CN109966269A - 一种盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开盐酸美金刚缓释微丸制剂，其具有空白惰性丸芯，该丸芯在形状上接近圆形，将含盐酸美金刚的含药小丸进行缓释包衣可得到缓释小丸，其中含药小丸可通过药物溶液上药或混悬液上药得到，可通过控制丸芯的粒径、缓释层包衣膜的厚度对单剂量制剂体外溶出行为进行调节。本发明盐酸美金刚缓释胶囊制剂体外显示良好的释放行为，在24小时的范围内提供持续释放，减少给药次数，提高患者服药依从性。本发明还公开盐酸美金刚缓释胶囊的制备方法，该生产方法简单易行，易于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经***变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。在80岁以上的人中，20％患有阿尔茨海默症，目前阿尔茨海默症尚无法治愈，只能通过药物改善症状。
盐酸美金刚系一种特异非竞争性N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，也是目前用于AD治疗的NMDA受体阻滞剂。是FDA批准的第1个用于治疗中、重度AD的药物。盐酸美金刚主要作用于脑内谷氨酸神经递质***，通过与NMDA受体作用降低背景噪声，使谷酰胺信号恢复至正常生理状态，从而改善学习和记忆功能。国外的临床试验提示能够改善阿尔茨海默病患者的认知和日常生活能力。
由于阿尔茨海默症患者需要长期服药，但目前国内已批准上市的产品有盐酸美金刚片剂和口服溶液剂。因此将盐酸美金刚制成缓释制剂可减少服用次数，方便患者服用，可提高患者的依从性。同时这种多单元缓释制剂不会因为个别单元包衣的失败导致整体释药行为的改变，在消化道内可分布更为均匀，进一步降低药物对胃肠道的刺激，减少因食物和胃排空造成的个体差异，也可避免剂量突释现象，保证临床用药的安全性。
发明内容
本发明提供一种释放稳定的盐酸美金刚微丸制剂及其制备方法，其制备工艺简单，释放稳定，作用持久。
本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂，具有空白惰性丸芯，以及在其之上依次包裹的药物层和缓释层。
进一步地，所述空白惰性丸芯为的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或二氧化硅丸芯，优选为蔗糖丸芯。
进一步地，所述空白惰性丸芯粒径为400μm-900μm。
进一步地，所述的药物层含有盐酸美金刚，可通过药物溶液上药或混悬液上药得到。
进一步地，所述药物层中还包含致孔剂，如一些水溶性的物质如聚乙二醇(PEG)类、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、盐类、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等，或不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等，用于调节制剂的体内外释放行为。
进一步地，所述缓释层为水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素或其水分散体、醋酸纤维素或其水分散体或甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。
进一步地，所述药物层和缓释层之间或/和缓释层之上还具有保护层，所述保护层为欧巴代。
进一步地，所述盐酸美金刚缓释微丸制剂的形式为胶囊剂。
一种盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)包药物层：将药物层原料溶于乙醇溶液中，将空白惰性丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于空白惰性丸芯表面，温度控制在26-30℃，形成包裹药物层的丸芯；
(2)包缓释层：将缓释层原料分散于水中，制成固含量为10-20％的水分散体，搅拌均匀，将包裹药物层的丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，温度控制在28-32℃，形成缓释丸芯；
(3)老化：将所得缓释丸芯与滑石粉混合均匀，放入48-52℃烘箱，老化22-26小时；
(4)灌装：将老化后的缓释丸芯装入明胶空心胶囊中。
进一步地，当包含保护层时，保护层的包裹方法为：将欧巴代分散于水中，制成固含量为6-10％的包衣溶液，将包裹药物层的丸芯或缓释丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，温度控制在38-42℃。
本发明所述的盐酸美金刚缓释微丸制剂，其具有空白惰性丸芯，该丸芯在形状上接近圆形，将含盐酸美金刚的含药小丸进行缓释包衣可得到缓释小丸，其中含药小丸可通过药物溶液上药或混悬液上药得到，可通过控制丸芯的粒径、缓释层包衣膜的厚度对单剂量制剂体外溶出行为进行调节。本发明盐酸美金刚缓释胶囊制剂体外显示良好的释放行为，在24小时的范围内提供持续释放，减少给药次数，提高患者服药依从性。本发明还公开盐酸美金刚缓释胶囊的制备方法，该生产方法简单易行，易于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
如无特别说明，以下实施例中所用试剂均为普通市售试剂，所用方法均为本领域常规方法。
实施例1
制备方式：
包药物层：将盐酸美金刚、羟丙甲纤维素溶于适量水中，将滑石粉均匀分散在上述溶液中，将微晶纤维素丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。
包保护层：将欧巴代分散于适量水中，制成固含量为8％的包衣溶液，将含药丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。
包缓释层：将尤特奇RS30D分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，搅拌均匀后。将包完保护层丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在30℃左右。
老化：将所得缓释丸芯与滑石粉混合均匀，放入50℃烘箱，老化24小时。
灌装：按165mg得装填量，将所制备缓释丸芯装入明胶空心胶囊中，每粒胶囊中含盐酸美金刚的含量为28mg。
实施例2
制备方式：
包药物层：将盐酸美金刚、羟丙纤维素溶于适量50％乙醇溶液中，将滑石粉均匀分散在上述溶液中，将蔗糖丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在28℃左右。
包缓释层：将苏丽丝分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，将PEG6000溶解于适量水中，与水分散体搅拌均匀后。将载药丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。包衣结束后在流化床内进行老化，40℃老化30min。
灌装：按78mg得装填量，将所制备缓释丸芯装入明胶空心胶囊中，每粒胶囊中含盐酸美金刚的含量为14mg.
实施例3
制备方式：
包药物层：将盐酸美金刚、羟丙甲纤维素溶于适量水中，将滑石粉均匀分散在上述溶液中，将蔗糖丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。
包保护层：将欧巴代分散于适量水中，制成固含量为8％的包衣溶液，将含药丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。
包缓释层：将尤特奇NE30D分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，搅拌均匀后。将包完保护层丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在30℃左右。
包保护层：将欧巴代分散于适量水中，制成固含量为8％的包衣溶液，将含药丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，物料温度控制在40℃左右。
老化：包衣结束后在流化床内进行老化，40℃老化60min。
灌装：按300mg得装填量，将所制备缓释丸芯装入明胶空心胶囊中，每粒胶囊中含盐酸美金刚的含量为28mg。

Claims (10)

1.盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于具有空白惰性丸芯，以及在其之上依次包裹的药物层和缓释层。
2.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述空白惰性丸芯为的蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或二氧化硅丸芯，优选为蔗糖丸芯。
3.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述空白惰性丸芯粒径为400μm-900μm。
4.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述药物层中还包含致孔剂。
5.根据权利要求4所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述致孔剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅或钛白粉中的任意一种或几种。
6.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述缓释层为水不溶性聚合物，所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素或其水分散体、醋酸纤维素或其水分散体或甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述药物层和缓释层之间或/和缓释层之上还具有保护层，所述保护层为欧巴代。
8.根据权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂，其特征在于所述盐酸美金刚缓释微丸制剂的形式为胶囊剂。
9.权利要求1所述盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)包药物层：将药物层原料溶于乙醇溶液中，将空白惰性丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于空白惰性丸芯表面，温度控制在26-30℃，形成包裹药物层的丸芯；
(2)包缓释层：将缓释层原料分散于水中，制成固含量为10-20％的水分散体，搅拌均匀，将包裹药物层的丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，温度控制在28-32℃，形成缓释丸芯；
(3)老化：将所得缓释丸芯与滑石粉混合均匀，放入48-52℃烘箱，老化22-26小时；
(4)灌装：将老化后的缓释丸芯装入明胶空心胶囊中。
10.根据权利要求9所述盐酸美金刚缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于，当包含保护层时，保护层的包裹方法为：将欧巴代分散于水中，制成固含量为6-10％的包衣溶液，将包裹药物层的丸芯或缓释丸芯放入流化床中，采用底喷方式将上述溶液包裹于丸芯表面，温度控制在38-42℃。
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