代基。
作为Ra2，更优选为可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基，进一步优选可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基，特别优选可以具有卤原子的碳原子数1～4的烷基。
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N。其中，优选Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4、其它为CH的情况，更优选Ya1和Ya3为CH、Ya2和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4、其它为CH的情况。用结构式表示它们的优选的方式如下。
(式中，Ra3和Ra4同上)
上述之中，特别优选(B－1a)和(B－2a)。
通式(a)中，Ra3表示氰基或－CO－Ra5。其中，特别优选－CO－Ra5。
通式(a)中，Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－SRa8或－CO－Ra9。其中，Ra4优选为卤原子、单(碳原子数1～6的烷基)或二(碳原子数1～6的烷基)氨基或可以具有含1个或2个N、S、O的任意杂原子的单环性5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(Ra6)(Ra7)、－SRa8或－CO－Ra9，更优选为卤原子、碳原子数1～6的烷基、－N(Ra6)(Ra7)。
通式(a)中，Ra4所表示的“卤原子”表示上述的卤原子，优选为氯原子。
通式(a)中，Ra4所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为Ra4所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为乙基氨基、二甲基氨基等的单(碳原子数1～6的烷基)或二(碳原子数1～6的烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基等的具有1个或2个N、S、O的任意杂原子的单环性5～7元饱和杂环基。
通式(a)中，Ra4所表示的“碳原子数3～7的环烷基”表示上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为环丙基。
通式(a)中，Ra4所表示的“碳原子数2～6的烯基”表示上述的碳原子数2～6的烯基，优选为乙烯基、1－丙烯－2－基。
通式(a)中，Ra4所表示的“碳原子数1～6的烷氧基”表示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
通式(a)中，Ra5所表示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“单烷基氨基或二烷基氨基”表示上述的单烷基氨基或二烷基氨基，优选为单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。作为Ra5所表示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为Ra5，更优选氨基、羟基氨基、单二(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，特别优选氨基。
通式(a)中，Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基。作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、环己基等碳原子数3～7的环烷基、吡咯烷基、吗啉基等饱和杂环基、吡啶基等不饱和杂环基、乙基氨基、二甲基氨基等单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基、甲硫基等(碳原子数1～6的烷基)硫基、可以具有羟基的碳原子数1～6的烷氧基。
通式(a)中，Ra6、Ra7所表示的“碳原子数1～6的卤代烷基”表示上述的碳原子数1～6的卤代烷基，优选为2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基。
通式(a)中，作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”，例如，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选为环丙基、环戊基、环己基。作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、氨基、来自氨基酸的酰氧基、烷酰氨基、烷基磺酰氨基等。
通式(a)中，作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，表示上述的芳烷基，优选碳原子数7～12的芳烷基，具体为苯甲基。作为R6、R7所表示的“可以具有取代基的芳烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。作为具体的取代基，可以列举吡咯烷基等的饱和杂环基等。
通式(a)中，作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为卤原子、甲硫基等的烷硫基、吗啉基等的饱和杂环基、吡咯烷－羰基等的取代氨基甲酰基。
通式(a)中，Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“饱和杂环基”表示上述的饱和杂环基，优选为哌啶基、四氢吡喃基。作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为甲基等碳原子数1～6的烷基、乙酰基等的酰基、2,6－二羟基嘧啶基－4－羰基等的具有饱和杂环基的羰基、2－氨基乙酰基等的氨基烷基羰基。
通式(a)中，Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“不饱和杂环基”表示上述的不饱和杂环，优选为吡啶基、噁唑基。作为Ra6、Ra7所表示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
通式(a)中，Ra6、Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”表示具有优选1～4个氧原子、氮原子、硫原子的任意原子的、单环性或二环性的饱和杂环基，例如，表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
通式(a)中，作为Ra6与Ra7的组合，优选Ra6为氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；Ra7表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基或可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基。更优选Ra6为氢原子，Ra7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况，特别优选Ra6为氢原子，Ra7为可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基的情况。
通式(a)中，Ra8所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”表示上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为环己基。作为Ra8所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
通式(a)中，Ra8所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。作为R8所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
作为R8，优选可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基。
通式(a)中，Ra9所表示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“单烷基氨基或二烷基氨基”表示上述的单烷基氨基或二烷基氨基，优选为单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。作为Ra9所表示的“可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为Ra9，优选氢原子、羟基、氨基、或单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，特别优选氢原子。
优选的本发明的化合物为如下的通式(a)的化合物或其盐，通式(a)中，Xa1为CH或N；Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的为CH；Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，为CH或N；Ra1为可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；Ra2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；Ra3为－CO－Ra5；Ra4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；Ra5为氨基、或者单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；Ra6和Ra7相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；Ra8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；Ra9为氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
更优选为如下的通式(a)的化合物或其盐，通式(a)中，Xa1为CH或N；Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的为CH；Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，为CH或N；Ra1为可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元不饱和杂环基或可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元不饱和杂环基；Ra2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；Ra3为－CO－Ra5；Ra4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；Ra5为氨基、或单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；Ra6和Ra7相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；Ra8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；Ra9为氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
进一步优选为如下的通式(a)的化合物或其盐，通式(a)中，Xa1为CH或N；Xa2为N，Xa3和Xa4为CH；Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，为CH或N；Ra1为可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元不饱和杂环基或可以具有取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元不饱和杂环基；Ra2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；Ra3为－CO－Ra5；Ra4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；Ra5为氨基、或单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6和R7相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；Ra8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；Ra9为氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
更优选为如下的通式(a)的化合物或其盐，通式(a)中，Xa1为CH或N；Xa2为N，Xa3和Xa4为CH；Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，为CH或N；Ra1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基的任一基团；Ra2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；Ra3为－CO－Ra5；Ra4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；Ra5为氨基、或单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；Ra6和Ra7相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；Ra8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；Ra9为氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基。
更进一步优选为如下的通式(a)的化合物或其盐，通式(a)中，Xa1为CH或N；Xa2为N，Xa3和Xa4为CH；Ya1和Ya3为CH、Ya2和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4、其它的为CH；Ra1为可以具有取代基的1H－咪唑－1－基、可以具有取代基的吡唑－4－基、可以具有取代基的噻吩－3－基、可以具有取代基的呋喃－2－基、可以具有取代基的吡啶－3－基、可以具有取代基的吡啶－4－基、可以具有取代基的吲哚－5－基、可以具有取代基的1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、可以具有取代基的苯并呋喃－2－基、可以具有取代基的喹啉－3－基、可以具有取代基的5,6,7,8－四氢喹啉－3－基的任一基团；Ra2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；Ra3为－CO－Ra5；Ra4为卤原子、单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基、或者包含具有N、S、O的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－N(Ra6)(Ra7)、－SRa8或－CO－Ra9；Ra5为氨基、或单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；Ra6为氢原子或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基；R7为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的可以具有取代基的饱和杂环基、或具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成5～7元饱和杂环基；Ra8为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；Ra9为氢原子、羟基、氨基、或者单(碳原子数1～6的烷基)氨基或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。
下面，对通式(b)所示的化合物进行说明。
通式(b)中，作为“取代基”，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、羰基、羧基、氨基甲酰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳香族烃基、卤代烷基、芳烷基、不饱和杂环烷基、烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基、氨基酰氧基、不饱和杂环酰氧基、烷基不饱和杂环基等，在存在该取代基的情况下，其个数典型地为1～3个。
在上述的取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述的取代基中，作为烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在上述的取代基中，作为环烷基，优选表示碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在上述的取代基中，作为烯基，表示包含碳－碳双键的、优选碳原子数为2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述的取代基中，作为炔基，表示包含碳－碳三键的、优选碳原子数为2～6的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在上述的取代基中，作为酰基，优选表示碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰、苯甲酰基等。
在上述的取代基中，作为酰氧基，表示被上述的酰基取代的氧基，优选列举被碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氧基，例如，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基，表示被上述的烷氧基取代的羰基，优选为被碳原子数1～6的烷氧基取代的羰基，例如，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环基，优选表示具有N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。
在上述的取代基中，作为不饱和杂环基，优选表示具有N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元不饱和杂环基，例如，可以列举咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述的取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，例如，可以列举苯基、萘基等。
在上述的取代基中，作为卤代烷基，表示上述的烷基的1个～全部的氢原子被上述的卤原子取代的基团，优选列举上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基的1个～全部的氢原子被上述的卤原子取代的基团，例如，可以列举二氟甲基、三氟甲基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基，优选表示被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环烷基，表示被上述的饱和杂环基取代的上述烷基，优选为被具有N、S、O的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元饱和杂环基取代的上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举吗啉基甲基、哌啶基乙基等。
在上述的取代基中，作为烷基氨基，表示被上述的烷基单取代或二取代的氨基，优选为被碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基单取代或二取代的氨基，例如，可以列举甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基甲基氨基、二甲基氨基甲基、2－羟基乙基(甲基)氨基甲基等。
在上述的取代基中，作为酰基氨基，表示被上述的酰基取代的氨基，优选为被碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氨基，例如，可以列举甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、2－甲基丙酰氨基、三甲基乙酰氨基、戊酰氨基、3－甲基丁酰氨基、己酰氨基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基氨基，表示被上述的烷氧基羰基取代的氨基，优选为被结合有碳原子数1～6的烷氧基的羰基取代的氨基，例如，可以列举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
在上述的取代基中，作为芳烷氧基，表示具有上述的芳烷基的氧基，优选被结合有碳原子数6～14的芳香族烃基的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基取代的氧基，例如，可以列举苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、萘甲氧基、萘乙氧基等。
在上述的取代基中，作为氨基酰氧基，表示被结合有氨基的上述的酰基取代的氧基，优选被结合有氨基的上述的碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氧基，例如，可以列举氨基乙烯氧基、2－氨基丙酰氧基、2－氨基－4－甲基戊酰氧基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环酰氧基，表示被结合有上述的饱和杂环基的上述的酰基取代的氧基，优选被上述的结合有具有N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元饱和杂环基的上述的碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氧基，例如，可以列举吗啉基乙酰氧基等。
通式(b)中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，为C－Rb2，优选在通式(b)中，Xb为C－Rb2，Xb1、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的为CH。根据这些Xb1～Xb4的定义，作为通式(b)中的二环骨架的例子，可以列举下列结构。
(式中，Rb1和Rb2同上。)
这些骨架中，优选(A－1b)、(A－2b)、(A－3b)、(A－8b)、(A－9b)、(A－10b)、(A－15b)，特别优选(A－1b)、(A－2b)、(A－3b)。
通式(b)中，作为Rb1所表示的“可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”的“具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”，优选具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，更优选具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基、或者具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。作为该不饱和杂环基，可以列举咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。优选为咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基，更优选为喹啉基、咪唑吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶基、咪唑基、吡咯并吡啶基、嘧啶基，进一步优选为喹啉基、咪唑吡啶基、吡啶基、咪唑基、吡咯并吡啶基，特别优选为喹啉基、吡啶基、咪唑基。
通式(b)中，作为Rb1所表示的上述的不饱和杂环基的“取代基”，可以例示上述的取代基，其个数为1～3个。优选为卤原子、氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基氨基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的不饱和杂环基、可以具有取代基的饱和杂环基。
更优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基；芳香族烃基。
更优选为卤原子；氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基；芳香族烃基。
进一步优选为碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的卤原子，可以例示上述的卤原子，优选为溴原子。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基，优选为具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基、饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基。进一步具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、氨基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基、吗啉基甲基等。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为无取代的碳原子数1～6的烷氧基。进一步具体而言，优选为甲氧基、乙氧基。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基氨基，优选为可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基。进一步具体而言，优选为甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、环丁基甲基氨基等。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代“可以具有取代基的酰基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的酰基，优选为无取代的碳原子数1～6的酰基。进一步具体而言，优选为甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的氨基甲酰基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的氨基甲酰基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基的取代基的氨基甲酰基。进一步具体而言，优选为甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、(1－甲基哌啶－4－基)氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基氨基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的酰基氨基，优选为可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基。进一步具体而言，优选为乙酰氨基、2－羟基乙酰氨基、丙酰氨基。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的不饱和杂环基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的不饱和杂环基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基的取代基的不饱和杂环基。进一步具体而言，优选为1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、1－异丁基－1H－吡唑－4－基、1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基、1－氧化吡啶－3－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基、6－甲基吡啶－3－基。
作为能够在Rb1所表示的不饱和杂环上取代的“可以具有取代基的芳香族烃基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的芳香族烃基，优选为无取代的芳香族烃基。进一步具体而言，优选为苯基、萘基等。
作为Rb1，优选可以具有取代基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基；
更优选为可以具有选自卤原子、氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的酰基氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的不饱和杂环基和可以具有取代基的饱和杂环基中的取代基的、具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基。
其中，进一步优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基的、具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
另外，作为Rb1，更优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；碳原子数1～6的烷基、可以具有选自取代有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基：可以具有选自具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
进一步，作为Rb1，更优选卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基和碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基：或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
进一步，作为Rb1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基、或可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。
进一步，作为Rb1，优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；碳原子数1～6的烷基、可以具有选自可以被碳原子数1～6的烷基取代的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基中的取代基的、可以具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或可以具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，该单环性或二环性的不饱和杂环基为咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
进一步，作为Rb1，优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；碳原子数1～6的酰基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、可以被碳原子数1～6的烷基取代的饱和杂环基和芳香族烃基中的取代基的氨基甲酰基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基：或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，该单环性或二环性的不饱和杂环基为咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
进一步，作为Rb1，优选为卤原子；氨基；可以具有选自羟基、氨基和碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷氧基；可以具有碳原子数3～7的环烷基的碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基；以及可以具有选自芳香族烃基中的取代基的可以具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基：或可以具有选自可以具有饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基和碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，该单环性或二环性的不饱和杂环基为咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑吡啶基或吡咯并吡啶基。
进一步，作为Rb1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基中的取代基的、选自咪唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基中的不饱和杂环基、或可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基的、选自吡啶并吡嗪基、喹啉基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基中的不饱和杂环基。
进一步，作为Rb1，更优选碳原子数1～6的烷基；碳原子数1～6的烷基氨基；可以具有羟基的碳原子数1～6的酰基氨基；可以具有选自可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基中的取代基的咪唑基或吡啶基、或可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基的喹啉基。
作为具体的优选的Rb1，可以列举噻唑－5－基、2－苯基噻唑－5－基、5－苯基－1,3,4－噁二唑－2－基、5－苯基－1,3,4－噻二唑－2－基、4－溴－1H－咪唑－1－基、4－乙酰－1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－氧化吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(6－甲基吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－异丁基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、5－(6－乙基氨基)吡嗪－2－基、吡啶－3－基、5－氨基吡啶－3－基、5－(羟基甲基)吡啶－3－基、5－(2－氨基乙基)吡啶－3－基、5－(叔丁氧基羰基氨基乙基)吡啶－3－基、5－(吗啉基甲基)吡啶－3－基、5－甲氧基吡啶－3－基、6－甲氧基吡啶－3－基、5－(甲基氨基)吡啶－3－基、5－(丙基氨基)吡啶－3－基、5－(环丁基甲基氨基)吡啶－3－基、5－乙酰胺吡啶－3－基、5－(2－羟基乙酰胺)吡啶－3－基、6－甲基氨基甲酰基－吡啶－3－基、4－丙基氨基甲酰基－吡啶－3－基、5－(1－甲基哌啶－4－基)氨基甲酰基－吡啶－3－基、6－苯基氨基甲酰基－吡啶－3－基嘧啶－5－基、6－甲氧基哒嗪－3－基、喹啉－3－基、6－甲基喹啉－3－基、7－甲基喹啉－3－基、6－(吗啉基甲基)喹啉－3－基、7－甲酰基喹啉－3－基、1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基、2－甲基－1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基、2－乙基－1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基、7－甲基－1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基、1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基、1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－6－基、吡啶并[2,3－b]吡嗪－7－基，更优选为4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(6－甲基吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基、4－(1－二氟甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－(吡啶－4－基)－1H－咪唑－1－基、4－苯基－1H－咪唑－1－基、4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基，特别优选为4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基、喹啉－3－基、4－(吡啶－3－基)－1H－咪唑－1－基。
通式(b)中，作为Rb2所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基，优选为可以具有选自卤原子和饱和杂环基的取代基的碳原子数1～6的烷基。进一步具体而言，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、吗啉基甲基。
通式(b)中，作为Rb2所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为无取代的碳原子数3～7的环烷基。进一步具体而言，优选为环丙基。
通式(b)中，作为Rb2所表示的“可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数2～6的烯基，优选为无取代的碳原子数2～6的烯基。进一步具体而言，优选为乙烯基。
作为Rb2，优选为氢原子；可以具有选自卤原子和饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基；碳原子数3～7的环烷基。更优选为氢原子；可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基；碳原子数3～7的环烷基。
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N。其中，优选Yb4为C－Rb4或N、Yb1～Yb3为CH的情况和Yb2～Yb4为CH、Yb1为C－Rb4的情况。用结构式表示它们的优选方式，如下所示。
(式中，Rb3和Rb4同上)
上述之中，更优选(B－1b)和(B－2b)的结构的情况，特别优选(B－1b)的结构的情况。
通式(b)中，作为Rb3所表示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子，优选为溴原子。
通式(b)中，作为Rb3所表示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的烷基，优选为甲基。
通式(b)中，作为Rb3所表示的“碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示上述的烷氧基，优选为甲氧基。
作为Rb3，优选为氢原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基或－CO－Rb5，更优选为氰基或－CO－Rb5，进一步优选为－CO－Rb5。
通式(b)中，作为Rb5所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基氨基，优选为可以具有碳原子数1～6的烷基氨基(烷基部分可以取代有羟基)的碳原子数1～6的烷基氨基。进一步具体而言，优选为2－羟基乙基甲基氨基甲基氨基、二甲基氨基甲基氨基。
作为Rb5，更优选氨基、可以具有碳原子数1～6的烷基氨基(烷基部分可以取代有羟基)的碳原子数1～6的烷基氨基，特别优选为氨基。
通式(b)中，作为Rb4所表示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子，优选为氯原子或氟原子。
通式(b)中，作为Rb4所表示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
通式(b)中，作为Rb4所表示的“碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
作为Rb4，优选为氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N(Rb7)(Rb8)，更优选为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rb7)(Rb8)，特别优选为－N(Rb7)(Rb8)。
通式(b)中，作为Rb6所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基氨基。
作为Rb6，优选为氨基、碳原子数1～6的烷基氨基，特别优选为氨基。
通式(b)中，作为Rb7、Rb8所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基，优选为可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基。进一步具体而言，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、2－甲氧基乙基、2－异丙氧基乙基、四氢呋喃甲基、2－吡啶基乙基。
通式(b)中，作为Rb7、Rb8所表示的“可以具有取代基的碳原子数的3～7环烷基，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和不饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。进一步具体而言，优选为4－羟基环己基、环庚基、4－(氨基乙酰氧基)环己基、4－(2－氨基丙酰氧基)环己基、4－(2－氨基－4－甲基戊酰氧基)环己基、4－(吗啉基乙酰氧基)环己基。
通式(b)中，作为Rb7、Rb8所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数6～14的芳香族烃基。
通式(b)中，作为Rb7、Rb8所表示的“可以具有取代基的饱和杂环基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的饱和杂环基，优选为可以具有碳原子数1～6的烷基的饱和杂环基。进一步具体而言，优选为1－甲基哌啶－4－基等。
通式(b)中，作为Rb7、Rb8所表示的“可以具有取代基的不饱和杂环基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的不饱和杂环基。
通式(b)中，Rb7、Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”表示具有氧原子、氮原子、硫原子的任意原子、优选为1～4个的单环性或二环性的饱和杂环基，例如，表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
通式(b)中，作为Rb7和Rb8的组合，优选Rb7为氢原子；Rb8为氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有取代基的具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况。更优选Rb7为氢原子；Rb8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有碳原子数1～6的烷基的具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况。进一步优选Rb7为氢原子；Rb8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基和不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基和饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基的情况。
通式(b)中，作为Rb9所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数3～7的环烷基。
通式(b)中，作为Rb9所表示的“可以具有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数6～14的芳香族烃基。
作为Rb9，优选为可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基。
作为本发明化合物，优选为如下的通式(b)的化合物，通式(b)中，Xb2为C－Rb2，Xb1、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的为CH，Yb4为C－Rb4或N，Yb1～Yb3为CH，或者Yb2～Yb4为CH，Yb1为C－Rb4，Rb1为可以具有取代基的、具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，Rb2为氢原子、可以具有选自卤原子或饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，Rb3为氰基或－CO－Rb5，Rb5为氨基、可以具有碳原子数1～6的烷基氨基(烷基部分可以取代有羟基)的碳原子数1～6的烷基氨基，Rb4为氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N(Rb7)(Rb8)，Rb7为氢原子，Rb8为氢原子、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、可以具有选自不饱和杂环基的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以具有碳原子数1～6的烷基的具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基；
更优选为如下的通式(b)的化合物，通式(b)中，Xb2为C－Rb2，Xb4为CH，Xb1和Xb3中的至少1个为N或N氧化物，其它的为CH，Yb4为C－Rb4或N，Yb1～Yb3为CH；或者Yb2～Yb4为CH，Yb1为C－Rb4，Rb1为可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，Rb2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，Rb3为－CO－Rb5，Rb5为氨基，Rb4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rb7)(Rb8)，Rb7为氢原子，Rb8为氢原子、可以具有选自碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、不饱和杂环基中的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基；
特别优选为如下的通式(b)的化合物，通式(b)中，Xb2为C－Rb2，Xb4为CH，Xb1和Xb3中的至少1个为N或N氧化物，其它的为CH，Yb4为C－Rb4或N，Yb1～Yb3为CH，或者或Yb2～Yb4为CH，Yb1为C－Rb4，Rb1为碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷基氨基、可以具有选自可以具有选自羟基的碳原子数1～6的酰基氨基、可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6卤代烷基中的取代基的不饱和杂环基中的取代基的具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基、或可以具有选自碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的酰基中的取代基的具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基，Rb2为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，Rb3为－CO－Rb5，Rb5为氨基，Rb4为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rb7)(Rb8)，Rb7为氢原子，Rb8为氢原子、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数3～7的环烷基、饱和杂环基、可以具有选自不饱和杂环基的取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有选自羟基、氨基、氨基酰氧基或饱和杂环酰氧基中的取代基的碳原子数3～7的环烷基。
下面，对通式(c)所示的化合物进行说明。
通式(c)中，作为“取代基”，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、氨基、硝基、羰基、羧基、氨基甲酰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、饱和杂环基、不饱和杂环基、芳香族烃基、卤代烷基、芳烷基、烷基氨基、酰基氨基、芳烷氧基等，在存在上述取代基的情况下，其个数典型地为1～3个。
在上述的取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述的取代基中，作为烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在上述的取代基中，作为环烷基，优选为碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在上述的取代基中，作为烯基，表示包含碳－碳双键的、优选碳原子数2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述的取代基中，作为炔基，表示包含碳－碳三键的、优选碳原子数2～6的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
在上述的取代基中，作为酰基，优选表示碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰、苯甲酰基等。
上述的取代基中，作为酰氧基，表示被上述的酰基取代的氧基，优选被碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氧基，例如，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、苯甲酰氧基等。
在上述的取代基中，作为烷氧基羰基，表示被上述的烷氧基取代的羰基，优选被碳原子数1～6的烷氧基取代的羰基，例如，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环基，优选表示具有选自N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元的饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、二氢苯并呋喃基等。
在上述的取代基中，作为不饱和杂环基，优选具有选自N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，例如，可以列举咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
在上述的取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，例如，可以列举苯基、萘基等。
在上述的取代基中，作为卤代烷基，表示上述的烷基的1个～全部的氢原子被上述的卤原子取代的基团，优选列举上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基的1个～全部的氢原子被上述的卤原子取代的基团，例如，可以列举二氟甲基、三氟甲基等。
在上述的取代基中，作为芳烷基，优选表示被碳原子数6～14的芳香族烃基取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述的取代基中，作为饱和杂环烷基，表示被上述的饱和杂环取代的上述烷基，优选被具有N、S、O的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元的不饱和杂环基取代的上述的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如，可以列举吗啉基甲基、哌啶基乙基等。
在上述的取代基中，作为烷基氨基，表示被上述的烷基单取代或二取代的氨基，优选被碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基单取代或二取代的氨基，例如，可以列举甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、环丁基甲基氨基、二甲基氨基甲基、2－羟基乙基(甲基)氨基甲基等。
在上述的取代基中，作为酰基氨基，表示被上述的酰基取代的氨基，优选被碳原子数1～6的烷酰基或碳原子数7～12的芳酰基取代的氨基，例如，可以列举甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁烯氨基、2－甲基丙酰氨基、三甲基乙酰氨基、戊酰氨基、3－甲基丁酰氨基、己酰等。
在上述的取代基中，作为芳烷氧基，表示具有上述的芳烷基的氧基，优选被结合有碳原子数6～14的芳香族烃基的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基取代的氧基，例如，可以列举苯甲基氧基、苯乙氧基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
通式(c)中，Xc为CH或N，优选Xc为N。
通式(c)中，作为Ac和Bc所表示的“可以具有取代基的、具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基”的“具有选自N、S和O的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基”，优选具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基。作为该不饱和杂环基，可以列举咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
作为Ac所表示的该不饱和杂环基，优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等的含氮5～6元环，特别优选吡唑基、吡啶基。
作为Bc所表示的该不饱和杂环基，优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等的含氮5～6元环，更优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、四唑基等的含氮5元环，特别优选咪唑基。
通式(c)中，作为Ac和Bc所表示的上述不饱和杂环基上的“取代基”，可以例示上述的取代基，其个数为1～3个。优选卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基氨基、碳原子数1～6的酰基、碳原子数1～6的酰基氨基，更优选卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的烷氧基，特别优选碳原子数1～6的烷基。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的卤原子，可以例示上述的卤原子。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1～6的烷基，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基，进一步具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基，特别优选甲基。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1～6的烷氧基，可以例示上述的碳原子数1～6的烷氧基，进一步具体而言，优选甲氧基、乙氧基。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1～6的烷基氨基，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基氨基，进一步具体而言，优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、环丁基甲基氨基等。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1～6的酰基，可以例示上述的碳原子数1～6的酰基，进一步具体而言，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基等。
作为能够在Ac和Bc所表示的不饱和杂环上取代的碳原子数1～6的酰基氨基，可以例示上述的碳原子数1～6的酰基氨基，进一步具体而言，优选乙酰氨基、丙酰氨基。
作为Ac，优选可以具有取代基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更优选可以具有选自卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基氨基、碳原子数1～6的酰基和碳原子数1～6的酰基氨基中的取代基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
进一步优选可以具有碳原子数1～6的烷基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更进一步优选可以具有碳原子数1～6的烷基的、具有1～3个N的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更优选可以具有碳原子数1～6的烷基的咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基、吡嗪基、嘧啶基，
更进一步优选可以具有碳原子数1～6的烷基的吡唑基或吡啶基。
作为具体优选的Ac，可以列举1－甲基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基。
作为Bc，优选可以具有取代基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更优选可以具有选自卤原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷基氨基、碳原子数1～6的酰基、碳原子数1～6的酰基氨基中的取代基的、具有选自N、S和O中的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
进一步优选具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更进一步优选具有1～3个N的单环性的5～6元的不饱和杂环基，
更优选具有1～3个N的单环性的5元不饱和杂环基，
进一步优选咪唑基、吡唑基、吡咯基、***基，
更进一步优选咪唑基。
作为具体优选的Bc，可以列举1H－咪唑－1－基。
通式(c)中，作为Rc1所表示的“可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数1～6的烷基，优选可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基。进一步具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基。
通式(c)中，作为Rc1所表示的“可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为无取代的碳原子数3～7的环烷基。进一步具体而言，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选环丙基。
通式(c)中，作为Rc1所表示的“可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基”，可以例示可以具有上述的取代基的上述的碳原子数2～6的烯基，优选为无取代的碳原子数2～6的烯基。进一步具体而言，优选乙烯基、烯丙基、丙烯基，更优选乙烯基。
作为Rc1，优选氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，特别优选氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基。
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH。其中，优选Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个为C－Rc3或N、其它的为CH的情况，更优选Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个为C－Rc3、其它的为CH的情况。用结构式表示它们的优选方式，如下所示。
(式中，Rc2和Rc3同上)
上述之中，更优选(B－1c)和(B－2c)的结构的情况，特别优选(B－1c)的结构的情况。
通式(c)中，作为Rc2所表示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子。
作为Rc2，优选氢原子、氰基或－CO－Rc4，更优选氰基或－CO－Rc4，进一步优选－CO－Rc4。
通式(c)中，作为Rc4所表示的碳原子数1～6的烷基氨基，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基氨基。
作为Rc4，更优选羟基或氨基，特别优选氨基。
通式(c)中，作为Rc3所表示的“卤原子”，可以例示上述的卤原子，优选为氯原子。
通式(c)中，作为Rc3所表示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
通式(c)中，作为Rc3所表示的“碳原子数1～6的烷氧基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
作为Rc3，优选氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N(Rc6)(Rc7)，更优选卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rc6)(Rc7)，特别优选碳原子数1～6的烷基或－N(Rc6)(Rc7)。
通式(c)中，作为Rc5所表示的“碳原子数1～6的烷基氨基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基氨基。
作为Rc5，优选氨基、碳原子数1～6的烷基氨基，特别优选氨基。
通式(c)中，作为Rc6、Rc7所表示的“碳原子数1～6的烷基”，可以例示上述的碳原子数1～6的烷基，进一步具体而言，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
通式(c)中，作为Rc6、Rc7所表示的“碳原子数的3～7环烷基”，可以例示上述的碳原子数3～7的环烷基，进一步具体而言，优选环丙基、环丁基、环戊基。
通式(c)中，作为Rc6、Rc7所表示的“芳香族烃基”，可以例示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，进一步具体而言，优选苯基、萘基。
通式(c)中，作为Rc6、Rc7所表示的“饱和杂环基”，可以例示具有上述的N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元的饱和杂环基。
通式(c)中，作为Rc6、Rc7所表示的“不饱和杂环基”，可以例示具有上述的N、S、O的任意1～4个杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基。
通式(c)中，Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成的“饱和杂环基”表示具有氧原子、氮原子、硫原子的任意原子、优选为1～4个的单环性或二环性的饱和杂环基，例如表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
作为Rc6和Rc7，相同或不同，优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，更优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基或可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基，特别优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～7的环烷基。
通式(c)中，作为Rc6与Rc7的组合，优选Rc6为氢原子，Rc7为氢原子、碳原子数1～6的烷基或可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基的情况；更优选Rc6为氢原子，Rc7为氢原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～7的环烷基的情况。
通式(c)中，作为Rc8所表示的“碳原子数3～7的环烷基”，可以例示上述的碳原子数3～7的环烷基。作为该环烷基的取代基，可以例示上述的取代基。
通式(c)中，作为Rc8所表示的“芳香族烃基”，可以例示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基。作为该芳香族烃基的取代基，可以例示上述的取代基。
作为Rc8，优选碳原子数3～7的环烷基或碳原子数6～14的芳香族烃基。
作为本发明化合物，优选为如下的通式(c)的化合物，通式(c)中，Xc为CH或N、Yc4为C－Rc3或N、Yc1～Yc3为CH，或者Yc2～Yc4为CH，Yc1为C－Rc3，Ac和Bc相同或不同，为可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基，Rc1为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基，Rc2为氰基或－CO－Rc4，Rc4为氨基，Rc3为氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基或－N(Rc6)(Rc7)，Rc6和Rc7为氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基、或不饱和杂环基；
更优选为如下的通式(c)的化合物，通式(c)中，Xc为CH或N，Yc4为C－Rc3或N，Yc1～Yc3为CH，或者Yc2～Yc4为CH，Yc1为C－Rc3，Ac和Bc相同或不同，为可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基，Rc1为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基，Rc2为－CO－Rc4，Rc4为氨基，Rc3为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rc6)(Rc7)，Rc6为氢原子，Rc7为氢原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～7的环烷基；
特别优选为如下的通式(c)的化合物，通式(c)中，Xc为CH或N，Yc4为C－Rc3或N，Yc1～Yc3为CH，或者或Yc2～Yc4为CH，Yc1为C－Rc3，Ac为可以具有碳原子数1～6的烷基的、具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，Bc为具有选自N、S和O的1～3个杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基，Rc1为氢原子、可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基，Rc2为－CO－Rc4，Rc4为氨基，Rc3为卤原子、碳原子数1～6的烷基或－N(Rc6)(Rc7)，Rc6为氢原子，Rc7为氢原子、碳原子数1～6的烷基或碳原子数3～7的环烷基。
其中，通式(a)所示的化合物例如能够通过WO2011/004610记载的方法制造。另外，通式(b)所示的化合物例如能够通过WO2012/093708记载的方法制造。另外，通式(c)所示的化合物例如能够通过WO2012/093707记载的方法制造。
本发明的治疗药优选含有通式(a)、(b)和(c)所示的化合物或盐，其中，优选含有通式(a)所示的化合物或盐。其中，特别优选含有下述通式(d)所示的化合物或其盐。(通式(d)所示的化合物包括在通式(a)所示的化合物中。)
通式(d)：
(式中，Rd1表示1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基或嘧啶－5－基；
Rd2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
Rd3和Rd4中，Rd3表示氢原子，且Rd4表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)，或者Rd4表示氢原子，且Rd3表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)。)
Rd1优选为1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基或吡啶－3－基。
Rd2优选为异丙基或三氟甲基。
Rd3和Rd4中，优选Rd3表示氢原子，且Rd4表示甲基氨基或乙基氨基，或者Rd4表示氢原子，且Rd3表示甲基、乙基、甲基氨基或乙基氨基。
作为上述各化合物的盐，只要是药理学上可以接受的盐即可，没有特别限制，例如，可以列举酸添加盐和碱添加盐。例如，作为酸添加盐，可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等的无机酸盐，柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等的有机酸盐。作为碱添加盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等的无机碱基盐，三乙铵盐、三乙醇胺盐、吡啶鎓盐、二异丙基铵盐等的有机碱基盐等。还可以列举精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等碱性或酸性氨基酸等的氨基酸盐。
本发明的治疗药作为治疗对象的疾病没有特别限定，例如，可以列举神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病、病毒感染，特别优选肿瘤。
神经退行性疾病没有特别限定，例如，可以列举阿尔茨海默症、朊病毒病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
自身免疫疾病没有特别限定，例如，可以列举胶原病、风湿症。
肿瘤没有特别限定，例如，可以列举上皮性癌(例如呼吸***癌、消化***癌、生殖***癌、分泌***癌等)、肉瘤、造血细胞***肿瘤、中枢神经***肿瘤、末梢神经肿瘤等。另外，肿瘤的产生脏器的种类也没有特别限制，例如，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆囊·胆管癌、胆道癌、胰脏癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子***、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、***癌、***肿瘤、骨·软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发生骨髄瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
另外，本发明的治疗药可以为上述各化合物或其盐自身，也可以根据需要在其中配合药学上可接受的载体，制成医药组合物。本发明的治疗药还可以根据预防或治疗目的制成各种给药形态。作为该形态，例如可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴附剂等的任意形态，优选采用口服剂。这些给药形态能够分别通过本领域技术人员公知惯用的制剂方法来制造。
作为药学上可接受的载体，例如，可以使用通常作为制剂原料使用的各种有机或无机载体物质，进一步具体而言，例如，可以列举固态制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂，液态制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等。并且，也能够根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定化剂等的制剂添加物。
在制备口服用制剂(优选为口服用固态制剂)时，例如能够根据需要在上述化合物或其盐中添加赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味·矫臭剂等，之后通过常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂的情况下，例如能够在上述化合物或其盐中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定化剂、等渗剂、局部麻醉剂等，按照常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
本发明的治疗药(特别是上述的各给药单位形态)中所应配合的上述化合物或其盐的量，例如，根据需要应用该治疗药的的患者的症状或其剂型等而不同，以上述化合物换算计，通常每单位给药形态中，口服剂时优选约为0.05～1000mg、注射剂时优选约为0.01～500mg、栓剂时优选约为1～1000mg。
另外，具有上述给药形态的药剂的每1天的给药量，因患者的症状、体重、年龄、性别等而异，不能一概而论，通常成人(体重50kg)每1天约为0.05～5000mg、优选为0.1～1000mg即可，优选将其1天1次给药或分为2～3次左右给药。
本发明的治疗药是表达如上所述的HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者用治疗药。作为该蛋白质，例如，可以列举上述项1～11中任一项所述的蛋白质。本发明特别优选包括表达上述(i)(ii)或(iii)的蛋白质的患者用的治疗药。
其中，表达这样的蛋白质的患者，能够通过上述的、检查为源自对公知的HSP90抑制剂具有耐性的对象的试样的方法、或者检查为对公知的HSP90抑制剂具有耐性的对象的方法进行挑选。
另外，本发明还包括下述治疗方法，向表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者，投予上述各化合物或其盐或者上述治疗药。并且，本发明还包括下述治疗方法，该治疗方法包括：通过上述检查方法，选择表达HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者的步骤；和向所选择的患者投予上述各化合物或其盐的步骤。
另外，本发明还包括将上述各化合物或其盐应用于HSP90家族蛋白质中在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质，从而抑制该蛋白质的活性的方法。
本发明还提供含有(1)上述说明的、本发明所包括的蛋白质或其一部分、和(2)与上述蛋白质或其一部分结合的化合物的复合体。
该化合物例如能够为上述说明的、通过本发明的筛选方法挑选的化合物。
上述化合物例如能够填充在上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
另外，上述化合物例如能够与上述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
另外，上述化合物例如能够为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
另外，上述化合物例如能够为上述通式(a)、(b)或(c)、或者上述通式(d)所示的化合物或其盐。
另外，上述化合物例如为能够抑制上述蛋白质或其一部分与格尔德霉素的结合的物质。
该复合体中，上述蛋白质或其一部分具有伴侣功能，该伴侣功能能够被上述化合物所抑制。
实施例
受试化合物的合成
按照WO2011/004610记载的方法，合成下面的合成例化合物(合成例1～3)。
合成例1：4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}－3－甲基苯甲酰胺
合成例2：3－(乙基氨基)－4－{4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺
合成例3：3－乙基－4－{3－异丙基－4－(4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－1H－咪唑－1－基)－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－1－基}苯甲酰胺
实施例1：野生型和突变型HSP90αA类蛋白质的制备和结合活性的测定
将人HSP90αA类蛋白质的相当于由第2氨基酸到第236氨基酸的人HSP90αA类基因(NCBI参考序列(NCBIReferenceSequences)登录号NM_005348，编码蛋白质为NP_005339.3)的cDNA***pET－19b(Novagen)，由此构建表达N起始端具有His标记的HSP90N末端蛋白质的质粒pET－HSP90N(2－236)。然后，通过对该pET－HSP90N(2－236)导入突变，制作能够表达突变型HSP90蛋白的质粒。具体而言，使用突变导入用引物(5′－gttggtctgtattctgcttatttggttgc－3′、5′－agaatacagaccaacaccgaactggcc－3′)和PrimeSTARMutagenesisBasalKit(Takara)，通过使相当于该HSP90αA类蛋白质的第138个氨基酸的苯丙氨酸突变为亮氨酸的该部位的密码子ttt突变为ctg，能够得到质粒pET－HSP90N(2－236：F138L)。该质粒所表达的HSP90αA类N末端蛋白质F138L突变体的氨基酸序列相当于序列号12的氨基酸序列中Xaa为亮氨酸的情况。
另外，同样地，再制备使相当于HSP90αA类蛋白质的第23个氨基酸的谷酰胺突变为谷氨酸的质粒pET－HSP90N(2－236：Q23E)、和使相当于HSP90α蛋白质的第139个氨基酸的酪氨酸突变为苯丙氨酸的质粒pET－HSP90N(2－236：Y139F)。
野生型和突变体的精制HSP90αA类溶液如下所述制备。将如上所述制备的表达野生型和突变型HSP90αN末端蛋白质的质粒分别导入大肠菌(BL21(DE3)，Stratagene)后，在0.5mM异丙基－β－D－硫代半乳糖吡喃糖苷(Sigma－Aldrich)存在下，以37℃培养4小时，将回收到的大肠菌悬浮在裂解缓冲液中(50mMTris－HCl(pH7.5)、200mMNaCl)，进行超音波破碎。将破碎后的细胞溶液离心分离(40,000×g、20分钟)，将上清液作为粗提取液。利用Ni高性能琼脂糖凝胶(NiSepharoseHighPerformance)(GEHealthcareBioSciences公司)色谱、HiLoad26/60Superdex75pg(GEHealthcareBioSciences公司)对该粗提取液进行分级，之后，将HSP90αA类N末端蛋白质浓缩的极分制成50mMTris－HCl(pH7.5)、20％甘油溶液，得到精制HSP90溶液。下面，将这样操作得到的野生型HSP90αA类N末端蛋白质和突变型HSP90αA类N末端蛋白质分别作为野生型HSP90、突变型HSP90用于研究。并且，将精制HSP90溶液分存，在使用之前保存在－80℃。
野生型和突变型HSP90结合活性利用荧光偏振(Fluorescencepolarization)分析***测定。将精制HSP90溶液用结合缓冲液(Bindingbuffer)(50mMTris－HCl(pH7.5)、150mMNaCl、0.1％Triton－X100、2mMDTT、0.1％BSA)稀释，添加于含有受试物质的384孔板(#3673，CORNING)。添加Cy3B标记格尔德霉素使其达到40nM的量，使其在室温反应2小时后，多标记微孔板检测仪(Multilabelplatereader)EnVision(PerkinElmer)测定荧光偏光度mP值。将未添加受试物质的组(对照组)的荧光信号作为对比，利用下式求出受试物质实现的Cy3B标记格尔德霉素的结合抑制率(％)。求出通过添加各受试物质使得Cy3B标记格尔德霉素的结合被抑制为对照组的50％的浓度(IC50(nM))，作为HSP90结合的相对性的指标。
抑制率(％)＝(C－T)/C×100
T：添加了受试物质的孔的信号(mP值)
C：未添加受试物质的孔的信号(mP值)
将结果示于表2。
研究的结果为：利用合成例化合物以及公知的HSP90抑制剂时，野生型HSP90、HSP90Q23E突变体、HSP90Y139F突变体中显示基本相同的IC50值。但是，在HSP90F138L突变体中，合成例化合物时显示野生型和其它突变体同样的IC50值，但在合成例化合物以外的公知的HSP90抑制剂中，野生型与其它突变体相比IC50值明显增大(表2)。由此可知：公知的HSP90抑制剂，在F138的特定部位具有突变时，HSP90结合活性减小，抑制效果下降；而合成例化合物，即使在存在F138的突变时，HSP90结合活性也没有变化，还能够保持抑制效果。并且，这可以通过算出各突变体的IC50值与野生型的IC50值之比而明显地看出(表2)。
【表2】
实施例2：人野生型HSP90αA类和合成例1的共晶结构的确定
按照下述步骤获得合成例1中与野生型HSP90的共晶结构。将如上所述制备的人野生型HSP90αA类蛋白质与合成例1按照摩尔比1：1的比例混合，接着，在用50mM的Tris·HCl、pH7.5和200mM的NaCl、5mMDTT预平衡的Superdex200柱上精制。收集含有该复合体的峰值极分，浓缩至30mg/mL，接着在结晶化试验中使用。利用悬滴式蒸气扩散法，在50mM的Tris·HCl、pH7.5、0.2M的NaCl、15～22％的PEG6000的条件下，以4℃使晶体长大，约7周后得到晶体。该晶体的空间群为C2221。将晶体在液氮中急速冷冻。用实验室内的装置RIGAKURaxis－4++MicroMAX7收集的分解能的数据集。
图1～3表示通过X射线共晶结构解析明确的与合成例1的人野生型HSP90αA类的结合方式。图2和图3时图1中的结合部分的放大图。图2和图3中，D93(作为HSP90αA类的第93个氨基酸的天冬氨酸)是供参考而列举的公知的HSP90抑制剂共通地形成氢键的氨基酸残基。公知的HSP90抑制剂的结合方式示于图4。其中，图1～8中描红的氨基酸表示F138。
在公知的HSP90抑制剂中，除了D93附近(ATP口袋，ATPpocket)之外，化合物也填充在F138附近HSP90的依赖于构象(Conformation)的空间(第二口袋，2ndPocket)，但是合成例1中，暗示形成了与D93的氢键，并且除了F138附近之外，还填充在由F22、A111、W162、F170、G108形成的空间(第三口袋，3rdPocket)。由图1～8可知，合成例1所显示的3rdPocket的填充是公知的HSP90抑制剂组中观察不到的特征。由此暗示对F138L突变体也保持活性的实施例的合成例化合物，通过填充3rdPocket，使对于F138的依赖性降低。可以认为这是合成例对F138突变也显示抑制活性的原因。

Claims (50)

1.一种HSP90家族蛋白质，其在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变；或包括该突变的该蛋白质的一部分。
2.如权利要求1所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
突变为相当于所述F138的部位上的氨基酸的取代、缺失、添加或***。
3.如权利要求1或2所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
在相当于所述F138的部位存在的氨基酸被除苯丙氨酸以外的氨基酸所取代。
4.如权利要求1～3中任一项所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
HSP90家族蛋白质为动物的HSP90。
5.如权利要求4所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
HSP90家族蛋白质为人的HSP90。
6.如权利要求4或5所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
HSP90家族蛋白质为HSP90αA类、HSP90αB类或HSP90β。
7.如权利要求6所述的蛋白质或其一部分，其特征在于：
HSP90家族蛋白质为：
(I)由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类、或该HSP90αA类的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物；
(II)由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类、或该HSP90αB类的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物；或者
(III)由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β、或该HSP90β的同型异构体、剪接变异体、突变体或衍生物。
8.一种蛋白质，其特征在于：
其由在选自权利要求1～7中任一项所述的蛋白质中的1个蛋白质的氨基酸序列中，除相当于所述F138的部位的突变以外，取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成。
9.一种权利要求8所述的蛋白质的一部分，其特征在于：
该蛋白质的一部分包括相当于所述F138的部位的突变。
10.如权利要求6所述的蛋白质或其一部分，其为：
(i－1)一种HSP90αA类蛋白质，在HSP90αA类中，相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变；
(i－2)如(i－1)所述的HSP90αA类蛋白质，在由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类中，F138具有突变；
(i－3)如(i－1)或(i－2)所述的HSP90αA类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(i－4)一种由在上述(i－1)～(i－3)中任一项所述的HSP90αA类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于所述F138的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(i－5)如(i－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类低；
(ii－1)一种HSP90αB类蛋白质，在HSP90αB类中，相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变；
(ii－2)如(ii－1)所述的HSP90αB类蛋白质，在由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类中，F133具有突变；
(ii－3)如(ii－1)或(ii－2)所述的HSP90αB类蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(ii－4)一种由在上述(ii－1)～(ii－3)中任一项所述的HSP90αB类蛋白质的氨基酸序列中，除相当于所述F133的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(ii－5)如(ii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类低；
(iii－1)一种HSP90β蛋白质，在HSP90β中，相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变；
(iii－2)如(iii－1)所述的HSP90β蛋白质，在由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β中，F199具有突变；
(iii－3)如(iii－1)或(iii－2)所述的HSP90β蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iii－4)一种由上述(iii－1)～(iii－3)中任一项所述的HSP90β蛋白质的氨基酸序列中，在除相当于所述F199的氨基酸的突变以外的部位取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；
(iii－5)如(iii－4)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β低；
(iv－1)一种序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸具有突变的蛋白质；
(iv－2)如(iv－1)所述的蛋白质，突变为氨基酸的取代、缺失、添加或***；
(iv－3)一种由在上述(iv－1)或(iv－2)所述的蛋白质的氨基酸序列中，除序列号4的氨基酸序列的第137个氨基酸的突变以外，取代、缺失、添加或***了1个或多个氨基酸的氨基酸序列构成的蛋白质；或者
(iv－4)如(iv－3)所述的蛋白质，与至少1种公知的HSP90抑制剂的结合能力比由序列号4的氨基酸序列构成的蛋白质低。
11.如权利要求6所述的蛋白质或其一部分，其为：
(i)由序列号9的氨基酸序列构成的HSP90αA类蛋白质、
(ii)由序列号10的氨基酸序列构成的HSP90αB类蛋白质、
(iii)由序列号11的氨基酸序列构成的HSP90β蛋白质、或者
(iv)由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质。
12.一种编码权利要求1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的核酸。
13.一种编码权利要求1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的cDNA。
14.一种探针或引物，其特征在于：
用于识别由碱基序列构成的核酸，
所述碱基序列是编码HSP90家族蛋白质的碱基序列，所述碱基序列在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变。
15.一种用于识别权利要求12或13所述的核酸或cDNA的探针或引物。
16.一种含有权利要求12或13所述的核酸或cDNA的载体。
17.一种含有权利要求16所述的载体的细胞。
18.一种识别权利要求1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分的抗体。
19.如权利要求18所述的抗体，其为：
(α－1)特异性地识别HSP90αA类中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸具有突变的HSP90αA类蛋白质的抗体、
(β－1)特异性地识别HSP90αB类中相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸具有突变的HSP90αB类蛋白质的抗体、
(γ－1)特异性地识别HSP90β中相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸具有突变的HSP90β蛋白质的抗体、或者
(δ－1)特异性地识别由序列号12的氨基酸序列构成的蛋白质的抗体。
20.如权利要求19所述的抗体，其为：
(α－2)表位包括所述突变部位的(α－1)所述的抗体、
(β－2)表位包括所述突变部位的(β－1)所述的抗体、
(γ－2)表位包括所述突变部位的(γ－1)所述的抗体、或者
(δ－2)表位包括序列号12中的Xaa部位的(δ－1)所述的抗体。
21.一种HSP90家族的抑制物质的筛选方法，其特征在于，包括：
对权利要求1～11中任一项所述的HSP90家族蛋白质或其一部分应用受试物质的步骤；和
测定该HSP90家族蛋白质的活性、或该HSP90家族蛋白质与所应用的受试物质的结合活性的步骤。
22.如权利要求21所述的筛选方法，其特征在于：
HSP90家族蛋白质的抑制物质填充在所述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
23.如权利要求21或22所述的筛选方法，其特征在于：
HSP90家族蛋白质的抑制物质与所述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
24.一种对生物体试样进行检查的方法，其特征在于，包括：
检测来自受试者的生物体试样的HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的步骤；和
将检测出所述突变作为对HSP90抑制剂具有耐性的指标的步骤。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于：
所述HSP90抑制剂为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于：
相当于所述F138的部位的突变为：
人HSP90αA类中的相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸的突变、
人HSP90αB类中的相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸的突变、或者
人HSP90β中的相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸的突变。
27.一种对受试者进行检查的方法，其特征在于，包括：
检测来自受试者的生物体试样的HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位是否存在突变的步骤；和
将检测出所述突变作为对HSP90抑制剂具有耐性的指标的步骤。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于：
所述HSP90抑制剂为格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
29.如权利要求27或28所述的方法，其特征在于：
相当于所述F138的部位的突变为：
人HSP90αA类中的相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的氨基酸的突变、
人HSP90αB类中的相当于由序列号2的氨基酸序列构成的HSP90αB类的F133的氨基酸的突变、或者
人HSP90β中的相当于由序列号3的氨基酸序列构成的HSP90β的F199的氨基酸的突变。
30.如权利要求24～29中任一项所述的方法，其特征在于：
所述受试者是肿瘤患者。
31.一种神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其用于治疗表达HSP90家族蛋白质中相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的蛋白质的患者。
32.如权利要求31所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
包括HSP90家族的抑制物质，
所述HSP90家族的抑制物质填充在HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
33.如权利要求31或32所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
包括HSP90家族的抑制物质，
所述HSP90家族的抑制物质与HSP90家族蛋白质中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
34.如权利要求31～33中任一项所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
含有下述通式(a)、(b)或(c)所示的化合物或其盐，
通式(a)所示的化合物或其盐：
式中，Xa1表示CH或N；
Xa2、Xa3和Xa4中的任意1个为N，其它的表示CH；
Ya1、Ya2、Ya3和Ya4中的任意1个或2个为C－Ra4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Ra1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Ra2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Ra3表示氰基或－CO－Ra5；
Ra4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、－N(Ra6)(Ra7)、－S－Ra8或－CO－Ra9；
Ra5表示可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基；
Ra6和Ra7相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Ra6和Ra7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Ra8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基；
Ra9表示氢原子、羟基、可以具有羟基的氨基、或可以具有取代基的单烷基氨基或二烷基氨基，
通式(b)所示的化合物或其盐：
式中，Xb1、Xb2、Xb3和Xb4中的至少1个为N或N氧化物，其它的相同或不同，表示C－Rb2；
Yb1、Yb2、Yb3和Yb4中的任意1个或2个为C－Rb4，其它的相同或不同，表示CH或N；
Rb1表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
Rb2表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rb3表示氢原子、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb5；
Rb4表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rb6、－N(Rb7)(Rb8)或－S－Rb9；
Rb5表示羟基、氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb6表示羟基、可以具有羟基的氨基或可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基氨基；
Rb7和Rb8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的芳香族烃基、可以具有取代基的饱和杂环基或可以具有取代基的不饱和杂环基，或者Rb7和Rb8可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rb9表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基，
通式(c)所示的化合物或其盐：
式中，Xc表示CH或N；
Yc1、Yc2、Yc3和Yc4中的任意1个或2个为C－Rc3或N，其它的表示CH；
Ac和Bc相同或不同，表示可以具有取代基的、具有选自N、S和O中的1～4个杂原子的单环性的不饱和杂环基；
Rc1表示氢原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以具有取代基的碳原子数2～6的烯基；
Rc2表示氢原子、卤原子、氰基、－CO－Rc4；
Rc3表示氢原子、卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、－CO－Rc5、－N(Rc6)(Rc7)或－S－Rc8；
Rc4和Rc5相同或不同，表示羟基、氨基或碳原子数1～6的烷基氨基；
Rc6和Rc7相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、可以具有羟基的碳原子数3～7的环烷基、芳香族烃基、饱和杂环基或不饱和杂环基，或者Rc6和Rc7可以与它们所结合的氮原子一起形成饱和杂环基；
Rc8表示可以具有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以具有取代基的芳香族烃基。
35.如权利要求34所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
含有通式(a)所示的化合物或其盐。
36.如权利要求35所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
含有下述通式(d)所示的化合物或其盐，
通式(d)所示的化合物或其盐：
式中，Rd1表示1H－吡唑－4－基、1－甲基－1H－吡唑－4－基、1－乙基－1H－吡唑－4－基、1－异丙基－1H－吡唑－4－基、吡啶－3－基、吡啶－4－基或嘧啶－5－基；
Rd2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基；
关于Rd3和Rd4，Rd3表示氢原子，并且Rd4表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)，或者Rd4表示氢原子，并且Rd3表示甲基、乙基、正丙基、氨基、甲基氨基(CH3NH－)或乙基氨基(CH3CH2NH－)。
37.如权利要求31～36中任一项所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗药，其特征在于：
相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质是权利要求1～11中任一项所述的蛋白质。
38.权利要求31～37中任一项所述的肿瘤的治疗药。
39.一种神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其特征在于：
包括向表达在相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F138的部位具有突变的HSP90家族蛋白质的患者投予权利要求31～38中任一项所述的治疗药的步骤。
40.如权利要求39所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其特征在于：
患者对格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100呈耐性。
41.如权利要求39或40所述的神经退行性疾病、肿瘤、自身免疫疾病或病毒感染的治疗方法，其特征在于：
所述患者是表达权利要求1～11中任一项所述的蛋白质的患者。
42.如权利要求39～41中任一项所述的肿瘤的治疗方法，其特征在于：
所述患者是肿瘤患者。
43.一种HSP90抑制方法，其特征在于：
包括将权利要求34所述的通式(a)、(b)或(c)、或者权利要求36所述的通式(d)所示的化合物或其盐应用于下述蛋白质的步骤，
所述蛋白质是由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90家族蛋白质，在相当于HSP90αA类的F138的部位具有突变。
44.一种复合体，其特征在于，含有：
(1)权利要求1～11中任一项所述的蛋白质或其一部分、和
(2)与所述蛋白质或其一部分结合的化合物。
45.如权利要求44所述的复合体，其特征在于：
所述化合物填充在所述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸附近的空间。
46.如权利要求44或45所述的复合体，其特征在于：
所述化合物与所述HSP90家族蛋白质或其一部分中选自相当于由序列号1的氨基酸序列构成的HSP90αA类的F170、F22、G108、Y139或W162的部位的5个氨基酸中的至少1个氨基酸相互作用。
47.如权利要求44～46中任一项所述的复合体，其特征在于：
所述化合物是格尔德霉素、17-AAG、17-DMAG、Ganetespib(STA-9090)、根赤壳菌素、BIIB021、SNX-2112、SNX-5422、AT13387、IPI-504、IPI-493、KW-2478、DS-2248、XL888、CUDC-305(Debio0932)、PU-H71、NVP-AUY922、HSP990或MPC-3100。
48.如权利要求44～47中任一项所述的复合体，其特征在于：
所述化合物是权利要求34所述的通式(a)、(b)或(c)、或者权利要求36所述的通式(d)所示的化合物或其盐。
49.如权利要求44～48中任一项所述的复合体，其特征在于：
所述化合物是能够抑制所述蛋白质或其一部分与格尔德霉素结合的物质。
50.如权利要求44～49中任一项所述的复合体，其特征在于：
所述蛋白质或其一部分具有伴侣功能，该伴侣功能因所述化合物而受到抑制。
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