CN104356111A - 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 - Google Patents

一种制备达比加群酯水解杂质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104356111A
CN104356111A CN201410541901.1A CN201410541901A CN104356111A CN 104356111 A CN104356111 A CN 104356111A CN 201410541901 A CN201410541901 A CN 201410541901A CN 104356111 A CN104356111 A CN 104356111A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aqueous solution
oily matter
dabigatran etcxilate
impurity
gained
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410541901.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104356111B (zh
Inventor
孙建华
李立标
王艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201410541901.1A priority Critical patent/CN104356111B/zh
Publication of CN104356111A publication Critical patent/CN104356111A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104356111B publication Critical patent/CN104356111B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了制备达比加群酯水解杂质A的方法，包括以下步骤：(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，溶解于有机溶剂和碱性水溶液组成的混合介质进行水解反应；(2)将步骤(1)所得混合液调节至酸性，析出油状物；(3)在所得油状物中加入有机溶剂，析出晶体，即得杂质A。本发明还提供了制备达比加群酯水解杂质B的方法，包括以下步骤：(1)以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质，进行水解反应；(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，用二氯甲烷萃取；(3)采用中压制备色谱法纯化所得萃取液，除去溶剂得油状物；(4)加入乙酸乙酯溶解后析出晶体，即得杂质B。

Description

一种制备达比加群酯水解杂质的方法
技术领域
本发明涉及达比加群酯的质量控制，具体涉及了一种制备达比加群酯水解杂质的方法。
背景技术
达比加群酯甲磺酸盐是一种口服凝血酶抑制剂，其化学结构为：
其制剂达比加群酯胶囊于2008年3月份在欧洲获得上市许可，成为继华法林之后，五十多年来首个上市的新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内可转化为达比加群，后者能抑制凝血酶活性从而达到抗凝血作用，该药物主要用于术后静脉血栓栓塞以及特定患者人群。该药物的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，是心血管治疗领域的又一重磅新秀。
目前，对达比加群酯甲磺酸盐的药学研究主要集中于成药及其中间体的合成工艺，专利文献US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A及CN102911160A分别报道了其中间体的合成和纯化方法，WO98/37075报道了原料药的合成工艺，CN1845917B报道了达比加群酯甲磺酸盐的晶型结构。
由于达比加群酯含有两个酰胺键和两个酯键，因此，该药在制备、储存及制剂过程中极易发生水解，在产品中最可能含有的杂质即为水解杂质，因此在质量控制中对水解杂质的标准品需求量很大，而目前未见对该类杂质研究的报道。如WO2012/152855A1仅提及该药中可能含有的杂质、分析方法及达比加群酯的制备工艺，但未提供水解杂质的合成方法。CN102964307A公开了一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯及其合成方法，但该杂质非水解杂质。
达比加群酯在合成过程中，会产生一系列水解杂质，其中主要的水解杂质及其化学结构如下：
所述的三种水解杂质的制备工艺研究，对于该药物的质量控制具有十分重要的意义。目前，制备高纯度杂质A或B的方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供制备达比加群酯水解杂质A和B的方法，所述方法简单、易操作，条件温和，能够为达比加群酯药物的质量控制提供高纯度的水解杂质对照品。
本发明所述达比加群酯A的结构式为：
本发明所述达比加群酯B的结构式为：
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备达比加群酯水解杂质A的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和碱性水溶液组成的混合介质；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液调节至酸性，析出油状物，除去溶剂后，用蒸馏水洗涤油状物；
(3)在步骤(2)所得油状物中加入有机溶剂，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
上述步骤(1)中：
所述原料优选为达比加群酯；
所述混合介质中的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，优选为乙腈；
所述混合介质中的碱性水溶液选自碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂水溶液，优选为氢氧化钠水溶液；
碱性水溶液的浓度为0.02-2mol/L，优选为0.05-0.5mol/L，进一步优选为0.1mol/L；
有机溶剂和碱性水溶液的体积比为0.5-1.5：1，优选为1:1；
原料应充分溶解于所述混合介质中，优选原料与混合介质的重量为比1：5-100，进一步优选为1：30；
所述水解反应的温度优选为20℃。
上述步骤(2)中：
调节混合液pH值所使用的试剂优选为醋酸；所述酸性pH值优选为3.5-4.5，进一步优选为pH4.0。
上述步骤(3)中：
所加入的有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮或异丙醇，优选为丙酮；所述有机溶剂应将油状物充分溶解，优选油状物与有机溶剂的重量体积比为1:5-1:30，进一步优选为1:10。
作为优选方案，本发明所述制备达比加群酯水解杂质A的方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯为原料，溶解于乙腈和0.1mol/L氢氧化钠水溶液以体积比1:1组成的混合介质，所述原料与混合介质的重量比为1:30，20℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)用醋酸将步骤(1)所得混合液调节至pH4.0，析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏水洗涤油状物；
(3)将步骤(2)所得油状物中加入10倍体积的丙酮，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，40℃下真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
本发明还提供了制备达比加群酯水解杂质B的方法，该方法以达比加群酯水解杂质A为原料；所述原料可以为市售纯品，也可以由本发明所述制备达比加群酯水解杂质A的方法制备得到。
本发明提供制备达比加群酯水解杂质B的方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)采用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用有机溶剂和pH 4.0～5.0的水溶液；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；
(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
上述步骤(1)中：
所述混合介质中的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，优选为乙腈；
所述混合介质中的酸性水溶液选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，优选为盐酸水溶液；酸性水溶液的浓度为0.02-2mol/L，优选为0.1-1mol/L，进一步优选为0.5mol/L；
所述混合介质中，有机溶剂和酸性水溶液的体积比为0.5-1.5:1，优选为1:1；
原料应充分溶解于所述混合介质中，优选原料与混合介质的重量为比1：5-100，进一步优选为1：30；
所述水解反应的温度优选为40℃。
上述步骤(2)中：
为了实现萃取的目的，油状物应充分溶解于二氯甲烷，优选油状物与所加入二氯甲烷的重量体积比为1：10-100，进一步优选为1:50。
上述步骤(3)中：
所述固定相选自八-十八烷基硅胶，优选为十八烷基硅胶；
所述流动相中的有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇，优选为乙腈；
所述流动相中的水溶液的为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0；所述水溶液优选为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调解至4.4；
所述有机溶剂和水溶液的体积比为55-65：40，优选为60:40；
所述中压制备色谱法的检测波长为310nm；目标组分的保留时间优选为13～14min。
上述步骤(4)中：
油状物应完全溶解于乙酸乙酯中，优选油状物与所加入的乙酸乙酯的重量体积比为1：4-10，进一步优选为1：8；优选溶解的温度为55-77℃，进一步优选为60℃；
所述析晶应充分，优选析晶温度为0-4℃，进一步优选为0℃。
作为优选方案，本发明所述制备达比加群酯水解杂质B的方法包括以下步骤：
(1)以本发明所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于体积比为1:1的无水乙腈和0.5mol/L盐酸组成的混合介质，原料与混合介质的重量比为1:30，40℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，以重量体积比为1:50加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比60:40的乙腈和pH 4.4的水溶液，所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.4，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为13.5min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，以重量体积比为1：8加入乙酸乙酯，加热至60℃充分溶解，自然降温至0℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
本发明进一步保护所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A和/或B在达比加群酯质量控制中的应用。本发明所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A和B的纯度高，可作为标准品用于达比加群酯的纯度检测和质量控制。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按照以下步骤制备杂质A：
(1)取2g达比加群酯，溶解于30mL乙腈和30mL浓度为0.1mol/L的氢氧化钠水溶液，20℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)用醋酸将步骤(1)所得混合液调节至pH4.0，析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏水洗涤油状物两次；
(3)将步骤(2)所得油状物中加入20ml丙酮，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，得黄色固体粉末1.04g，重量收率为52％。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物的[M+H]+为600.7，[M+Na]+峰为622.7，与达比加群酯杂质A(C32H37N7O5)的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与达比加群酯杂质A的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为达比加群酯杂质A，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.2％。
实施例2
按照以下步骤制备杂质A：
(1)取2g达比加群酯，溶解于45mL乙腈和30mL浓度为2mol/L的碳酸钠水溶液，50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)用醋酸将步骤(1)所得混合液调节至pH3.5，析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏水洗涤油状物两次；
(3)将步骤(2)所得油状物中加入20ml异丙醇，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，得淡黄色固体粉末0.74g，重量收率为37％；经检测，所得粉末即杂质A，纯度为98.5％。
实施例3
按照以下步骤制备杂质A：
(1)取2g达比加群酯，溶解于20mL乙醇和40mL浓度为0.02mol/L的碳酸钠水溶液，10℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)用醋酸将步骤(1)所得混合液调节至pH4.5，析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏水洗涤油状物两次；
(3)将步骤(2)所得油状物中加入40ml丙酮，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，得淡黄色固体粉末0.83g，重量收率为41.5％；经检测，所得粉末即杂质A，纯度为97.8％。
实施例4
以实施例1所得比加群酯杂质A为原料，按照以下步骤制备杂质B：
(1)取1g原料，溶解于15ml乙腈和15ml浓度为0.5mol/L的盐酸水溶液，40℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入50ml二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比60:40的乙腈和pH 4.4的水溶液，所述水溶液为浓度0.2％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.4，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为13.5min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，加入乙酸乙酯6ml，加热至60℃充分溶解，自然降温至0℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得淡黄色固体粉末215mg，重量收率约21.5％。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物的[M+H]+为601.2，[M+Na]+峰为623.2，与达比加群酯杂质B(C32H36N6O6)的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与达比加群酯杂质B的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为达比加群酯杂质B，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.3％。
实施例5
以实施例1所得比加群酯杂质A为原料，按照以下步骤制备杂质B：
(1)取1g原料，溶解于20ml乙腈和15ml浓度为2mol/L的硫酸水溶液，50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入40ml二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比65:40的乙腈和pH 5.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.1％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至5.0，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为13min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，加入乙酸乙酯4ml，加热至65℃充分溶解，自然降温至4℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得淡黄色固体粉末193mg，重量收率约19.3％；经检测，所得粉末即杂质B，纯度为98.6％。。
实施例6
以实施例1所得比加群酯杂质A为原料，按照以下步骤制备杂质B：
(1)取1g原料，溶解于50ml丙酮和50ml浓度为0.02mol/L的盐酸水溶液，10℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入60ml二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比55:40的乙腈和pH 4.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为14min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，加入乙酸乙酯10ml，加热至55℃充分溶解，自然降温至0℃，析出晶体，抽滤，真空干燥，得淡黄色固体粉末204mg，重量收率约20.4％；经检测，所得粉末即杂质B，纯度为98.5％。
实施例7
以市售的达比加群酯杂质A为原料，按照实施例4所述步骤和参数制备杂质B；得到淡黄色固体粉末145mg，重量收率约14.5％；经检测，所得粉末即杂质B，纯度为97.1％，其纯度略低于以本发明所述方法制备得到的杂质A为原料制备得到的达比加群酯水解杂质B的纯度。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种制备达比加群酯水解杂质A的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和碱性水溶液以体积比0.5-1.5：1组成的混合介质，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，所述碱性水溶液为浓度0.02-2mol/L的碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液调节至酸性，析出油状物，除去溶剂后，用蒸馏水洗涤油状物；
(3)在步骤(2)所得油状物中加入乙醇、甲醇、丙酮或异丙醇，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述混合介质中，有机溶剂为乙醇，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液；所述原料与混合介质的重量比为1：5-100。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，用醋酸将混合液调节至pH 3.5-4.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯为原料，溶解于乙醇和0.05-0.5mol/L氢氧化钠水溶液以体积比0.5-1.5：1组成的混合介质，所述原料与混合介质的重量比为1：5-100；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)用醋酸将步骤(1)所得混合液调节至pH 3.5-4.5，析出油状物，弃去溶剂，用蒸馏水洗涤油状物；
(3)在步骤(2)所得油状物中加入丙酮，充分搅拌溶解，静置析出晶体，抽滤除去溶剂，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质A。
5.一种制备达比加群酯水解杂质B的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于有机溶剂和酸性水溶液以体积比0.5-1.5：1组成的混合介质，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，所述酸性水溶液为浓度0.02-2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，所述原料与混合介质的重量比为1：5-100；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)采用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用体积比55-65：40的有机溶剂和pH 4.0～5.0的水溶液，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或异丙醇；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；
(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述原料为权利要求1～4任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述混合介质中，有机溶剂为乙腈，酸性水溶液为盐酸水溶液。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述流动相为体积比55-65：40的乙腈和pH 4.0～5.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0；优选步骤(3)所述流动相为体积比60:40的乙腈和pH 4.4的水溶液，所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.4。
9.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以达比加群酯水解杂质A为原料，溶解于乙腈和0.02-2mol/L盐酸水溶液以体积比0.5-1.5：1组成的混合介质，所述原料与混合介质的重量比为1：5-100；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比55-65：40的乙腈和pH 4.0～5.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0；在检测波长为310nm条件下收集保留时间为13～14min的组分，减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；
(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质B。
10.权利要求1～4任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质A和/或权利要求5～9任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质B在达比加群酯质量控制中的应用。
CN201410541901.1A 2014-10-14 2014-10-14 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 Active CN104356111B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410541901.1A CN104356111B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种制备达比加群酯水解杂质的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410541901.1A CN104356111B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种制备达比加群酯水解杂质的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104356111A true CN104356111A (zh) 2015-02-18
CN104356111B CN104356111B (zh) 2017-12-26

Family

ID=52523448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410541901.1A Active CN104356111B (zh) 2014-10-14 2014-10-14 一种制备达比加群酯水解杂质的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104356111B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566296A (zh) * 2015-12-16 2016-05-11 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
CN106033079A (zh) * 2015-03-19 2016-10-19 成都百裕制药股份有限公司 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法
CN108373465A (zh) * 2018-04-13 2018-08-07 成都倍特药业有限公司 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法
CN109975448A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 成都倍特药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯或其制剂有关物质或/和含量的检测方法
US10538507B2 (en) 2016-05-24 2020-01-21 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Preparation process for high-purity dabigatran etexilate

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012071136A2 (en) * 2010-11-22 2012-05-31 Cree, Inc. Light emitting devices and methods
CN102633780A (zh) * 2012-05-17 2012-08-15 中国药科大学 一类具有凝血酶抑制作用的一氧化氮供体,其制法以及医药用途
WO2012152855A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Medichem S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN102838588A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102875533A (zh) * 2012-11-06 2013-01-16 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012071136A2 (en) * 2010-11-22 2012-05-31 Cree, Inc. Light emitting devices and methods
WO2012152855A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Medichem S.A. Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers
CN102838588A (zh) * 2011-06-24 2012-12-26 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102633780A (zh) * 2012-05-17 2012-08-15 中国药科大学 一类具有凝血酶抑制作用的一氧化氮供体,其制法以及医药用途
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
CN102875533A (zh) * 2012-11-06 2013-01-16 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106033079A (zh) * 2015-03-19 2016-10-19 成都百裕制药股份有限公司 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法
CN106033079B (zh) * 2015-03-19 2020-08-21 成都百裕制药股份有限公司 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法
CN105566296A (zh) * 2015-12-16 2016-05-11 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
US10538507B2 (en) 2016-05-24 2020-01-21 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Preparation process for high-purity dabigatran etexilate
CN109975448A (zh) * 2017-12-28 2019-07-05 成都倍特药业有限公司 一种甲磺酸达比加群酯或其制剂有关物质或/和含量的检测方法
CN109975448B (zh) * 2017-12-28 2022-05-20 成都倍特药业股份有限公司 甲磺酸达比加群酯或其制剂有关物质或/和含量的检测方法
CN108373465A (zh) * 2018-04-13 2018-08-07 成都倍特药业有限公司 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法
CN108373465B (zh) * 2018-04-13 2020-04-07 成都倍特药业股份有限公司 一种达比加群酯杂质及其制备、检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104356111B (zh) 2017-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104356111A (zh) 一种制备达比加群酯水解杂质的方法
CN103582622A (zh) 经由亚胺鎓盐制备双环化合物的方法
CN102503805B (zh) 利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法
CN104292215A (zh) 一种制备达比加群酯水解杂质的方法
CN107955058A (zh) 一种用于制备奥贝胆酸的中间体、其制备方法以及奥贝胆酸的制备
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN105541573A (zh) 一种制备2,6,11,15-四甲基-2,4,6,8,10,12,14-十六碳七烯二醛的方法
CN106083615B (zh) 一种盐酸环喷托酯的制备方法
CN103304467A (zh) 一步法制备n-咖啡酰色胺的方法
CN104478974B (zh) 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN104356043B (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN102964307A (zh) 一种达比加群酯有关物质及其制备方法
CN102070650A (zh) 左氧氟沙星-n-氧化物的制备方法
JP2014114283A (ja) ポリフェノールの製造方法
CN103086956B (zh) 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法
CN104177301A (zh) 一种右丙亚胺的制备方法
CN102786489A (zh) 一种5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯的制备方法
CN105566296A (zh) 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
CN105481831B (zh) 一种制备达比加群酯中间体的方法
CN104447528B (zh) 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法
CN112125878B (zh) 一种螺环菌胺及其合成方法
CN105712920B (zh) 一种维格列汀的制备方法
KR101383246B1 (ko) 보글리보스의 제조방법
CN102731437A (zh) 一种4-哌嗪-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法
CN107513046A (zh) 一种可比司他的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant