FR2928149A1 - Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

Composés répondant à la formule (I) dans laquelle :R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle;R1 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle,R2 représente un- groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (C1-C6)alcoxy et éventuellement substitué par un groupe halo(C1-C6)alkyle- groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(C1-C6)alkyle ;- groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou cyano;Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkylS(O)p ou cyano ;p est compris entre 0 et 2 ;à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

1 COMPOSES DERIVES D'AZETIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les 5 récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) 10 R2 N 1 R1 dans laquelle : (1) R représente un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; 20 R1 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C,-C6)alkyle, 112 représente un groupe (C,-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (C,-C6)alcoxy et éventuellement substitué par un groupe halo(C1-C6)alkyle - groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (C,- 25 C6)alcoxy, un groupe hydroxy(C,-C6)alkyle ; groupe hétérocycle(C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe halo(C,-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alcoxy, un groupe halo(C,-C6)alcoxy ou cyano; 30 Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C,-C6)al.kyle, un groupe halo(C,-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alcoxy, un groupe halo(C,-C6)alcoxy, un groupe (C,-C6)alkylS(0)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 35 Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Parmi les composés de formule (1) objets de l'invention, un premier groupe de composés 2 est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un - groupe (C,-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (C,-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(C,-C6)alkyle et éventuellement substitué par un 10 groupe halo(CI-C6)alkyle groupe hétérocycle représentant un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ; - groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle représentant un tétrahydrofurylméthyle ; 2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [1,3]dioxolan-4-yl-méthyle ; 15 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objet de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : 20 - un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (C,-C6)alkyle: un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (C,-C6)alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, 25 cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; - un groupe halo(C,-C6)alkyle : un groupe (C,-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CC13 ; - un groupe hydroxy(C1-C6)alkyle : un groupe (C,-C6)alkyle dont un atome d'hydrogène a été 30 substitué par un ou plusieurs hydroxy - un groupe (C,-C6)alcoxy : un groupe (C,-C6)alkyle-O- où le groupe (C,-C6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe halo(C1-C6)alcoxy : un groupe halo(C1-C6)alkyle-O- où le groupe halo(C1-C6)alkyle est tel que précédemment défini. 35 - un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique comportant de 4 à 8 atomes dont 1 à 3 atomes d'oxygène, ce groupe cyclique est saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes oxétane, tétrahydrofurane, dioxolane, tétrahydropyrane. - un groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétérocycle tel que défini précédemment. On peut citer à titre d'exemple le tétrahydrofuranyl-méthyle ; 2,2-Diméthyl-[l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [I,3]dioxolan-4-yl-méthyle; Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC. (+)-3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-[ 1-(tétrahydrofuran-2-y Ométhyl] -benzamide (-)-3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthane sul fonyl-amino)-N- [ 1-(tétrahydro furan-2-yl)méthyl] -benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)- benzamide (+)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)- benzamide (-)-3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)- benzamide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-oxétan-3-yl-benzamide Chlorhydrate (1 :1) de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide (-)-3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy- 1 -méthyl -éthyl)-benzami de (+)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesul fonyl-amino)-N-(2-hydroxy- 1 -méthyl -éthyl)-benzami de (-)-3-( { 1- [bi s-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-propyl)-benzami de (+)-3 -( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-propyl)-benzamide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(3,3,3-tri fluoro-2-hydroxy-propyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (1-hydroxyméthyl-cyclopentyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- ( (S)-1-hydroxyméthyl-2-méthyl-propyl)-benzamide 3-( { 1 -[bi s-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-1,1-diméthyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1- [bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-1-méthyl-éthyl) -benzamide 3 -( { 1 -[b is-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azéti din-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-[2-hydroxy-(1,1-bis-hydroxyméthyl)-éthyl] -benzamide (2R,3R,4R,5S,6R)-3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonylamino)-N-[2,4, 5 -trihydroxy-(6-hydroxyméthyl)-tétrahydropyran-3 -yl ] -benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-[ 1-(2-hydroxy-éthyl)-cyclopropyl] -benzamide 4 (-)-3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthane sulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide (+)-3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzami de 3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-méthoxy-éthyl)-benzamide (+)-3-( 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy- l -méthyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthane sulfony] -amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy- l -hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide 3-( { 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthane sul fonyl -amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy- l -hydroxyméthyl- l -méthyl-éthyl)-benzamide
leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des 5 maladies dans lesquelles le récepteur CB1 est impliqué. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, la dépendance et le sevrage à une substance, le sevrage tabagique, les troubles cognitifs, de l'attention et les maladies neurodégénératives aiguës et chroniques et les troubles alimentaires et/ou métaboliques liés au traitement avec des antipsychotiques, les troubles (lu métabolisme, les troubles de l'appétence, les troubles de l'appétit, l'obésité, le diabète, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, l'apnée du sommeil, les neuropathies, la douleur, la douleur neuropathique, les douleurs neuropathiques périphériques diabétiques ou induites par les anticancéreux, les troubles gastro-intestinaux, les vomissements, l'ulcère, la diarrhée, les maladies du foie, les fibroses et la stéatose hépatique, les maladies du système immunitaire, l'arthrite rhumatoïde, la démyélinisation, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires, l'hypertrophie bénigne de la prostate et le syndrome du colon irritable, la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, la schizophrénie, les troubles cognitifs associés à la schizophrénie. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention 6 de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de l'apnée du sommeil, les neuropathies périphériques diabétiques ou induite par les anticancéreux, les troubles liés au traitement antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme). Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 : R3 OMs + R4 3 2 R3 SOIR R2 R3 NSOZR R4~N " N RN. RI R4 O OH 6 5 Ri
r (I) 4 Schéma 1 La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -10°C et 40°C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide. Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel. La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634. L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 20°C. La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou un carbodiimide supporté, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1-hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 °C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. Dans le cas où R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy ou le groupe (C,-C6)alcoxy, ces produits peuvent être obtenus à partir des produits où R2 représente un groupe hétérocycle(C,-C6)alkyle par déprotection de ce groupe selon les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution 1N dans l'éther diéthylique à une température voisine de 20°C. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, 20 par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes 25 classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux). La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre 30 les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1: 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- 7 8 amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide (Composé N°3) 1,52 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque, 30 cm3 de dichlorométhane et 0,324 cm3 de 1-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthanamine sont agités à une température proche de 20°C. Après addition de 4,27 g de résine scavenger (PS-carbodiimide, Argonaut loading 1,3 mmol/g), le milieu réactionnel est agité pendant 1 nuit à une température proche de 20°C. La résine est filtrée et le filtrat est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (20 kPa). On obtient 1,17 g de produit qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 hm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 50/50). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,01 g de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide sous la forme d'une mousse blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,23 à 3,48 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,68 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 4,21 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,45 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+) pic de base Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,25%- H: 5,38%- N: 6,79% Mesurée: C: 58,03%- H: 5,27%- N: 6,73% Exemple 2: (-)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)- benzamide (Composé N°5) 0,941 g de 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-f [2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]méthyl}benzamide est injecté sur une colonne contenant 50 g de phase stationnaire chirale Chiralcel 0J-H 5 lam en SFC. L'élution est effectuée à 90 cm3 par minute avec comme éluant du dioxyde de carbone à l'état super critique et un co-solvant composé de 10% de méthanol sous une pression de 125 bars. L'énantiomère lévogyre est élué en première position. Après concentration du co-solvant, on obtient 0,405 g de (-)-3-({1-[bis-(4-chlorophényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl -1,3-dioxolan-4-vlméthyl)-benzamide sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,20 à 3, 48 (m partiellement masqué, 9 4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+) pic de base Pouvoir rotatoire: aD = - 4,5 c=0,438, DMSO) Exemple 3 : (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonylamino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide (Composé N°4) L'énantiomère dextrogyre a été élué en deuxième position lors de la séparation effectuée dans l'exemple 2. Après concentration du co-solvant, on obtient 0,342 g de (+)-3-({1-[bis-(4-10 chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl)- benzamide sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 31-1) ; de 3,22 à 3,45 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 15 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,82 (m, 1H) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+) pic de base Pouvoir rotatoire: aD = + 7,2 c=0,420, DMSO) Exemple 4 : (+34 {1-[bis (4-chloro phényl) méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-20 amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide (Composé N°22) 0,2 g de (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl) -benzamide, 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 20°C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse 25 d'hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,15 g de (-)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide sous la forme d'une mousse 30 blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (.DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,19 (m, 1H) ; de 3,30 à 3,45 (m, 5H) ; 3,65 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 10 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 7,83 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+) pic de base Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- N: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 55,40%- H: 5,68%- N: 6,87%- S: 5,34%-H2O: 1,21% Pouvoir rotatoire: aD = - 6,9 c=0,357, MeOH) Exemple 5 : (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- 10 a:nino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide (Composé N°23) 0,2 g de (-)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-ylméthyl) -benzamide, 4 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 20°C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse 15 d'hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,196 g de (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azetidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide sous la forme d'une mousse 20 blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,19 (m, 1H) ; de 3,30 à 3,45 (m, 5H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,79 (s large, 1H) ; 7,83 (d 25 large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+) pic de base Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- N: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 54,57%- H: 5,11%- N: 6,85%- S: 4,91%-H20: 1,94% 30 Pouvoir rotatoire: aD = + 7,0 c=0,241, MeOH) Exemple 6 : Chlorhydrate (1:1) de 3-({1-[bis-(4-chloro-phény])-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide (Composé N°7) 11 Une suspension de 300 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthanesulfonyl)amino] benzoïque, 40 l d'éthanolamine dans 5 cm3 de dichlorométhane est agitée sous atmosphère inerte pendant 10 nm à une température voisine de 20°C. Puis sont additionnés 136 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 3 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 18 heures avant d'ajouter de nouveau 10 pl d'éthanolamine. Après 24 heures d'agitation supplémentaire à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est repris avec 40 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritté puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 0,39 g d'une meringue. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 rn ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,144 g d'une huile incolore qui est reprise dans 5 cm3 d'éther diéthylique et 0,65 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après 10 minutes d'agitation puis concentration sous vide, le résidu obtenu est de nouveau repris avec 0,10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après application du traitement précédent, le nouveau résidu obtenu est trituré avec un mélange pentane/éther diéthylique (2/3 / 1/3) puis séché à l'étuve sous vide à une température voisine de 40°C pendant 2 heures. Le sel de chlorhydrate ainsi obtenu subit le même traitement que précédent : agitation pendant 10 minutes dans 0,7 cm3 de dichlorométhane et 0,1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique, concentration sous vide, triturage deux fois avec du pentane, séchage à l'étuve sous vide à une température voisine de 40°C pendant 2 heures 30 minutes. On obtient ainsi 99 mg de chlorhydrate de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthane sulfonyl-amino)-N-(2-hydroxyéthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue jaunâtre.
Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 3,00 (s large, 3H) ; 3,25 û 3,45 (m masqué, 6H) ; 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H) ; 4,11 (m étalé, 1H) ; 4,91 (m étalé, 2H) ; 7,25 û 7,64 (m, 10H) ; 7,76 û 7,97 (m, 2H) ; 8,52 (m, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=548 (MH+, pic de base) Exemple 7 : (-)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- a: mino)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°8) A une suspension de 0,5 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yI}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,227 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Une solution de 0,082 g de (2R)-2-aminopropan-1-ol dans 1 cm3 de dichlorométhane est coulée sur le milieu réactionnel qui est agité pendant 96 heures sous atmosphère inerte à une température proche de 20°C avant d'être 12 concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,75 g de produit qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 m ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,205 g de (-)-3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] -N-[2-hydroxy-l-méthyléthyl]benzamide sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,22 à 3,40 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,47 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,73 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,51 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H). Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+) pic de base Analyse élémentaire: Calculée: C: 57.65%- H: 5,20%- N: 7,47%- S: 5,70% Mesurée: C: 57,56%- H: 5,41%- N: 7,12%- S: 5, 50% Pouvoir rotatoire: aD = -3,0 c=0,371, DMSO) Exemple 8 : (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°9) A une suspension de 4 g d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino] benzoïque dans 60 cm3 de dichlorométhane est ajouté 1,82 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Une solution de 0,68 cm3 de (2S)-2-aminopropan-1-ol dans 3 cm3 de dichlorométhane est coulée goutte à goutte sur le milieu réactionnel qui est agité pendant 9 heures sous atmosphère inerte à une température proche de 20°C. Puis sont de nouveau ajoutés : 0,455 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0.184 cm3 de (2S)-2-aminopropan-1-ol. L'agitation est poursuivie pendant une nuit puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 7 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,5 g de (+)-3-( {1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (2-hydroxy-l-méthyl-éthyl) -benzamide sous la forme d'une meringue blanche. Ce lot est réuni à deux autres lots de masses respectives 1,47 g et 0,95 g, synthétisés selon le même mode opératoire. Les 4,92 g de produit finalement obtenus sont recristallisés dans un mélange eau/éthanol absolu pour donner, après filtration et séchage, 4,07 g de (+)-3-( { 1- [bi s-(4-chl oro-phényl)-méthyl]-azéti din-3 -yl } -méth ane sul fonyl-amino)-N- (2-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. A ce lot sont additionnés 2,5 13 g du même produit, synthétisé et recristallisé comme précédemment. La réunion de ces deux lots permet d'obtenir 6,57 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans du pentane. Après séchage, on obtient finalement 6,45 g de (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. Pf : 192-194°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,46 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4,68 û 4,77 (m, 2H) ; 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,42 û 7,52 (m, 2H) ; 7,77 (s large, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- N: 7,47%- S: 5,70% Mesurée: C: 57,66%- H: 5,28%- N: 7,53%- S: 5,70% Pouvoir rotatoire : ap = + 5,9 c=0,401, DMSO) Exemple 9 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°17) A une suspension de 500 mg d'acide 3-[{1-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthanesulfonyl)amino] benzoïque, 135 mg de 2-amino-1,3-propanediol dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 67 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,417 cm3 de triéthylamine, 227 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 21 heures à une température voisine de 20°C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, la meringue obtenue est reprise dans 100 cm3 de dichlorornéthane et 30 cm3 d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 35 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,69 g d'une meringue beige qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (éluant : dichlorométhane/méthanol 94/6). Après concentration des fractions sous pression réduite, le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol absolu/eau pour donner, après filtration et séchage, 292 mg de 3-(i 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc.
Pf : 192-194°C ; 14 Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,31 û 3,37 (m, 2H) ; 3,41 û 3,60 (m, 4H) ; 3,97 (m, 1 FI) ; 4,38 (s, 1H) ; 4.65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,74 (quin, J = 6,8 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,43 û 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%-N: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 56,03%- H: 5,08%- N: 7,28%- S: 5,21% Exemple 10 : (+)-3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonylamino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-1-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°25) A une solution de 0,5 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque et 0,173 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à une température comprise entre -5°C et -10°C, est additionné 0,137 cm3 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1 heure avant d'additionner goutte à goutte une solution de 0,112 cm3 de (S)-2-amino-lpropanol dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant une nuit puis est filtré sur verre fritté en rinçant avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,7 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 m ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un produit qui est recristallisé dans un mélange éthanol absolu/eau. Après filtration et séchage sous vide à une température voisine de 40°C, on obtient 0,240 g de (+)-3-({ 1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy- l -méthyl- éthyl)- benzamide sous la forme d'un solide blanc. Pf : 148-150°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,28 û 3,38 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,72 (m, 2H) ; 7,27 û 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,41 (dt, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,69 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=580 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,86%- H: 4,86%- N: 7,24%- S: 5,52% Mesurée: C: 55,58%- H: 5,13%- N: 6,82%- S: 5,05% 15 Pouvoir rotatoire : (ID = + 8,9 c=0,440, DMSO) Exemple 11: 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°26) A une suspension de 400 mg d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque, 104 mg de 2-amino-1,3-prcpanediol dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, sont successivement additionnés 52 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,322 cm3 de triéthylamine, 175 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 24h à une température voisine de 20°C. Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, on obtient 0,80 g d'une huile jaunâtre qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, le produit obtenu est repris dans de l'éther diéthylique puis du dichlorométhane. Après concentration à sec sous pression réduite, on obtient une meringue qui est recristallisée dans un mélange éthanol absolu/eau pour donner, après filtration et séchage, 255 mg de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-N-(2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue blanche. Pf : 144-146°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,46 û 3,59 (m, 4H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,73 (m, 1H) ; 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,41 (dt, J = 9,2; 1,8 Hz, 1H) ; 7, 66 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,71 (dt, J = 8,6; 1,8 Hz, 1H) ; 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=596 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,37%- H: 4,73%- N: 7,04%- S: 5,38% Mesurée: C: 52,60%- H: 4,95%- N: 6,84%- S: 5,06%- H2O : 3,36% Exemple 12 : 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonylamino) -5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé N°27) A une solution agitée de 0,5 g d'acide 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino) -5-fluoro-benzoïque et 0,226 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à une température comprise entre -10°C et -20°C, est additionnée 0,143 3 d'i cm sobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 0°C pendant 1 heure avant d'additionner goutte à goutte, à une température comprise entre -10°C et - 16 20°C, une solution de 0,15 g de 2-amino-2-méthyl-1,3-propanediol dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 20 heures puis est filtré sur verre fritté en rinçant avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0, 73 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 m ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite puis séchage sous vide à une température voisine de 40°C, on obtient 0,404 g de 3-({1-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- (2-hydroxy-1-hydroxyméthyl-1-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue blanche.
Pf: 159-161°C Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 2,73 (t, J 7,3 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,29 ù 3,41 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,56 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 3,61 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,74 (m, 3H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,40 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,64 (dt, J = 9,0; 1,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=610 (MH+, pic de base); Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (1) et les propriétés physiques (tableau 1A) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : 20 Dans la colonne sel du tableau 1, B représente le produit obtenu sous forme de base. - R représente un groupe méthyle; - R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para; 30 Tableau 1 R1 R2 O Y Chiralité Sel 1 iN O H Chiral (+) B 7",". 2 HH; H Chiral (-) B 3 ON// H - B O 4 HAN/ H Chiral (+) B O H Chiral (-) B H H - B 6 \N CO 7 -NHCH2CH2OH H - HCl (1:1) H OH H Chiral (-) B 8 N Me H OH H Chiral (+) B 9 N"" • Me Me H Chiral (-) B H N OH 11 Me H Chiral (+) B H\ OH N / 12 -NHCH2-CH(OH)-CF3 H - B 13 -NHCH2C(Me)20H H - B 14 OH H - B H\ N 15 H N H Chiral (S) B OH 16 -NHC(Me)2CH2OH H - B 17 -NHCH(CH2OH)2 H - B 18 -NHC(Me)(CH2OH)2 H - B 19 -NHC(CH2OH)3 H - B } 20 OH O H Chiral B HO OH HO H\ ~ H B 21 H OH 22 HO H Chiral (-) B H ~OH v /N 23 HO H Chiral (+) B \ OH I H N / 24 -NHCH2CH2OMe H - B OH 25 H'N.''.. Me F Chiral (+) B 26 -NHCH(CH2OH)2 F - B 27 -NHCMe(CH2OH)2 F - B Tableau lA N° Caractérisations Spectre RMN 1H (300 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,59 (m, 1H) ; de 1,72 à 1,98 (m. 3H) ; 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,23 à 3,50 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,62 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,99 (m, 1H) ; 4,35 (s, 1H) ; 4,73 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J == 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 1 à 7,53 (m, 2H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=588 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 59,18%- H: 5,31%- N: 7,14%- S: 5,45% ; Mesurée: C: 58,82%- H: 5,54%- N: 7,10%- S: 5,21% ; Pouvoir rotatoire : aä = + 13,5 ° (c=1,017, MeOH) Spectre RMN 1H (300 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,58 (m, 1H) ; de 1,72 à 1,98 (m. 3H) ; 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,23 à 3,45 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,61 (m, 1H) ; 3,77 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4,73 2 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J == 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,84 (m, 1H) ; 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=588 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : ao = - 12,4 ° (c=0,983, MeOH) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,23 à 3,48 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,68 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 4,21 (m, 1H) ; 4,38 3 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,45 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,25%- H: 5,38%- N: 6,79% ; Mesurée: C: 58,03%- H: 5,27%- N: 6,73% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 4 3H) ; de 3,22 à 3,45 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,82 (m, 1H) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ;Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : aD = + 7,2 ° (c=0,420, DMSO) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,20 à 3,48 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4E) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 21-1) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : aD = - 4,5 ° (c=0,438, DMSO) Pf : 105-107°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 4,37 (s, 1H) ; 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 6 2H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 5,00 (m, 1H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,47 à 7,55 (m, 2H) ; 7,79 (m, 1H) ; 7,87 (m, 1H) ; 9,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=560 (MH+, pic de base) 1 Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 3,00 (s large, 3H) ; de 3,25 à 3,45 (m masqué, 6H) ; 7 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H) ; 4,11 (m étalé, 1H) ; 4,91 (m étalé, 2H) ; de 7,25 à 7,64 (m, 10H) ; de 7,76 à 7,97 (m, 2H) ;; 8,52 (m, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=548 (MH+, pic de base) 1Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,22 à 3,40 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,47 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,73 (m, 8 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9, 0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,51 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- N: 7,47%- S: 5,70% ; Mesurée: C: 57,56%- H: 5,41%- N: 7,12%- S: 5,50% ; Pouvoir rotatoire : aD = - 3,0 ° (c=0,371, DMSO) Pf : 192-194°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,46 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,37 (s, 1H) ; de 4,68 à 4,77 (m, 9 2H) ; 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,52 (m, 2H) ; 7,77 (s large, 1H) ; 7,83 (m, 1H) ; 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- N: 7,47%- S: 5,70% ; Mesurée: C: 57,66%- H: 5,28%- N: 7,53%- S: 5,70% ; Pouvoir rotatoire : aD = + 5,9 ° (c=0,401, DMSO) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H) ; 2,67 (m, 2H) ; 2,93 (s, 3H) ; 3,17 (m, 1H) ; de 3,36 à 3,22 (m, 2H) ; 3,76 (ni, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; de 4,77 à 4,64 (m, 2H) ; de 7,37 à 7,22 (m, 8H) ; de 7,48 à 7,40 (m, 2H) ; de 7,85 à 7,71 (m, 2H) ; 8,43 (t, J = 5,8 Hz, 11-1) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : aD = - 8,0 ° (c=0,83, MeOH) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3H) ; 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,93 11 (s, 3H) ; 3,17 (m, 1H) ; de 3,37 à 3,22 (m, 2H) ; 3,76 (m, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 70 (m, 2H) ; de 7,52 à 7,20 (m, 10H) ; de 7,84 à 7,72 (m, 2H) ; 8,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : aD = H- 7,4° (c=0,948, MeOH) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,67 (m, 2H) ; 2,93 (s, 3H) ; de 3,37 à 3,19 (m, 3H) ; 12 3,59 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,34 (s, 1H) ; 4, 70 (m, 1H) ; 6,46 (d, J = 6 Hz, 1H) ; de 7,38 à 7,22 (m, 8H) ; de 7,51 à 7, 42 (m, 2H) ; de 7,86 à 7,72 (m, 2H) ; 8,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=616 (MH+, pic de base) Pf : 140°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,10 (s, 6H) ; 2,71 (t large, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,25 (ci, J = 6,4 Hz, 2H) ; de 3,28 à 3,36 (m 13 partiellement masqué, 2H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,55 (s, 1H) ; 4,74 (m 1H) ; 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,3 Hz. 4H) ; de 7,44 à 7,52 (m, 2H) ; 7,79 (s large, 1H) ; 7,85 (dt, J = 7,5; 1,9 Hz, 1H) ; 8,33 (t, J = 6,4 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=576 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,33%- H: 5,42%-N: 7,29%- S: 5,56% ; Mesurée: C: 58,66%- H: 5,53%- N: 7,36%- S: 5,40% Pf : 189°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO- 14 d6) ; référencé à 2,50 ppm) : de 1,47 à 1,80 (m, 6H) ; 1,99 (m, 2H) ; 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,26 à 3,36 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,58 (d, J = 5, 9 Hz, 2H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,82 (t, J = 5,9 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,42 à 7,54 (m, 2H) ; 7,72 (s large, 1H) ; de 7,77 à 7,82 (m, 2H) ; Spectre de masse: ES m/z=602 (MH+, pic de base) Pf : 164°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 1,92 (m, 1H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,26 à 3,36 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,52 (m, 2H) ; 3,80 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,57 (t large, J = 5,6 Hz, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 7,30 (d, 15 J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,52 (m, 2H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=590 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,98%-H: 5,63%- N: 7,12%- S: 5,43% ; Mesurée: C: 58,94%- H: 6,06%- N: 7,12%- S: 5,21%- H2O : 1,04% ; Pouvoir rotatoire : aD = 0 °(c=0,405, DMSO) Pf : 162°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (8 en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (s, 6H) ; 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,29 à 3,39 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,53 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 4, 40 (s, 1H) ; 4,76 (m 1H) ; 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 16 1H) ; 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 411) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,50 (m, 2H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,72 (s large, 1H) ; 7,79 (m, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z= 576 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 58,33%- H: 5,42%- N: 7,29%- S: 5,56% ; Mesurée: C: 58,51%- H: 5,63%- N: 7,22%- S: 5,34% Pf : 192-194°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (6 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,31 à 3,37 (m, 2H) ; de 3,41 à 3,60 (m, 4H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,74 (quin, J = 6,8 Hz, 17 1H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s large, 1H) ; 7,85 (m, 1H) ; 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- N: 7,26%- S: 5,54% ; Mesurée: C: 56,03%- H: 5,08%- N: 7,28%- S: 5,21% Pf : 192°C ; Spectre RMN 1H (300 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO- d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,27 (s, 3H) ; 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,28 à 3,35 (m partiellement masqué, 2H) ; de 3,52 à 3,68 (m, 4H) ; 4,39 (s, 1H) ; de 4,64 à 4,89 (m, 3H) ; 7,31 (d, J = 18 8,7 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 4H) ; 7,42 (s, 1H) ; de 7,43 à 7,51 (m, 2H) ; 7,70 (s large, 1H) ; 7,77 (m, 1H) ;Spectre de masse: ES m/z=592 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,76%- H: 5,27%- N: 7,09%- S: 5,41% ; Mesurée: C: 56,80%- H: 5,39%- N: 6,99%- S: 5,13% Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,28 à 3,35 19 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,69 (d, J = 5,8 Hz, 6H) ; 4,39 (s, 1H) ; 4,72 (t, J = 5,8 Hz, 3H) ; 4,75 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 4H) ; 7,31 (s masqué, 1H) ; 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 4H) ; de 7,44 à 7,52 (m, 2H) ; 7,70 (s, 1H) ; 7,76 (m, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=608 (MH+, pic de base) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): Mélange 70% anomère a 30% anomère f3 avec : 2,70 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,09 à 3,87 (m partiellement masqué, 20 8H) ; 4,38 (s, 1H) ; de 4,40 à 5,10 (m, 5H) ; 6,46 (d large, J = 3,7 Hz, 0,711) ; 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 0,3H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,52 (m, 2H) ; de 7,74 à 7,92 (m, 2H) ; 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 0,7H) ; 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 0,3H) ; Spectre de masse: ES m/z=666 (MH+, pic de base) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (I)MSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,72 (m, 4H) ; 1,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H) ; 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,34 (m, 2H) ; 3,53 (quartet, J = 6,7 Hz, 2H) 21 ; 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,73 (quintuplet, J = 6,6 Hz, 111) ; de 7,38 à 7,22 (m, 8H) ; 7,47 (m, 2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 7,80 (m, 1H) ; 8,68 (s, 1H); Spectre de masse: ES m/z==588 (MH+, pic de base) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (I)MSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (s. 3H) ; 3,19 (m, 1H) ; de 3,30 à 3,45 (m, 5H) ; 3,65 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,78 (s 22 large, 1H) ; 7,83 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- N: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 55,40%- H: 5,68%- N: 6,87%- S: 5,34%- 1120 : 1,21% ; Pouvoir rotatoire : aD = - 6,9 ° (c=0,357, MeOH) Spectre RMN 1H (400 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,19 (m, 1H) ; de 3,30 à 3,45 (m. 5H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 23 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,79 (s large, 1H) ; 7,83 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H) Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- N: 7,26%- S: 5,54% ; Mesurée: C: 54,57%- H: 5,11%- N: 6,85%- S: 4,91%- H20 : 1,94% ; Pouvoir rotatoire : aD = + 7 c=0,241, MeO H) Spectre RMN 1H. (300 MHz ; (S en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé 24 à 2,50 ppm): 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 (s., 3H) ; 3,25 (s, 3H) ; 3,32 (t partiellement masqué, J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,43 (m, 4H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,72 (m, 1H) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,78 (s, 1H) ; 7,82 (ni, 1H) ; 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- N: 7,47%- S: 5,70%- Cl :12,61% ; Mesurée: C: 57,44%- H: 5,36%- N: 7,36%- S: _ 5,29%- Cl :12,49%; Pf : 148-150°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (5 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; de 3,28 à 3,38 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,72 (m, 2H) ; de 7,27 à 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 25 7,41 (dt, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,69 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=580 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,86%- H: 4,86%- N: 7,24%- S: 5,52% ; Mesurée: C: 55,58%- H: 5,13%- N: 6,82%- S: 5,05% ; Pouvoir rotatoire : aI, = + 8,9 ° (c=0,440, DMSO) Pf : 144-146°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (5 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; de 3,46 à 3,59 (m, 4H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,40 (s, 1H) ; 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,73 (m, 1H) ; 7,31 (d, 26 J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,37 (d, j = 8,3 Hz, 4H) ; 7,41 (dt, J = 9,2; 1,8 Hz, 1H) ; 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,71 (dt, J = 8,6; 1,8 Hz, 1H) ; 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=596 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 54,37%- H: 4,73%- N: 7,04%- S: 5,38% ; Mesurée: C: 52,60%- H: 4,95%- N: 6,84%- S: 5,06%- H2O : 3,36% Pf : 159-161°C ; Spectre RMN 1H (400 MHz ; (5 en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; de 3,29 à 3,41 (m partiellement masqué, 2H) 27 ; 3,56 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 3,61 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,74 (ni, 3H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,40 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, 1H) ; 7, 49 (s, 1H) ; 7,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H) ; 7,64 (dt, J = 9,0; 1,8 Hz, 1H) ; Spectre de masse: ES m/z=610 (MH+, pic de base) Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CB1. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CB1 humain, a été effectué comme décrit dans la reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynarnic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 M et 1 M. Par exemple, les composés n°s 5, 7, 9, 18, 21 et 26 ont montré des Cl50 respectivement 0.,022 ; 0,061 ; 0,015 ; 0,006 ; 0,038 et 0,02 M. D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-1-ol) à une dose de 1,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey D.J. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Par exemple, les composés n°9 et n° 25 ont montré respectivement un pourcentage d'inhibition de 30% et 18% à 3mg/kg po . Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS., 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CD1 recoivent le produit à tester per os 30 minutes avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(1,1-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl) cyclohexane-l-ol) (0.15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/02) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en % de la longueur totale de l'intestin. Par exemple, les composés n°S 9 et 27 ont montré un pourcentage d'inhibition à lmg/kg po respectivement de 82 et 58%. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CB1 in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB1.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (1) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme :neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies 5 neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments 10 dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétant) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète, du diabète de type I, de type II, du diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de 15 l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc 20 septique, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses en général et en particulier celles du foie, poumons et reins, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de la stéatohépatite non alcoolique, de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et 25 neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose, l'apnée du sommeil, les neuropathies, et en particulier les 30 neuropathies périphériques diabétiques ou induite par les anticancéreux, les troubles liés au traitement antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme), l'hypertrophie bénigne de la prostate et le syndrome du colon irritable. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le 35 traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon 26 l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 20 Mannitol Croscarmellose sodique Amidon de maïs Hydroxypropyl-méthylcellulose Stéarate de magnésium 25 Il peut y avoir des cas particuliers où des 50,0 mg 223,75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 rng 3,0 mg dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de 30 traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une close efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. Composés à la formule (I) SO2R N NR2 R3~/N J R1 I R4 dans laquelle : (1) R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C6)alkyle, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (CI-C6) alcoxy et éventuellement substitué par un groupe halo(CI-C6)alkyle - groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(CI-C6)alkyle ; - groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe halo(CI-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy, un groupe halo(CI-C6)alcoxy ou cyano; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkylS(0)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels : R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(CI-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(C1-C6)alkyle groupe hétérocycle représentant un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ;groupe hétérocycle(CI-C6)alkyle représentant un tétrahydrofurylméthyle ; 2,2-diméthyl-[1,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [1,3]dioxolan-4-yl-méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2.
5. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour des désordres psychiatriques, la dépendance et le sevrage à une substance, le sevrage tabagique, les troubles cognitifs, de l'attention et les maladies neurodégénératives aiguës et chroniques et les troubles alimentaires et /ou métaboliques liés au traitement avec des antipsychotiques.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour des troubles du métabolisme, les troubles de l'appétence, les troubles de l'appétit, l'obésité, le diabète, le syndrome métabolique, la dyslipidémie, l'apnée du sommeil.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour des neuropathies, la douleur, la douleur neuropathique, les douleurs neuropathiques périphériques diabétiques ou induites par les anticancéreux,.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour des troubles gastro-intestinaux, les vomissements, l'ulcère, la diarrhée, les maladies du foie, les fibroses et la stéatose hépatique.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour des maladies du système immunitaire, l'arthrite rhumatoïde, la démyélinisation, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires, l'hypertrophie bénigne de la prostate et le syndrome du colon irritable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 2, pour la préparation d'un médicament pour de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, la schizophrénie, les troubles cognitifs associés à la schizophrénie, le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique.
11. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, R1, R2, R3, R4 et Y sont tel que définis dans la revendication 1un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide. R2 HN, R1 6
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