CN105793247A - 咪唑甲酰胺类及其作为faah抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种具有选自以下的结构的化合物：

Description

咪唑甲酰胺类及其作为FAAH抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其用途，尤其涉及一种化合物及其在治疗或预防与被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)分解的底物例如神经递质花生四烯酸酰胺(anandamide)相关的病况中的治疗用途。
背景技术
FAAH酶分解脂肪酸酰胺，例如花生四烯酸酰胺(N-花生四烯酰乙醇胺(N-arachidonoylethanolamine))、N-油酰基乙醇胺(OEA)、N-棕榈酰乙醇胺(PEA)和油酸酰胺。花生四烯酸酰胺，也称N-花生四烯酰乙醇胺或AEA，为存在于动物及人器官中尤其在大脑中的内源性***素神经递质。还已发现花生四烯酸酰胺与类香草素(vanilloid)受体结合。花生四烯酸酰胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解为乙醇胺及花生四烯酸。因此，FAAH抑制剂致使花生四烯酸酰胺水平提升。
花生四烯酸酰胺在内源性***素***中为一种神经递质并且刺激***素受体。***素受体，例如CB1和CB2，为G蛋白偶联受体。CB1主要存在于中枢神经***中，而CB2主要存在于外周组织中。内源性***素***，在中枢和外周神经***以及外周器官中，已经牵涉越来越多的生理功能。已经表明，内源性***素***的活性的调节对于许多不同的疾病和病理学情况具有潜在的疗效。因此，内源性***素***，尤其FAAH酶，已经成为针对许多疾病开发潜在疗法的治疗靶点。已经将内源性***素***与食欲调节、肥胖、代谢紊乱、恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经中毒、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette综合症(GillesdelaTourette’ssyndrome)、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神***、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精障碍、如***类、尼古丁、***、酒精和精神***药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、急性和慢性肝病例如肝炎和肝硬化、关节炎和骨质疏松相关联。在Pacher等人(2006)Pharmacol.Rev.58:389-462中详细讨论了内源性***素***及其相关病况。
为了调节内源性FAAH底物，例如花生四烯酸酰胺的水平，其继而调节内源性***素***，已经开发出了FAAH酶抑制剂。这允许至少部分地治疗或预防与内源性***素***有关的病况及疾病。
由于FAAH的底物与其它受体，例如类香草素受体结合，和/或参与其它信号通路，FAAH抑制剂还可以允许至少部分治疗或预防与其它通路或***，例如类香草素***有关的病況或疾病。
WO2010/074588公开了作为FAAH抑制剂的化合物。等人(MikkoJ.AnnaAnttiO.Kataja、SusannaM.Saario、TapioNevalainen、AriM.P.Koskinen和AnttiPoso.ChemMedChem2010,5(2),213-231)公开了作为FAAH抑制剂的氨基甲酸酯化合物。具体地，化合物6b是一种包含咪唑结构的FAAH抑制剂。但是，与此文中描述的不包含咪唑结构的许多其它氨基甲酸酯化合物相比，该化合物是一种弱FAAH抑制剂。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种具有选自以下的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
已发现本发明的化合物调节脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶活性。进一步地，已显示它们具有相对有效性、相对高的外周选择性(即，与中枢神经***组织相比，它们对外周组织中的FAAH抑制程度较大)和相对代谢稳定性。还已表明，与WO2010/074588中公开的化合物相比，本发明的化合物在一种或多种性质上给出更好的结果。
本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐以及碱性或酸性氨基酸的盐。特别地，在一些实施例中可使用与酸成的盐。示例性盐包括盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐、(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、苯甲酸盐、2-羟基-苯甲酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-(-)-苹果酸盐、S-(-)焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、对甲苯磺酸盐、1-R-(-)-樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐和草酸盐。本发明的化合物可以是溶剂化物(例如，水合物)形式或非溶剂化物(例如，非水合物)形式。当是溶剂化物形式时，另外的溶剂可为醇，例如，异丙醇。
制备盐的普遍方法为本领域技术人员所熟知。药学上可接受的盐取决于多种因素，包括制剂加工特性和体内表现，本领域技术人员根据本发明公开的内容能够容易地评估这种因素。
根据本发明的第二方面，提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物，以及任何药学上可接受的载体(carrier)、辅料或介质(vehicle)。本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体、辅料和介质为药学制剂领域中常规使用的那些，包括但不限于，糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可口腔给药、肠胃外给药、通过吸入喷雾、直肠、鼻腔、颊、***或经由植入型药盒(implantedreservoir)给药。优选为口腔给药。本发明的药物组合物可包含任何常规的非毒性的药学上可接受的载体、辅料或介质。此处使用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅内注射或输注技术。
所述的药物组合物可为无菌的可注射配制剂(preparation)形式，例如无菌可注射的含水或含油的混悬剂。该混悬剂可根据本领域已知的技术，采用合适的分散剂或润湿剂(例如，吐温-80)和助悬剂进行配制。所述的无菌的可注射配制剂还可为在非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液剂或混悬剂，例如1,3-丁二醇中的溶液剂。在可使用的可接受的介质和溶剂中有甘露醇、水、林格溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发性油常规用作溶剂或助悬介质(medium)。为此目的，可使用任何温和的、非挥发性油，包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物有用于配制注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其呈它们的聚氧乙基化物形式也有用。这些油溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv.中描述的，或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型进行口腔给药，包括但不限于，胶囊、片剂、散剂、颗粒剂，以及含水的混悬剂和溶液剂。这些剂型根据药物制剂领域熟知的技术进行配制。在口服用片剂的情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口腔给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口腔给药含水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。若有需要，可添加某些甜味剂和/或增香剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以以直肠给药用栓剂形式进行给药。这些组合物可通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂混合进行配制，该无刺激性赋形剂在室温下是固体，而在直肠温度下是液体，因而该组合物可在直肠中融化释放活性成分。这种物质包括但不限于，可可酯、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可经由鼻喷雾或吸入给药。这种组合物根据药物制剂领域熟知的技术进行配制，并且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用以加强生物利用度的吸收促进剂、氟化碳，和/或其它本领域熟知的增溶剂或分散剂配制成盐水溶液剂。
取决于要治疗或预防的病况，以及用所述化合物给药的对象的特征，本发明化合物可用每剂约1至约20,000μg/kg的剂量给药，例如，每剂约1至约10,000μg/kg，约1至约5,000μg/kg，约1至约3,000μg/kg，约1至约2,000μg/kg，约1至约1,500μg/kg，约1至约1,000μg/kg，约1至约500μg/kg，约1至约250μg/kg，约1至约100μg/kg，约1至约50μg/kg或约1至约25μg/kg剂量给药。在许多实施例中，所述的剂量可为每剂约1至约10μg/kg。在具体的实施方式中，所述的剂量可为每剂约250μg/kg，约100μg/kg，约50μg/kg或每剂约10μg/kg。查阅本公开内容的本领域技术人员可以容易地确定给定化合物的给药方案。
在一个具体的实施方式中，本发明的药物组合物另外包含一种或多种附加的活性药物成分。本发明的化合物可与一种或多种附加的活性药物成分例如花生四烯酸酰胺、油酸乙醇酰胺(oleolyethanolamide)或棕榈酸乙醇酰胺(palmitoylehtanolamide)一起给药。其可以为包含本发明化合物以及一种或多种附加活性药物成分的单一组合物的形式。或者，其可以为二种或多种独立的组合物形式，其中一种组合物包含本发明化合物，一种或多种独立的组合物包含该一种或多种附加活性药物成分。
因此，本发明的化合物可与该一种或多种附加活性药物成分同时或交错给药。
在第三方面，本发明提供了一种根据本发明第一方面所述的化合物，或根据第二方面所述的组合物在治疗中的用途。
在第四方面，本发明提供了一种根据本发明第一方面所述的化合物，或根据第二方面所述的组合物在治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况中的用途。
本发明还提供了根据本发明第一方面所述的化合物，或根据第二方面所述的组合物在制备治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况的药物中的用途。
本领域技术人员已知患病或症状与FAAH酶底物相关的多种病况。其中一些在上文已经论述。
在第五方面，本发明还提供了一种治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的对象给药治疗有效量的根据本发明第一方面所述的化合物，或根据第二方面所述的组合物。
根据第四方面所述的化合物，或根据第五方面所述的方法，其中所述病况为与内源性***素***相关的病症。
在某些实施方式中，要治疗的病况可选自：
(i)疼痛，尤其急性或慢性神经性疼痛，例如偏头痛和神经痛(例如糖尿病性神经性疼痛、疱疹后神经痛、三叉神经痛)、偏头痛、急性或慢性炎性疼痛，例如与炎症疾病相关(例如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩病(Crohn’sdisease)，以及肠易激综合征、急性或慢性外周疼痛、癌症疼痛；
(ii)眩晕、呕吐和恶心，尤其由化疗导致；
(iii)进食障碍，尤其食欲紊乱、代谢紊乱、厌食症和各种性质的恶病质；
(iv)神经病学和精神病学的病理，例如颤抖、运动失调、肌张力障碍、恶心、呕吐、成瘾症(例如药物或酒精成瘾)、痉挛、强迫观念与行为、妥瑞士综合征(Tourette’ssyndrome)、所有形式的抑郁症和任何性质和起因的焦虑、失眠、情绪障碍，以及精神病，例如精神***症；
(v)急性或慢性神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔兹海默病、老年性痴呆、亨廷顿氏舞蹈症、脑缺血以及颅和髓创伤相关的损伤；
(vi)癫痫症；
(vii)睡眠障碍，包括睡眠呼吸暂停；
(viii)心脏血管疾病，例如心脏衰竭、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、心律失常、动脉硬化/动脉粥样硬化、心脏病、心脏缺血、脉管炎和肾缺血；
(ix)癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤和乳突淋瘤、***肿瘤，以及大脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎来源的肿瘤、星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骺肿瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤，以及神经鞘瘤)；
(x)免疫***病症，特別是自身免疫疾病，诸如，牛皮癣、红斑狼疮、***疾病或胶原疾病，干燥综合征(syndrome)、强直性脊椎炎、未分化脊椎炎、***(Behcet’sdisease)、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、淀粉样变性病、移植排斥、影响浆细胞系的疾病、变应性疾病、即发或迟发性超敏反应、变应性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；
(xi)寄生虫、病毒或细菌感染疾病，诸如，AIDS和脑膜炎；
(xii)炎症性疾病，特別是关节疾病，诸如，关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、脉管炎、克罗恩氏病、易激性/炎症性肠综合征、哮喘；
(xiii)骨质疏松症；
(xiv)眼部病况，诸如高眼压症、视网膜病变及青光眼；
(xv)肺部病况，包括呼吸道疾病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道阻塞及肺气肿；
(xvi)肠胃疾病，诸如易激性/炎症性肠综合征、炎症性肠病症、溃疡、腹泻、尿失禁和膀胱炎；
(xvii)急性及慢性肝病，诸如肝炎及肝硬化；
(xviii)神经性病症，诸如神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森症、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏症/舞蹈病、Gillesdelatourette、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病和癫痫。
具体实施方式
现在将仅以实施例的方式进一步详细描述本发明。
1、合成方法
通过以下通用方案和具体合成说明用于合成本发明化合物的方法。所有化合物和中间体经核磁共振(NMR)表征。用于制备这些化合物的起始原料以及试剂可从供应商得到，或者可通过本领域技术人员显而易见的方法制备。这些通用方案和合成仅仅举例说明可合成本发明的化合物的方，对这些通用方案和合成可进行各种修改，并且将给予参阅本公开的本领域技术人员建议。
本发明的化合物通过熔点和NMR表征。NMR图谱在BrukerAvanceIII600MHz光谱仪上进行记录，用溶剂作内标。13C谱在150MHz进行记录，1H谱在600MHz进行记录。数据按照如下顺序报告：近似化学位移(ppm)，质子数，多重性(br，宽峰；d，双峰；m，多重峰；s，单峰；t，三重峰)以及耦合常数(Hz)。
在以下方案中室温指20℃～25℃的温度范围。
1.1用于合成N-甲基-4-(3-(氨磺酰氨基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物1)的通用方案
4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯
在0℃下，将氯甲酸苯酯(3.2mL,25.4mmol)加至搅拌的4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(4g,21.1mmol)和吡啶(2.0mL,25.4mmol)的DCM(100mL)溶液中。使得该反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，分离有机层，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发从而得到米色固体。然后将该固体从异丙醇和DCM的混合物中重结晶，并该产物分离为米色固体。4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯(2.89g，产率44％)。
N-甲基-4-(3-硝基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下，将N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺(2.15g,18.7mmol)的四氢呋喃(THF)(6mL)溶液加至搅拌的4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯(2.89g,9.3mmol)的THF(40mL)溶液中。将该黄色溶液搅拌回流过夜。在真空下蒸发溶剂，并将该产物从异丙醇中重结晶。N-甲基-4-(3-硝基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.938g，产率30％)。
4-(3-氨基苯基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在氩气氛下，将乙醇(30.0mL)和乙酸乙酯(30mL)的混合物加至润湿的钯(0.151g,0.142mmol,10％在活化碳上)。向此混合物添加N-甲基-4-(3-硝基苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.938g,2.84mmol)，并使该悬浊液在氢气氛下于室温搅拌过夜。将得到的灰色悬浊液通过硅藻土过滤，并用DCM洗涤该硅藻土。将滤液在真空下蒸发，并使无色产物从异丙醇中重结晶。4-(3-氨基苯基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.695g，产率81％)。
N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物1)
在室温下，将氨磺酰氯(0.321g,2.78mmol)加至搅拌的4-(3-氨基苯基)-N-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.695g,2.314mmol)和三乙胺(0.481mL,3.47mmol)的DCM(12mL)悬浊液中。将该白色悬浊液在室温下过夜搅拌。加入水，并用DCM/异丙醇7:3的混合物稀释有机层。分离该有机层，并重新萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，从而得到清澈的油状物。产物经柱色谱(硅胶，DCM/MeOH2％，5％，10％)分离，并分离出无色固体。用异丙醇/DCM的混合物使该固体成粉。将该固体从乙醇中重结晶两次，并使该产物在60℃高真空下过夜干燥。N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.160g，产率18％)。mp:128℃。
NMR(DMSO-d6):
1H:9.54(1H,s),8.14(1H,s),7.94(1H,s),7.64(1H,s),7.44(1H,d,J＝7.7Hz),7.27(1H,t,J＝7.6Hz),7.15(2H,s),7.05(1H,d,J＝8.2Hz),4.10(1H,m),3.93(2H,dd,J＝4.0,11.3Hz),3.36(2H,m),2.95(3H,s),1.86(2H,dq,J＝4.1,12.3Hz),1.70(2H,d,J＝12.0Hz)。
13C:151,140.6,139.9,137.5,134,129,118.6,116.9,114.6,114.4,66.3,54.2,31.6,29.1。
1.2.用于合成4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(中间体1)的通用方案
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮
在室温下，将硫酸二甲基酯(17.50mL,183mmol)加至搅拌的1-(4-羟基-3-甲基苯基)乙酮(25g,166mmol)和碳酸钾(28.8g,208mmol)的丙酮(277mL)悬浊液中。将该悬浊液搅拌过夜回流。将该固体通过过滤分离，并用丙酮洗涤，将滤液在真空下蒸发。将有机残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将该有机层分离，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发，从而得到黄色油状物。未经进一步纯化使用。1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮(28.7g)。
2-溴-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮
在室温下，将苯基三甲基三溴化铵(30.2g,80mmol)的THF(122mL)溶液滴加至搅拌的1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮(12g,73.1mmol)的THF(122mL)溶液中。将该黄色悬浊液在室温下搅拌1小时。将该固体通过过滤分离，并用THF洗涤。将滤液在真空下蒸发，将有机相残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，从而得到紫色油状物。未经进一步纯化使用。2-溴-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮(27.9g)。
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-咪唑
在室温下，将水(4mL)加至搅拌的2-溴-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酮(27.9g,115mmol)和甲酰胺(56.7mL,1423mmol)的悬浊液中。将该悬浊液在140℃下搅拌5小时。将混合物倒入200mL水中，从而得到深色稠密的棕色油状物。将该油状物通过过滤分离，并用1N盐酸洗涤，将滤液用50％NaOH碱化，从而得到米色固体。将该固体通过过滤分离，并用***洗涤(5×)，从而得到灰白色固体。4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-咪唑(5.2g，产率24％)。
4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，于室温，将甲胺(38.0mL,442mmol,40％水溶液)的甲醇(100mL)溶液加至润湿的钯(1.602g,1.506mmol,10％在活化碳上)。向此混合物中分批加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,100mmol)，并将混合物在50℃，20bar下搅拌超过1小时。将悬浊液用氩气吹扫并通过硅藻土过滤，将该硅藻土用DCM洗涤。将滤液在真空下蒸发，从而得到呈清澈油状的产物。将该油状物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，从而得到清澈油状物。未经进一步纯化使用。4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，产率93％)。
4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃，将4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,93mmol)和Hunig碱(35.9mL,205mmol)的THF(133mL)溶液滴加至搅拌的光气(53.3mL,112mmol,20％甲苯溶液)中，得到白色悬浊液。将该混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌2小时。将该悬浊液倒入冰/水中，并将有机残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并用1N盐酸溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到黄色油状物。用PE和几滴***的混合物使该油状物成粉，从而得到无色固体。将该固体通过过滤分离，并用石油醚洗涤。4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.4g，产率67％)。
4-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃，将氢化钠(1.313g,32.8mmol,在油中60％分散体)分批加至搅拌的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-咪唑(5.15g,27.4mmol)的THF(137mL)悬浊液中。将深蓝色溶液在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下加入4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.36g,41.0mmol)，得到深色溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下加入水，用DCM/异丙醇7:3的混合物稀释有机层。分离有机层，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到米色固体。将该固体从异丙醇中重结晶。4-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.39g，产率80％)。
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在室温下，将TFA(30mL)小心地加至残余的4-(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.39g,21.91mmol)中。将黄色溶液在室温下搅拌1.5小时。在真空下蒸发TFA，然后与甲苯共沸两次。将黄色残余物随后溶于乙酸乙酯(30mL)中，在0℃下滴加入2M的氯化氢(32.9mL,65.7mmol)的***溶液，得到白色悬浊液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将固体通过过滤分离，并用乙酸乙酯洗涤。4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(11.06g)。
1.3.用于合成4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物2)的通用方案
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下，将丙酰氯(0.287mL,3.29mmol)加至搅拌的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(中间体1)(1g,2.74mmol)和Hünig碱(0.957mL,5.48mmol)的DCM(14mL)的悬浊液中。将粉红色溶液在室温下过夜搅拌。加入水，并用DCM稀释有机层。将该有机层分离，干燥(MgSO4)，在真空下蒸发，得到灰白色固体。将该固体从异丙醇中重结晶。4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.496g，产率45％)。
4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物2)
在-78℃下，将三溴化硼(0.354mL,3.75mmol)加至搅拌的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.480g,1.248mmol)的无水DCM(4mL)悬浊液中。将该悬浊液在-78℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时。在-50℃下加入水，然后将有机层用DCM/异丙醇7:3的混合物稀释。分离有机层，将水层用NaCl饱和，并再萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到清澈的油状物。产品经柱色谱分离(硅胶，DCM/MeOH2％,5％,10％)，分离成无色固体。将该固体从异丙醇中重结晶。4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.22g，产率45％)。mp:232℃。
NMR(DMSO-d6):
1H:9.34(1H,s),8.06(1H,d,J＝1.2Hz),7.77(1H,d,J＝1.2Hz),7.55(1H,d,J＝1.6Hz),7.47(1H,dd,J＝2,8.3Hz),6.77(1H,d,J＝8.3Hz),4.53(1H,d,J＝12.5Hz),4.10(1H,m),3.95(1H,d,J＝13.5Hz),3.06(1H,mt,J＝13.0Hz),2.91(3H,s),2.56(1H,mt,J＝12.8Hz),2.34(2H,q,J＝7.5Hz),2.14(3H,s),1.76(3H,m),1.60(1H,dq,J＝4.3,12.3Hz),0.98(3H,t,J＝7.5Hz)。
13C:171.1,154.8,151.1,141.1,137.3,127.3,124.2,123.8,123.4,114.6,112.3,55.1,43.9,40.3,31.6,28.6,28,25.5,16.1,9.5。
1.4.用于合成N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物3)的通用方案
N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
在室温下，将环丙烷甲酰氯(1.5mL,16.44mmol)加至搅拌的4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(中间体1)(5g,13.70mmol)和Hunig碱(4.8mL,27.4mmol)的DCM(70mL)悬浊液中。将粉红色溶液在室温下过夜搅拌，得到粉红悬浊液。加入水，将有机层用DCM稀释。将该有机层分离，干燥(MgSO4)，并在真空下蒸发，得到清澈的油状物，固化成灰白色固体。将该固体从异丙醇中重结晶。N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(2.96g，产率55％)。
N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(化合物3)
在-78℃下，将三溴化硼(0.358mL,3.78mmol)加至搅拌的N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.500g,1.261mmol)的无水DCM(4.20mL)悬浊液中。将该悬浊液在-78℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌2小时。在-50℃下加入水，然后将有机层用DCM/异丙醇7:3的混合物稀释。分离有机层，将水层用NaCl饱和并重新萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，在真空下蒸发，得到清澈的油状物。将产物经柱色谱分离(硅胶,DCM/MeOH2％,5％,10％)，分离成无色固体。将该固体从异丙醇和DCM的混合物中重结晶。N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.289g，产率57％)。mp:204℃。
NMR(DMSO-d6):
1H:9.32(1H,s),8.06(1H,d,J＝1.2Hz),7.76(1H,d,J＝1.2Hz),7.55(1H,d,J＝1.6Hz),7.47(1H,dd,J＝2,8.2Hz),6.77(1H,d,J＝8.2Hz),4.51(1H,d,J＝12.0Hz),4.37(1H,d,J＝13.0Hz),4.13(1H,m),3.15(1H,t,J＝13.0Hz),2.92(3H,s),2.61(1H,mt,J＝13.0Hz),2.14(3H,s),2.0(1H,m),1.85(1H,md),1.77(2H,m),1.63(1H,mq),0.8-0.66(4H,m)。
13C:170.8,154.8,151.2,141.1,137.3,127.3,124.2,123.8,123.4,114.6,112.4,55.2,44,40.8,31.7,28.9,28,16.1,10.3,7,6.9。
2.生物学效能
所有动物程序严格遵循《用于实验和其它科学目的的脊椎动物保护欧洲公约》(EuropeanDirectiveforProtectionofVertebrateAnimalsUsedforExperimentalandOtherScientificPurposes)(86/609CEE)及葡萄牙法律(Decreto-Lei129/92,Portarias1005/92e1131/97)进行。使用动物的数量符合现行规定和科学道德的最小可能值。
体内测试按照下述方案实施。BRh(脑匀浆)显示中枢神经组织，在此情况下脑部中的抑制，LVh(肝匀浆)显示外周组织，在此情况下肝脏中的抑制。对照物是没有测试化合物的反应混合物。因此，测试化合物的低数值表示一种强抑制剂。数值100表明没有发生可测得的抑制。
体内方案
小鼠实验
动物处理
实验所用动物是从InterfaunaIbérica(西班牙)获得的雄性NMRI小鼠(重27-44g)。将小鼠在可控的环境条件下(12小时光照/黑暗循环，室温22±1℃)，每笼饲养5只。允许随意获取食物及自来水，实验都在白天进行。
动物在摄入化合物之前通常禁食过夜。
使用动物喂食不锈钢弯曲针(Perfectum,U.S.A.)通过口服途径向动物给药适当剂量的本发明化合物(8mL/kg，使化合物混悬于0.5％羧甲基纤维素(CMC)或溶于水中)或介质(对照物)中。在处死前15分钟，将动物用戊巴比妥60mg/kg，经腹膜内给药进行麻醉。移除部分肝脏和无小脑的脑部，置于含有膜缓冲剂(3mMMgCl2，1mMEDTA，50mMTrisHClpH7.4)的塑料小瓶内。将组织在-30℃储存直至分析。
试剂及溶液
花生四烯酸酰胺[乙醇胺-1-3H-](40-60Ci/mmol)从AmericanRadiochemicals获得。所有其它试剂从Sigma-Aldrich获得。OptiphaseSupermix从PerkinElmer获得，活性炭从Sigma-Aldrich获得。
组织制备
将组织在冰上解冻并在10倍体积的膜缓冲剂(3mMMgCl2，1mMEDTA，50mMTrisHClpH7.4)内用Potter-Elvejhem(脑-8次运转，500rpm)或HeidolphDiax(肝脏-2次运转，在位置5，20秒，30秒停顿)进行均质化。
组织内的总蛋白质经BioRad蛋白质分析(BioRad)使用BSA标准曲线(50-250μg/ml)确定。
酶分析
反应混合物(总体积200μL)包含：2μMAEA(2μMAEA+5nM3H-AEA)，0.1％无BSA脂肪酸，15μg(脑)或5μg(肝脏)蛋白，在1mMEDTA，10mMTris中，pH7.6。37℃下预培养15分钟，通过加入底物溶液(冷的AEA+放射性标记的AEA+BSA)开始反应。，在通过加入400μl活性炭悬浊液(8g活性炭，置于32mL0.5MHCl中，持续搅拌)终止之前，反应进行10分钟(脑)或7分钟(肝脏)。在室温下伴随搅拌30分钟培养期后，在微离心机(microfuge)中通过离心(10分钟，13000rpm)使活性炭沉降。将200μL上清液加入到预先分布在24孔板中的800μLOptiphaseSupermix闪烁混合液中。每分钟的计数(cpm)在MicrobetaTriLux闪烁计数器中测定。
在每次分析中，制备空白组(无蛋白质)。
由相对于对照物并在减去空白后计算剩余酶活性的百分比。
大鼠实验
动物处理
从Harlan(西班牙)获得的雄性Wistar大鼠(体重范围：190-230g)。将大鼠在可控的环境条件下(12小时光照/黑暗循环，室温22±1℃)，每笼饲养5只。允许随意获取食物及自来水，实验都在白天进行。
使用动物喂食不锈钢弯曲针(Perfectum,U.S.A.)通过管饲法向大鼠给药适当剂量的本发明化合物(给药体积＝4mL/kg体重)。介质为0.5％羧甲基纤维素(CMC)的MilliQ水溶液。大鼠在实验前至少禁食15小时。
处死前15分钟，将动物用戊巴比妥60mg/kg体重，进行麻醉。采集肝脏切片和大脑样品(无小脑)，置于含有膜缓冲剂(3mMMgCl2，1mMEDTA，50mMTrisHClpH7.4)的塑料小瓶内，在肝脏样品情况下含有玻璃珠(2.5mmBioSpecProducts)。将组织在-20℃储存直至分析。
试剂及溶液
花生四烯酸酰胺[乙醇胺-1-3H-](比活度60Ci/mmol)从AmericanRadiochemicals获得。所有其它试剂从Sigma-Aldrich获得。OptiphaseSupermix从PerkinElmer获得。
组织制备
将组织在冰上解冻，将肝脏在Precellys24DualTissueHomogenizer(BertinTechnologies)中在冰中均质间隔5分钟的2个5秒循环，大脑采用HeidolphSilentCrusherM(探针8F/M)以最大速度均质大约45秒。匀浆的总蛋白质经BioRad蛋白质分析(BioRad)使用BSA(50-250μg/ml)标准曲线确定。
酶分析
反应混合物(总体积200μL)包含：2μMAEA(2μMAEA+5nM3H-AEA)，0.1％无BSA脂肪酸，15μg(脑)或1.5μg(肝脏)蛋白，在1mMEDTA，10mMTris中，pH7.6。在37℃下预培养15分钟后，通过加入底物溶液(冷的AEA+放射性标记的AEA+BSA)开始反应。反应对于肝脏样品进行了7分钟，大脑样品进行了10分钟后，通过加入400μl氯仿：甲醇(1:1，v/v)溶液而终止。使反应样品涡漩两次，在冰上停留5分钟，然后在微离心机中离心(7分钟，7000rpm)。将200μL上清液加入到预先分布在24孔板中的800μLOptiphaseSupermix闪烁混合液中。每分钟的计数(cpm)在MicrobetaTriLux闪烁计数器中测定。在每次分析中，制备空白样品(无蛋白质)。相对于对照组并减去空白后计算剩余酶活性的百分比。
CYP代谢稳定性分析
测试化合物的稳定性在存在和不存在NADPH下在MLM(小鼠肝微粒体)或HLM(人肝微粒体)中完成。
使用含有1mg/mL的总蛋白质、MgCl25mM和50mMK-磷酸盐缓冲剂的培养混合物(总体积100μl)测试稳定性。在NADPH1mM存在和不存在情况下培养样品。使反应预培养5分钟，以测试的化合物(HLM5μM，MLM50μM)开始反应。使样品在37℃在摇动的水浴中培养60分钟。通过加入100μL乙腈停止反应。然后，样品经离心，过滤，将上清液注入HLPC-MSD内。将测试化合物溶于DMSO，且反应中DMSO最终浓度小于0.5％(v/v)。在T0，加入乙腈，然后加入化合物。所有实验用一式两份的样品进行。
测试化合物：
化合物1＝(N-甲基-4-(3-(氨磺酰氨基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺)。
化合物2＝((4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-N-(1-丙酰哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺)。
化合物3＝((N-(1-(环丙烷甲酰基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基-3-甲基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺)。
由上表可看出，对于肝脏内的FAAH抑制而言，化合物1，2和3均是相对强效的化合物。
外周选择性由肝脏内的FAAH活性除以大脑的FAAH活性进行计算。如此计算时，较低数值表明化合物更具外周选择性。结果列于下表中：
外周选择性
化合物1 0.042
化合物2 0.018
化合物3 0.020
这些结果表明化合物2和3是最具外周选择性的化合物，但所有化合物显示出相对高的外周选择性。
化合物在不同浓度时与FAAH活性相关的另外数据列于下表中：
由上表可见，化合物2和3为最强效，它们甚至在相对低剂量时抑制FAAH活性。然而，所有化合物都相对强效。
进一步地，在大鼠中进行相似的实验，给出以下结果：
由上表可见，所有化合物显示在大鼠肝脏中相对好的抑制并且相对强效。
代谢稳定性
下表表明化合物的代谢稳定性。稳定性数据是在MLM或HLM中暴露1小时后，以剩余化合物的％给出。100％意味着根本没有代谢反应，0％相当于完全酶降解。“CYP-”是指不存在对CYP代谢反应而言必需的辅助因子(NADPH)。因此，“CYP-”可被视为对照值。“CYP+”是指存在辅助因子，且酶降解依据测试化合物的稳定性而发生。可以看出，所有化合物都是代谢稳定的。

Claims (8)

1.一种具有选自以下的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种附加活性药物成分，例如花生四烯酸酰胺、油酸乙醇酰胺或棕榈酸乙醇酰胺。
4.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2或3所述的组合物在治疗中的用途。
5.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2或3所述的组合物在治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况中的用途。
6.一种治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的对象给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或如权利要求2或3所述的组合物。
7.如权利要求5所述的用途的化合物或如权利要求6所述的方法，其中所述病况为与内源性***素***相关的病症。
8.如权利要求7所述的化合物或方法，其中所述病症选自食欲调节、肥胖、代谢紊乱、恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经中毒、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette综合症、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神***、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精障碍、如***类、尼古丁、***、酒精和精神***药物成瘾、高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、急性和慢性肝病例如肝炎和肝硬化、关节炎和骨质疏松。
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