JP6579103B2 - ハロゲン置換へテロ環化合物の塩 - Google Patents
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Description
腎臓において、腎線維症動物モデルである片側尿管結紮マウスでLPAの産生やLPA1の発現が亢進していること、LPA1欠損あるいはLPA受容体拮抗剤投与により腎線維化が抑制されることが報告されている(非特許文献4、5を参照)。
Rは、水素原子、又は、メトキシ基を示し、
Xは、ハロゲン原子を示し、
Aは、以下の基:
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
(式中、R、X、A、M、nは前記と同意義を示し、M’、n’はそれぞれM、nと同意義を示す。Z−は水酸化物イオン、ハロゲン化物イオン、又は、酢酸イオン等の陰イオンを示し、R1はアルキル基等の加水分解により脱保護されるカルボン酸の保護基を示す。)
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水/有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、水、アセトニトリル/水の混合溶媒、又は、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/水の混合溶媒である。
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水/有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、水、又は、アセトニトリル/水の混合溶媒である。
反応溶媒は、好ましくは、水、又は、水/有機溶媒の混合溶媒であり、より好ましくは、2−プロパノール/水、又は、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/水の混合溶媒である。
また、以下の合成ルートにおける、R、X、A、M、M’、n、n’、Z−、R1は前記と同意義を示す。L、La、及び、Qはカップリング反応に必要な置換基を示し、例えば、L、又は、Laが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示すときは、Qはボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示し、L、又は、Laがボロン酸、ボロン酸エステル、トリアルキルスズ等を示すときは、Qは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又は、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、カルボン酸類、アミド類、スルホキシド類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド、臭素、N−ブロモスクシンイミド、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、塩素、N−クロロスクシンイミド、キセノンジフルオリド、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、又は、N−フルオロ−N’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)等が挙げられる。
また、化合物(4)に対して、例えば、Tetrahedron Letters, 51(2010)4526−4529頁、又は、Journal of Medicinal Chemistry,54(2011)2687−2700頁等に記載の方法に準じて、反応溶媒中、塩基を用いてアニオンとした後、ハロゲン化剤で処理し化合物(5)を合成することができる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、エーテル類、脂肪族炭化水素類、又は、それらの混合溶媒である。
塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、又は、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類;リチウムジイソプロピルアミド、又は、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジド等のリチウムアミド類;臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類;ジイソプロピルアミド塩化マグネシウム、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン塩化マグネシウム等のマグネシウムアミド類;リチウム1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン、カリウム1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン等のジシラザン塩基類が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、ヨウ素、N−ヨードスクシンイミド、臭素、N−ブロモスクシンイミド、四臭化炭素、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロエタン、塩素、N−クロロスクシンイミド、四塩化炭素、キセノンジフルオリド、N−フルオロベンゼンスルホンイミド、又は、N−フルオロ−N’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)等が挙げられる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、1,4−ジオキサン/水の混合溶媒である。
カップリング触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド 塩化メチレン付加物、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、又は、酢酸パラジウム(II)等のパラジウム触媒;ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II) ジクロリド等のニッケル触媒が挙げられる。
リガンドとしては、カップリング触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。
塩基としては、フッ化カリウム、又は、フッ化セシウム等のフッ化物塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は、炭酸タリウム等の炭酸塩;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、又は、水酸化タリウム等の金属水酸化物;燐酸カリウム等のリン酸塩;トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸ナトリウムである。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、1,4−ジオキサンである。
パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド 塩化メチレン付加物、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、又は、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。好ましくは、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロリド 塩化メチレン付加物、又は、酢酸パラジウム(II)である。
リガンドとしては、カップリング触媒自体に含まれる場合もあるが、トリフェニルホスフィン、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]、ジベンジリデンアセトン、トリフェニルアルシン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、又は、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられる。好ましくは、トリシクロヘキシルホスフィンである。
ボロン酸試薬としては、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン等が挙げられる。
塩基としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、エーテル類、又は、脂肪族炭化水素類、又は、それらの混合溶媒である。
塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、又は、tert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類;臭化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、及び、塩化フェニルマグネシウム等のグリニヤール試薬類が挙げられる。
ボロン酸試薬としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリヘキサデシル、又は、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン等が挙げられる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、塩化メチレンである。
酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸;酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の有機酸;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸が挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくはエタノール/テトラヒドロフラン/水、又は、2−プロパノール/テトラヒドロフラン/水の混合溶媒である。
酸、又は、塩基としては、塩酸、硫酸等の無機酸;酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又は、p−トルエンスルホン酸等のスルホン酸;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられ、好ましくは、塩基、より好ましくは、水酸化リチウム、又は、水酸化ナトリウムである。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又は、炭酸タリウム等の炭酸塩;ピリジン、2,6−ルチジン、又は、4−ピコリン等のピリジン類;トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンである。
縮合剤としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、塩酸 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、又は、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミド メト−p−トルエンスルホン酸塩等のカルボジイミド系縮合剤;、N,N’−カルボニルジイミダゾール等のイミダゾール系縮合剤;4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム クロリド、又は、トリフルオロメタンスルホン酸 (4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−(2−オクトキシ−2−オキソエチル)ジメチルアンモニウム等のトリアジン系縮合剤;1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩、又は、クロロトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩等のホスホニウム縮合剤;({[(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデン)アミノ]オキシ}−4−モルホリノメチレン)ジメチルアンモニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、O−(N−スクシンイミジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロほう酸塩、又は、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロほう酸塩等のウロニウム縮合剤が挙げられる。好ましくはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩である。
添加剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は、1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール類;N,N−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類;又は、それらの併用が挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルアミノピリジンである。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒である。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素類;水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は、トリメトキシ水素化リチウムアルミニウム等の水素化アルミニウム類が挙げられる。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類;ピリジン、2,6−ルチジン、又は、4−ピコリン等のピリジン類が挙げられる。好ましくは、ピリジンである。
酸化剤としては、[ビス(アセトキシ)ヨード]ベンゼン、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン、又は、ヨードシルベンゼン等の高原子価ヨウ素化合物が挙げられ、好ましくは[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンである。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、トルエンである。
塩基としては、トリエチルアミン、又は、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミンである。
反応溶媒は、好ましくは、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、カルボン酸類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類、スルホン類、水、又は、それらの混合溶媒であり、より好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドである。
脱保護試薬としては、フッ化水素酸;フッ化カリウム等の無機フッ化物塩;ピリジン フッ化水素酸塩、トリエチルアミン フッ化水素酸塩、又は、1−ヘキサデカン フッ化水素酸塩等の有機フッ化水素酸塩;テトラエチルアンモニウム フルオリド、又は、テトラブチルアンモニウム フルオリド等のアンモニウムフルオリド類;トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム ジフルオロトリメチルケイ酸等のジフルオロトリメチルケイ酸塩類が挙げられる。好ましくはテトラブチルアンモニウム フルオリドである。
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム (化合物番号I−2)
マススペクトル(ESI+,m/z):570[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.44 (1H, brs), 7.43-7.22 (10H, m), 7.21-7.14 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.38 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz)。
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸 カリウム (化合物番号I−4)
マススペクトル(ESI+,m/z):586[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.44 (1H, brs), 7.43-7.14 (12H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.73 (3H, s), 1.54-1.39 (3H, m), 1.11 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.60 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸 1/2カルシウム (化合物番号I−6)
マススペクトル(ESI+,m/z):1133[2M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.42 (1H, brs), 7.41-7.25 (10H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.72 (3H, s), 1.54-1.38 (3H, m), 1.38-1.22 (2H, m), 0.90-0.80 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム (化合物番号I−8)
マススペクトル(ESI+,m/z):606[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.56 (1H, brs), 7.36-7.14 (10H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.75 (3H, s), 1.61-1.36 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 カリウム (化合物番号I−10)
マススペクトル(ESI+,m/z):622[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.56 (1H, brs), 7.33-7.14 (10H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 1.58-1.40 (3H, m), 1.12 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 0.61 (2H, dd, J = 5.6, 2.5 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 1/2カルシウム (化合物番号I−12)
マススペクトル(ESI+,m/z):1205[2M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.55 (1H, brs), 7.38-7.14 (10H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.90 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.60-1.40 (3H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.91-0.78 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム (化合物番号I−14)
マススペクトル(ESI+,m/z):588[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.55 (1H, brs), 7.62-7.22 (9H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 5.6 Hz), 3.76 (3H, s), 1.59-1.35 (3H, m), 1.16 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 0.66 (2H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz)。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 カリウム (化合物番号I−16)
マススペクトル(ESI+,m/z):604[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.56 (1H, brs), 7.60-7.21 (9H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 1.55-1.37 (3H, m), 1.12 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.61 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 1/2カルシウム (化合物番号I−18)
マススペクトル(ESI+,m/z):1169[2M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.54 (1H, brs), 7.58-7.25 (9H, m), 7.17 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.75 (3H, s), 1.57-1.38 (3H, m), 1.38-1.18 (2H, m), 0.90-0.79 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム (化合物番号I−20)
マススペクトル(ESI+,m/z):546[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.34 (1H, brs), 7.70-7.65 (2H, m), 7.57-7.40 (6H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 7.23-7.16 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.61-1.40 (3H, m), 1.18 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 0.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 カリウム (化合物番号I−22)
マススペクトル(ESI+,m/z):562[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.34 (1H, brs), 7.71-7.64 (2H, m), 7.58-7.39 (6H, m), 7.33-7.27 (2H, m), 7.24-7.16 (1H, m), 7.16-7.07 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.5 Hz), 1.61-1.41 (3H, m), 1.13 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 0.62 (2H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 1/2カルシウム (化合物番号I−24)
マススペクトル(ESI+,m/z):1085[2M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.32 (1H, brs), 7.74-7.64 (2H, m), 7.59-7.49 (5H, m), 7.47-7.40 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.16-7.08 (1H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.62-1.40 (3H, m), 1.40-1.20 (2H, m), 0.90-0.78 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 ナトリウム (化合物番号I−26)
マススペクトル(ESI+,m/z):544[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.33 (1H, brs), 7.69-7.63 (2H, m), 7.54-7.39 (5H, m), 7.35-7.29 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J= 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.59-1.43 (3H, m), 1.18 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 0.68 (2H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 カリウム (化合物番号I−28)
マススペクトル(ESI+,m/z):560[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.34 (1H, brs), 7.69-7.63 (2H, m), 7.56-7.41 (5H, m), 7.34-7.27 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J= 6.5 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.57-1.45 (3H, m), 1.14 (2H, dd, J = 5.9, 2.8 Hz), 0.63 (2H, dd, J = 5.8, 2.6 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 1/2カルシウム (化合物番号I−30)
マススペクトル(ESI+,m/z):1081[2M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.32 (1H, brs), 7.70-7.63 (2H, m), 7.57-7.31 (8H, m), 7.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.82 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 2.17 (3H, s), 1.61-1.41 (3H, m), 1.41-1.20 (2H, m), 0.91-0.78 (2H, m)。
マススペクトル(EI,m/z):262[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.32 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.59 (9H, s)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.63 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28 (1H, d, J= 5.8 Hz), 1.53 (9H, s)。
マススペクトル(DUIS+,m/z):240[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.75 (1H, brs), 7.58 (1H, brs), 7.33 (1H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):312[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.94 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.88 (3H, s)。
マススペクトル(EI,m/z):374[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):330[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45-7.41 (2H, m), 7.39-7.35 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 1.61 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):422[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52-7.46 (3H, m), 7.40-7.33 (4H, m), 4.12 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 1.60 (2H, dd, J= 6.9, 3.9 Hz), 1.36 (12H, s), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):425[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.69-7.65 (2H, m), 7.58-7.53 (4H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.33 (1H, s), 5.44 (2H, brs), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.65 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):455[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.73 (1H, brs), 7.50 (1H, brs), 7.48-7.43 (2H, m), 7.39-7.33 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.25 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 1.51 (2H, dd, J= 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J= 7.0, 4.0 Hz), 1.12 (3H, t, J= 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):448[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.64-7.60 (2H, m), 7.59-7.55 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.48 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.45-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.13 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):478[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.53-7.48 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.40 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(CI,m/z):467[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.78-7.72 (2H, m), 7.68-7.63 (2H, m), 7.56-7.50 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.31 (9H, s), 1.24 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(DUIS+,m/z):497[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.23 (2H, dd, J = 6.5, 3.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
マススペクトル(CI,m/z):411[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.92 (1H, s), 7.74-7.70 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 2.4 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):440[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.53-7.48 (2H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13-7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s) , 1.62 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
マススペクトル(DUIS+,m/z):428[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.35 (1H, brs), 7.75 (1H, brs), 7.52 (1H, brs), 7.45-7.41 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.33 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 3.79 (3H, s), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
マススペクトル(DUIS+,m/z):528[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.75 (1H, brs), 7.52 (1H, brs), 7.46-7.42 (2H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 3.78 (3H, s), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.8 Hz), 1.22 (2H, dd, J = 7.0, 4.1 Hz), 0.91-0.84 (2H, m), -0.05 (9H, s)。
マススペクトル(CI,m/z):141[M+1]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.91 (1H, dq, J = 3.1, 1.0 Hz), 2.53 (3H, s), 2.46 (3H, d, J = 1.0 Hz)。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.19 (1H, m), 7.01-6.87 (2H, m), 5.22-5.14 (1H, m), 1.88 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.50 (3H, d, J= 6.4 Hz)。
光学純度分析条件
カラム:CHIRALCEL OJ−RH(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:0.03容量%トリフルオロ酢酸水溶液/アセトニトリル=75/25(V/V)
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:7.44 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 3.0, 1.2, 0.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.2 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.80-4.71 (1H, m), 1.34 (3H, d, J= 6.4 Hz)。
光学純度分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=99.5:0.5(V/V)
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.30 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.25-7.22 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
マススペクトル(EI,m/z):142[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.23-7.21 (1H, m), 6.92 (1H, dq, J = 3.1, 0.9 Hz), 4.92 (1H, qdd, J = 6.4, 4.8, 0.8 Hz), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.63 (1H, d, J = 4.6 Hz), 1.53 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
光学純度分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=99.5:0.5(V/V)
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.23 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.94-6.90 (1H, m), 5.94 (1H, qd, J = 6.5, 0.9 Hz), 2.23 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
光学純度分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:A液:B液=95:1(V/V)
A液:ヘキサン:2−プロパノール=99.5:0.5(V/V)
B液:2−プロパノール
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
光学純度分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=99.5:0.5(V/V)
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.11-7.05 (1H, m), 7.03-6.90 (2H, m), 6.09 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.11 (3H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.5 Hz)。
(R)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)エタノール15.8g(100mmol、光学純度92.2%ee)、酢酸ビニル20.0ml(200mmol)のジイソプロピルエーテル(70ml)溶液に、室温で撹拌しながらLipasePS AmanoSD(和光純薬)16gを加え、45℃で64.5時間撹拌した。得られた反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物19.2g(96mmol、収率96%、光学純度99.7%ee)を淡黄色油状物として得た。
光学純度分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(商品名、ダイセル製)
サイズ:0.46cmI.D.×25cmL.
移動相:A液:B液=99:1(V/V)
A液:ヘキサン:2−プロパノール=99.5:0.5(V/V)
B液:2−プロパノール
流速 :1.0mL/min.
温度 :40℃
波長 :254nm
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.19 (1H, m), 7.01-6.87 (2H, m), 5.22-5.14 (1H, m), 1.88 (1H, d, J = 4.3 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.4 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
マススペクトル(DUIS−,m/z):550[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.69-7.63 (2H, m), 7.63-7.51 (3H, m), 7.48-7.40 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 5.0, 2.9 Hz), 7.28-7.26 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 6.72 (1H, s), 5.99 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
マススペクトル(CI,m/z):575[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.39 (1H, brs), 7.40-7.26 (10H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.06 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.73 (3H, s), 1.56-1.41 (5H, m), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 2−(トリメチルシリル)エチルエステル
マススペクトル(DUIS−,m/z):682[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.55 (1H, brs), 7.45-7.40 (2H, m), 7.39-7.17 (8H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.14-4.07 (2H, m), 3.76 (3H, s), 1.55-1.42 (3H, m), 1.49 (2H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 0.91-0.84 (2H, m), -0.05 (9H, s)。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
マススペクトル(DUIS−,m/z):548[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:9.31 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.57-7.40 (5H, m), 7.17-7.13 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.60-1.43 (3H, m), 1.51 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz), 1.23 (2H, dd, J = 7.1, 4.1 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸 エチルエステル
マススペクトル(EI,m/z):593[M]+。
1H−NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52-7.48 (2H, m), 7.43-7.17 (9H, m), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.23 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.82 (3H, s), 1.63 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (2H, dd, J = 7.0, 4.0 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸
マススペクトル(DUIS−,m/z):522[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.37 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.74-7.68 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m), 7.58-7.50 (3H, m), 7.48-7.37 (3H, m), 7.25-7.07 (2H, m), 5.82 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.56-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.19-1.16 (2H, m)。
(R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸
マススペクトル(DUIS−,m/z):546[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.34 (1H, brs), 9.40 (1H, brs), 7.45-7.25 (10H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.75 (1H, q, J = 6.4 Hz), 3.73 (3H, s), 1.54-1.41 (5H, m), 1.18-1.12 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸
マススペクトル(DUIS−,m/z):520[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.38 (1H, brs), 9.33 (1H, brs), 7.73-7.67 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 7.57-7.50 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.19-7.12 (1H, m), 6.83 (1H, brs), 5.74 (1H, q, J = 6.4 Hz), 2.17 (3H, brs), 1.59-1.44 (3H, m), 1.48 (2H, dd, J = 6.7, 3.8 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.9, 3.9 Hz)。
(R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸
マススペクトル(DUIS−,m/z):564[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.35 (1H, brs), 9.55 (1H, brs), 7.60-7.28 (9H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.00 (1H, q, J = 6.1 Hz), 3.77 (3H, s), 1.55-1.39 (5H, m), 1.21-1.10 (2H, m)。
(R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸
マススペクトル(DUIS−,m/z):582[M−1]−。
1H−NMRスペクトル(400MHz,DMSO−d6)δ:12.35 (1H, brs), 9.54 (1H, brs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.39-7.19 (7H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 5.91 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.76 (3H, s), 1.56-1.43 (3H, m), 1.47 (2H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 1.18 (2H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz)。
LPA1受容体GTPγS結合試験
ヒトLPA1受容体を発現させたRH7777細胞の膜画分(A324、ChanTest製)5μgを反応緩衝液(20mM HEPES、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、5μgサポニン、0.2%BSA、0.1nM[35S]GTPγS(NEG030X、Perkin Elmer製)、pH7.4)に懸濁した後、濃度を変えてDMSOに溶解した試験化合物をそれぞれ加える。30℃で15分間プレインキュベートした後、LPA(L7260、Sigma製、終濃度100nM)を加えて30℃で30分間インキュベートする。セルハーベスター(M30、Brandel製)を使用して膜画分をガラス繊維ろ紙(GF/B、Whatman製)に回収し、10mMリン酸緩衝液(pH7.4)で洗浄する。液体シンチレーションアナライザー(2900TR、Packard製)を使用して膜画分の放射活性を測定し、LPA1受容体と[35S]GTPγSの結合を50%阻害する試験化合物濃度(IC50)を、EXSAS(バージョン7.6.0、アームシステックス製)を使用した非線形回帰分析にて求める。
細胞遊走試験
細胞遊走試験はChemo−Tx(登録商標)(116−8、Neuroprobe製)を使用して行った。A2058ヒトメラノーマ細胞(European Collection of Cell Cultureから入手)を無血清EMEM培地で24時間培養した後、0.1%BSAを含むDMEM培地に再懸濁し、細胞懸濁液とした。濃度を変えてDMSOに溶解した試験化合物を、それぞれ細胞懸濁液に加えて37℃で15分間培養した(最終DMSO濃度0.5%)。0.1%BSAを含むDMEM培地に溶解したLPA(終濃度100nM)をChemo−Tx96穴プレートに加え、0.001%Fibronectinにて両面をコートしたChemo−Txフィルターをプレートに乗せた。培養した細胞懸濁液(細胞数25000個)をフィルター上面に加えて、更に37℃で3時間培養した後、フィルター上面の細胞を除去した。フィルターを取り出して乾燥させた後、DiffQuik染色液(16920、Sysmex製)を使用して、フィルターの下面に遊走した細胞を染色した。フィルターの吸光度(570nm)を測定し、LPAの細胞遊走活性を50%阻害する試験化合物濃度(IC50)を、EXSAS(バージョン7.6.0、アームシステックス製)を使用した非線形回帰分析にて求めた。
マウスLPA誘発ヒスタミン遊離試験
マウスLPA誘発ヒスタミン遊離試験はSwaneyらの方法(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,336(2011)693−700頁)に準じて行った。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液(133−14255、和光純薬工業製)に懸濁し、雄性CD1マウス(体重30〜40g、日本チャールス・リバー社供給)に10mL/kgの用量で経口投与した。投与4時間後に0.1%BSAを含むPBSに溶解したLPA(857130P、Avanti製)を尾静脈から投与(マウス当り300μg)した。ただちにマウスをイソフルランを用いて麻酔し、LPA投与から2分後に静脈から血液を採取した。血液はEDTAを含む試験管に移し、4℃で2,000×g、10分間遠心分離して血漿を得た。
血漿中のヒスタミン濃度はEIAキット(62HTMPEB、Cisbio Bioassays製)で測定した。
試験化合物を投与したマウスの血漿中ヒスタミン濃度から、0.5%メチルセルロース溶液投与群に対する抑制率(%)を個体ごとに算出し、抑制率80%以上を示す個体の割合を有効率(%)として表わした。
ブレオマイシン誘発肺線維症モデル
マウスに塩酸ブレオマイシン(日本化薬製)を投与して肺線維症モデルを作製した。試験化合物はブレオマイシン投与開始日より毎日経口投与した。ブレオマイシン処置後3日−42日目にイソフルラン麻酔下にて肺胞洗浄液(BALF)、又は、肺を採取した。BALFは800×g、10分間遠心分離し、上清を得た。上清はDC protein assay kit(500−0114、Biorad製)を用いて蛋白質量を測定し、Sircol solble collagen assay kit(S111、Biocolor製)を用いてコラーゲン量を測定した。更に、上清中の炎症、線維化に関わるバイオマーカーをELISA法を用いて測定した。肺は湿重量を測定した後、組織中のヒドロキシプロリン量をWoessnerの方法(Archives of Biochemistry and Biophysics,93(1961)440−447頁)を改変して測定した。肺の一部は10%中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察した。結果は、EXSAS(バージョン7.6.0、アームシステックス製)を使用して統計学的解析を行った。
片側尿管結紮(UUO)腎線維症モデル
マウスをイソフルランにて麻酔した後、腹部を切開する。左側尿管を絹糸にて結紮し、UUOモデルを作製する。試験化合物はUUO作製日より毎日経口投与する。UUO作製後、8、14、又は、21日目に、腎臓を摘出し、湿重量を測定する。腎臓の一部からRNAを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現量を定量PCR法にて測定する。また、腎組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。結果は、EXSASを使用して統計学的解析を行う。
四塩化炭素(CCl4)誘発肝線維症モデル
マウスに、希釈したCCl4(035−01273、和光純薬工業製)を週に2回投与して肝線維症モデルを作製する。試験化合物はCCl4投与開始日より毎日経口投与する。CCl4投与開始後3日−28日目にイソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からRNAを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量PCR法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。肝臓の一部は10%中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、EXSASを使用して統計学的解析を行う。
ラット非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデル
ラットにメチオニン・コリン欠乏(MCD)食を負荷し、NASHモデルを作製する。ラットに通常食あるいはMCD食を20週間自由摂取させる。試験化合物はMCD食負荷開始日から毎日経口投与する。20週間飼育後、イソフルラン麻酔下にて肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からRNAを抽出し、線維化のマーカー遺伝子の発現を定量PCR法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量、又は、コラーゲン量を測定する。肝臓の一部は10%中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、EXSASを使用して統計学的解析を行う。
マウス非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデル
NASHモデルとしてSTAM(登録商標)マウス(株式会社ステリック再生医科学研究所製)を使用する。STAM(登録商標)マウスは、2日齢の雄マウスにストレプトゾトシン(シグマアルドリッチ製)200μgを背部皮下に1回投与し、生後4週齢から高脂肪食(High Fat Diet 32、日本クレア製)で飼育することによって作製(Medical Molecular Morphology, 46(2013)141−152頁)する。
試験化合物は5あるいは6週齢から毎日経口投与する。9あるいは10週齢時に麻酔下に血液および肝臓を採取し、血液は生化学検査を実施する。肝臓は湿重量を測定した後、一部からRNAを抽出し、炎症及び線維化のマーカー遺伝子の発現を定量PCR法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定する。肝臓の一部からパラフィン切片あるいは凍結切片を作成して病理組織学的検査を実施し、NAFLD Activity score、Fibrosis areaあるいはInflammation areaを測定する。結果は、EXSUS(バージョン8.0、CACエクシケア製)あるいはPrism 4(GraphPad Software製)を使用して統計学的解析を行う。
マウス非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデル
マウスをコリン欠乏0.1%メチオニン含有高脂肪食(A06071302、リサーチダイエット製)で飼育し、NASHモデルを作製(International Journal of Experimental Pathology,94 (2013) 93-103頁 )する。
試験化合物はCDAHFD負荷開始日から毎日経口投与する。8〜12週間後、イソフルラン麻酔下に肝臓を採取し、湿重量を測定する。肝臓の一部からRNAを抽出し、炎症及び線維化のマーカー遺伝子の発現を定量PCR法にて測定する。更に肝組織中のヒドロキシプロリン量またはコラーゲン量を測定する。肝臓の一部は10%中性緩衝ホルマリンにて固定し、病理組織学的変化を観察する。結果は、EXSUS(バージョン8.0、CACエクシケア製)を使用して統計学的解析を行う。
サル薬物動態試験
試験前日の夕方より絶食したカニクイサルに、ディスポーザブルカテーテルを鼻腔から胃内に挿入し、注射筒を用いて、10mg/2mLに調製した化合物含有0.5%メチルセルロース懸濁液、又は、溶液を、2ml/kgの投与量で単回経口投与した。投与前、投与後15、30分、1、2、4、8、12、及び、24時間に、大腿静脈から注射筒を用いて採血した。採取した血液にEDTA−2Kを加え、遠心分離(4℃、1710×g、3000rpm、15分間)して血漿を得た。得られた血漿にアセトニトリルを添加し、除タンパク前処理(血漿50μL+アセトニトリル200μL混和)、及び、フィルター(PTFE、0.2μm)濾過後、LC−MS/MS(AB SCIEX社 3200QTrap、及び、島津製作所LC−20A、又は、LC−30Aシリーズ)にて血漿中の化合物濃度を測定した。得られた血漿中濃度推移よりPhoenix WinNonlin(CERTARA社)にてAUC(血中濃度下面積)を算出した。
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルに、粉末状の実施例の化合物の塩(100mg)、ラクト−ス(150mg)、セルロ−ス(50mg)、及び、ステアリン酸マグネシウム(6mg)を充填して、ハ−ドカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
大豆油、オリ−ブ油のような消化性油状物、及び、実施例の化合物の塩の混合物を、100mgの活性成分を含有するようにゼラチン中に注入してソフトカプセルを製造し、洗浄した後、乾燥する。
実施例の化合物の塩(100mg)、コロイド性二酸化ケイ素(0.2mg)、ステアリン酸マグネシウム(0.2mg)、微結晶性セルロ−ス(0.2mg)、デンプン(0.2mg)、及び、ラクト−ス(98.8mg)を用いて、製剤学の分野で周知の方法に従って錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じてコーティングを施すことができる。
Claims (21)
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項1記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項1記載の塩。
- (R)−1−[4’−(5−クロロ−3−{[(1−フェニルエトキシ)カルボニル]アミノ}チオフェン−2−イル)−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル]シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項4記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項4記載の塩。
- (R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(2,5−ジフルオロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項7記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項7記載の塩。
- (R)−1−{4’−[3−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−5−フルオロチオフェン−2−イル]−2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項10記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項10記載の塩。
- (R)−1−{4’−[5−クロロ−3−({[1−(チオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項13記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項13記載の塩。
- (R)−1−{4’−[5−フルオロ−3−({[1−(4−メチルチオフェン−3−イル)エトキシ]カルボニル}アミノ)チオフェン−2−イル]−[1,1’−ビフェニル]−4−イル}シクロプロパンカルボン酸のアルカリ金属、又は、アルカリ土類金属の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウム、カリウム、又は、カルシウムである請求項16記載の塩。
- アルカリ金属、又は、アルカリ土類金属がナトリウムである請求項16記載の塩。
- 請求項1乃至18のいずれかに記載された塩を有効成分として含有するLPA受容体拮抗剤。
- 請求項1乃至18のいずれかに記載された塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 線維化を伴う疾患、免疫・炎症性疾患、中枢・末梢神経系疾患、泌尿器系疾患、癌関連疾患の治療もしくは予防のための、請求項20に記載された医薬組成物。
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