CN105777615A - 4-吗啉代哌啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物中间体制备方法，具体涉及一种4‑吗啉代哌啶的制备方法。本发明创造为将1‑苄基‑4‑哌啶酮与吗啉进行反应制备得到4‑(1‑苄基哌啶‑4‑基)吗啉二盐酸，然后继续反应制备得到终产物4‑吗啉代哌啶。本发明创造方法简便，产物收率和纯度高，反应条件温和安全性高，特别适合工业化生产。
Description
[技术领域]
本发明涉及4-吗啉代哌啶的制备方法。
[背景技术]
4-吗啉代哌啶是一种化学药物合成中常见的中间体物质，其结构分子式为C9H18N2O，分子量为170.25，结构式如下：
Alectinib药物是一个新型的ALK抑制剂，在体外实验中，无论是野生型ALK还是突变型ALK(包括克唑替尼继发性耐药的二次突变)，Alectini药物均显示出抗肿瘤活性。4-吗啉代哌啶作为一种合成Alectinib(CH5424802)原料药的重要中间体，其产品质量对终产物的收率和纯度都十分关键，甚至对药物制剂的质量也具有直接或间接的影响。
[发明内容]
本发明的目的在于提供一种高效制备4-吗啉代哌啶的方法，本发明创造所述方法具备产物收率及纯度高，反应条件温和简单易操作的特点。
为了实现上述目的，提供一种4-吗啉代哌啶的制备方法，该方法包括以下步骤：
i.制备4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸：
将1-苄基-4-哌啶酮和吗啉在甲苯溶剂中进行加热，
加入经无水乙醇处理过的雷尼镍，在一定压力下继续加热搅拌反应，反应完全后过滤，再加入浓盐酸，析出固体，降温搅拌，过滤后保留固相得4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，
ii.制备4-吗啉代哌啶：
将制得的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入叔丁醇溶剂中，再加入碳酸钾溶液调节pH值大于11，加热搅拌；再次测溶液pH仍大于11，静止分液；
加入适量的Pd/C，一定压力下反应完全，制备获得终产物4-吗啉代哌啶。
上述制备方法还具有以下优化方案：
所述的反应在含有分水装置的三口瓶中进行，加入1-苄基-4-哌啶酮、吗啉及甲苯后，加热至110℃至分水器中无水产生。
所述的加热搅拌反应为加氢至10公斤压力，加热至50度，搅拌36小时。
所述的浓盐酸为36％的盐酸溶液。
所述的调节pH值，加热搅拌为：pH>11，加热至60度搅拌30分钟。
所述的加入Pd/C，一定压力下反应完全为：加入10％Pd/C，并在加氢至40公斤压力，加热至50度，反应8小时。
本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物收率及纯度，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点特别适合工业化生产。
[附图说明]
图1为本发明的反应步骤路线图。
[具体实施方式]
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
本发明中采用的1-苄基-4-哌啶酮如式1所示：
本发明中采用的吗啉如式2所示：
式1所示化合物及式2所示化合物来源于市售，廉价易得。
本实施例中的反应步骤路线如图1所示。
实施例1：
步骤1)：在含有分水装置的三口瓶中，加入100g式1所示化合物1-苄基-4-哌啶酮和92g式2所示化合物吗啉，再加入500mL甲苯溶液，加热至110℃搅拌至分水器里无水产生，再继续加热2小时，然后加入压力釜中，加入经无水乙醇处理过的雷尼镍。加氢至10公斤压力，加热至50℃，搅拌36小时，反应完全，过滤，用300mL乙醇溶液洗滤饼，合并有机相蒸干，再用800mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入160mL36％浓盐酸，析出固体，降温至20℃，搅拌30分钟，过滤得155g4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，收率88.6％。4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸的结构如式3所示：
步骤2)：将155g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入500mL叔丁醇溶液中，加入200mL3N的碳酸钾溶液调节pH>11，加热至60℃搅拌30分钟，再次测溶液pH仍大于11，静止分液，加入压力釜，加入15g10％Pd/C，加氢至40公斤压力，加热至50℃反应8小时，反应完全制备获得71g终产物4-吗啉代哌啶，收率89.7％。
实施例2：
步骤1)：在含有分水装置的三口瓶中，加入150g式1所示化合物1-苄基-4-哌啶酮和138g式2所示化合物吗啉，再加入750mL甲苯溶液，加热至110℃搅拌至分水器里无水产生，再继续加热2小时，然后加入压力釜中，加入经无水乙醇处理过的雷尼镍。加氢至10公斤压力，加热至50℃，搅拌36小时，反应完全，过滤，用200mL乙醇溶液洗滤饼，合并有机相蒸干，再用1200mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入110mL36％浓盐酸，析出固体，降温至20℃，搅拌30分钟，过滤得233g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，收率88.3％。
步骤2)：将233g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入750mL叔丁醇溶液中，加入300mL3N的碳酸钾溶液调节pH>11，加热至60℃搅拌30分钟，再次测溶液pH仍大于11，静止分液，加入压力釜，加入23g10％Pd/C，加氢至40公斤压力，加热至50℃反应8小时，反应完全制备获得106g终产物4-吗啉代哌啶，收率89.1％。
实施例3：
步骤1)：在含有分水装置的三口瓶中，加入80g式1所示化合物1-苄基-4-哌啶酮和73.6g式2所示化合物吗啉，再加入400mL甲苯溶液，加热至110℃搅拌至分水器里无水产生，再继续加热2小时，然后加入压力釜中，加入经无水乙醇处理过的雷尼镍。加氢至10公斤压力，加热至50℃，搅拌36小时，反应完全，过滤，用160mL乙醇溶液洗滤饼，合并有机相蒸干，再用650mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入90mL36％浓盐酸，析出固体，降温至20℃，搅拌30分钟，过滤得124g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，收率87.6％。
步骤2)：将124g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入400mL叔丁醇溶液中，加入160mL3N的碳酸钾溶液调节pH>11，加热至60℃搅拌30分钟，再次测溶液pH仍大于11，静止分液，加入压力釜，加入12g10％Pd/C，加氢至40公斤压力，加热至50℃反应8小时，反应完全制备获得58g终产物4-吗啉代哌啶，收率91.6％。
实施例4：
步骤1)：在含有分水装置的三口瓶中，加入120g式1所示化合物1-苄基-4-哌啶酮和110g式2所示化合物吗啉，再加入600mL甲苯溶液，加热至110℃搅拌至分水器里无水产生，再继续加热2小时，然后加入压力釜中，加入经无水乙醇处理过的雷尼镍。加氢至10公斤压力，加热至50℃，搅拌36小时，反应完全，过滤，用240mL乙醇溶液洗滤饼，合并有机相蒸干，再用800mL乙醇溶液在50℃下完全溶解，加入130mL36％浓盐酸，析出固体，降温至20℃，搅拌30分钟，过滤得186g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，收率88.1％。
步骤2)：将186g式3所示化合物4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入600mL叔丁醇溶液中，加入240mL3N的碳酸钾溶液调节pH>11，加热至60℃搅拌30分钟，再次测溶液pH仍大于11，静止分液，加入压力釜，加入18g10％Pd/C，加氢至40公斤压力，加热至50℃反应8小时，反应完全制备获得85g终产物4-吗啉代哌啶，收率89.5％。
应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
i.制备4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸：
将1-苄基-4-哌啶酮和吗啉在甲苯溶剂中进行加热至110℃，
加入经无水乙醇处理过的雷尼镍，在10公斤压力下继续加热至50度，进行搅拌反应，反应完全后过滤，再加入浓盐酸，析出固体，降温搅拌，过滤后保留固相得4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸，
ii.制备4-吗啉代哌啶：
将制得的4-(1-苄基哌啶-4-基)吗啉二盐酸加入叔丁醇溶剂中，再加入碳酸钾溶液调节pH值大于11，加热至60度，进行搅拌；再次测溶液pH仍大于11，静止分液；
加入适量的Pd/C，在40公斤压力下反应完全，制备获得终产物4-吗啉代哌啶。
2.如权利要求1所述的4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于所述的反应在含有分水装置的三口瓶中进行，加入1-苄基-4-哌啶酮、吗啉及甲苯后，加热至110℃至分水器中无水产生。
3.如权利要求1所述的4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于所述的加热搅拌反应为加氢至10公斤压力，加热至50度，搅拌36小时。
4.如权利要求1所述的4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于所述的浓盐酸为36％的盐酸溶液。
5.如权利要求1所述的4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于所述的调节pH值，加热搅拌为：pH>11，加热至60度搅拌30分钟。
6.如权利要求1所述的4-吗啉代哌啶的制备方法，其特征在于所述的加入Pd/C，一定压力下反应完全为：加入10％Pd/C，并在加氢至40公斤压力，加热至50度，反应8小时。
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