CN105732752A - 一种胞二磷胆碱及其合成方法 - Google Patents
一种胞二磷胆碱及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105732752A CN105732752A CN201610155904.0A CN201610155904A CN105732752A CN 105732752 A CN105732752 A CN 105732752A CN 201610155904 A CN201610155904 A CN 201610155904A CN 105732752 A CN105732752 A CN 105732752A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- citicoline
- cytidine
- phosphinylidyne
- morpholinyl
- synthetic method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种胞二磷胆碱及其合成方法。本发明以廉价易得的胞苷为原料,高选择性地在5ˊ位置和和二氯磷酰吗啉缩合,得到5ˊ?磷酰吗啉基胞苷;5ˊ?磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱,仅需两步,总收率58%。本方法原料廉价易得,避免使用价格昂贵的胞苷酸,缩短了操作步骤,且反应规模可以扩大到500g规模。本发明申请为胞二磷胆碱的合成提供了一条新的合成途径,具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药分子新的合成方法,具体涉及一种胞二磷胆碱及其合成方法。
背景技术
胞二磷胆碱(CDP-choline,1)是细胞膜的重要组成成分卵磷脂生物合成的重要中间产物。同时,它还是一种重要核酸药物,能改善意识状态,调节脑血管运动张力,改善大脑代谢功能。临床上医治颅脑外伤及颅脑术后昏迷帕金森氏综合症,还医治迟发性运动障碍,神经性耳聋和耳鸣,脑血管疾病和小脑与脊髓小脑共济失调。对脑卒中的后遗症及帕金森综合征等都具有相当的疗效。
文献报道的胞二磷胆碱的化学合成方法主要是以胞苷酸为原料,在DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)作用下和吗啉反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷(3)。吗啉基团对磷酸酯起到了活化作用,继而可以和氯化磷酸胆碱钙(5)缩合,得到胞二磷胆碱[参考文献:T.V.Varlamova,I.I.Kolodkina,A.M.Yurkevich,Simplesynthesisofcytidinediphosphatecholine,PharmaceuticalChemistryJournal,1989,23(11),932-935.]。这种方法存在的问题是:用三氯氧磷合成胞苷酸的过程中,三氯氧磷和5'羟基反应的选择性差,同时还会和2'羟基、3'羟基反应,造成收率低、分离困难等问题。在胞苷酸和吗啉反应中,用到具有毒害的DCC,反应后DCC变成二烷基脲,非常难以除去,最终在胞二磷胆碱产物中残留,影响产物的品质。同时,胞苷酸的价格较高,是胞二磷胆碱成本中最重要的组成部分。
为了解决这个问题,本发明改变了5'-羟基的磷酸化策略,以二氯磷酰吗啉(4)和胞苷(2)反应,直接得到5'-磷酰吗啉基胞苷。不仅将文献报道的4步反应缩短到2步,而且二氯磷酰吗啉因为增加了位阻效应,可以高选择性地和胞苷的5'-羟基反应,大大提高了收率。本发明为胞二磷胆碱的合成提供了一种高效、便捷的合成方法,易于进行工业化生产。
发明内容
为了解决现有技术的不足,本发明提供了一种胞二磷胆碱的合成方法。
本发明的技术方案是:一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。
本发明的进一步改进包括:
步骤1中所述的溶剂是乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、吡啶和或DMF。
步骤2中所述的催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸和或三氟甲磺酸。所述的催化剂和5'-磷酰吗啉基胞苷物质的量之比为1:5-50。步骤2中分离纯化方法为将5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于无水乙醇中,自然降温,待有固体开始析出时,向溶液中逐渐滴加水,胞二磷胆碱即可析出。
步骤1具体包括:将胞苷(10g,41.1mmol)加入到三颈瓶中,加入溶剂(50mL),搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(10.0g,49.3mmol),控制滴加时间在30min以内滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下(25~30℃),继续搅拌反应2h。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL),搅拌10分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉。抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。
步骤2具体包括:将5'-磷酰吗啉基胞苷(10g,25.5mmol)加入到50mL的溶剂中,加入氯化磷酸胆碱钙(7.4g,30.6mmol),保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应10h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于50mL无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加20mL水,胞二磷胆碱即可析出。
本发明的另一目的在于提供一种按照上述的方法制得胞二磷胆碱。
本方法原料胞苷廉价易得,不需要胞苷酸,二氯磷酰吗啉和胞苷反应,高选择性地发生在5'羟基位置,1步得到5'-磷酰吗啉基胞苷,提高了收率,减少了副反应。5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在含有酸性气体的溶剂中反应,室温即可实现缩合,反应条件温和。且反应规模扩大到500g规模时,收率无下降。本发明申请为胞二磷胆碱的合成提供了一条新的合成途径,具有很好的应用前景。本发明在无特别说明的情况下,所述室温是指25~30℃。合成路线如下:
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
将二氯甲烷(50mL)加入到三颈瓶中,加入三氯氧磷(1.8mL,20mmol),降温至0~5℃,滴加吗啉(2.6mL,30mmol),控制滴加时间在30min以内,滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下(25~30℃),继续搅拌反应2h。常压蒸馏出二氯甲烷,而后减压分馏,收集沸程在124~126℃(1.33KPa)的馏分,即得到二氯磷酰吗啉。
将胞苷(10g,41.1mmol)加入到三颈瓶中,加入溶剂(50mL),搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(10.0g,49.3mmol),控制滴加时间在30min以内,滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下(25~30℃),继续搅拌反应2h。反应结束后,加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌10分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉。抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到淡黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。表征数据为:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39(s,2H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),5.77(d,J=2.8Hz,1H),5.51(d,J=4.8Hz,1H),5.18(t,J=5.2Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.76-3.71(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.45-3.42(m,4H),3.03-2.99(m,4H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.5,157.8,145.9,141.6,88.1,86.2,74.3,70.7,65.1,65.0,60.3,60.2.HRMScalcdforC13H22N4O8P[M+H]+393.1170,found393.1172.
将5'-磷酰吗啉基胞苷(10g,25.5mmol)加入到溶剂(50mL)中,加入氯化磷酸胆碱钙(7.4g,30.6mmol),保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应10h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于50mL无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加20mL水,胞二磷胆碱即可析出。表征数据为:1HNMR(400MHz,D2O)δ7.86(s,2H),6.04(d,J=5.2Hz,1H),5.91(d,J=5.2Hz,1H),4.32(brs,2H),4.26-4.22(m,2H),4.18(brs,2H),4.11(t,J=3.2Hz,1H),3.60(t,J=2.4Hz,2H),3.14(s,9H).13CNMR(100MHz,D2O)δ166.1,157.7,141.5,96.6,89.3,82.6,74.1,69.3,66.0,65.9,64.8,59.9,54.0.HRMScalcdforC14H27N4O11P2[M+H]+489.1146,found489.1140.
实施例2
将5'-磷酰吗啉基胞苷(500g,1.3mol)加入到甲醇(2L)中,加入氯化磷酸胆碱钙(370g,1.5mol),加入0.13mol硫酸,保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应15h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于1L无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加200mL水,胞二磷胆碱即可析出。所述5'-磷酰吗啉基胞苷的制备同实施例1。
实施例3
将胞苷(100g,0.4mol)加入到三颈瓶中,加入吡啶(500mL),搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(100g,0.5mol),控制滴加时间在30min以内滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下(25~30℃),继续搅拌反应2h。反应结束后,加入500mL饱和的碳酸氢钠水溶液,搅拌20分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉。抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到淡黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。
将5'-磷酰吗啉基胞苷(500g,1.3mol)加入到甲醇(2L)中,加入氯化磷酸胆碱钙(370g,1.5mol),加入0.13mol硫酸,保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应15h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于1L无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加200mL水,胞二磷胆碱即可析出。
实施例4
将胞苷(100g,0.4mol)加入到三颈瓶中,加入500mLDMF,搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(100g,0.5mol),控制滴加时间在30min以内滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下(25~30℃),继续搅拌反应2h。反应结束后,加入500mL饱和的碳酸氢钠水溶液,搅拌20分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉。抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到淡黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。
实施例5
一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。合成路线如下:
实施例6
一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。步骤1中所述的溶剂是乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、吡啶和或DMF。
实施例7
一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。步骤2中所述的催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸和或三氟甲磺酸。
实施例8
一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。步骤2中所述的催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸和或三氟甲磺酸。所述的催化剂和5'-磷酰吗啉基胞苷物质的量之比为1:5-50。
实施例9
一种胞二磷胆碱的合成方法,包括以下步骤,步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中缩合,得到胞二磷胆碱。步骤2中所述的催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸和或三氟甲磺酸。步骤2中分离纯化方法为将5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于无水乙醇中,自然降温,待有固体开始析出时,向溶液中逐渐滴加水,胞二磷胆碱即可析出。
实施例10
一种胞二磷胆碱的合成方法,共2步,其中步骤1具体包括:将胞苷(10g,41.1mmol)加入到三颈瓶中,加入50mL溶剂,搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(10.0g,49.3mmol),控制滴加时间在30min以内,滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下,继续搅拌反应2h;反应结束后,加入50mL饱和的碳酸氢钠水溶液,搅拌10分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉;抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到淡黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。
将5'-磷酰吗啉基胞苷(10g,25.5mmol)加入到50mL的溶剂中,加入氯化磷酸胆碱钙(7.4g,30.6mmol),保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应10h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于50mL无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加20mL水,胞二磷胆碱即可析出。
本方法原料胞苷廉价易得,不需要胞苷酸,二氯磷酰吗啉和胞苷反应,高选择性地发生在5'羟基位置,步骤1得到5'-磷酰吗啉基胞苷,提高了收率,减少了副反应。5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在含酸催化剂的溶剂中反应,即可实现缩合,反应条件温和。且反应规模可以扩大到500g规模。本发明申请为胞二磷胆碱的合成提供了一条新的合成途径,具有很好的应用前景。本发明在无特别说明的情况下,所述室温是指25~30℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,包括以下步骤,
步骤1:胞苷和二氯磷酰吗啉在溶剂中反应,得到5'-磷酰吗啉基胞苷;
步骤2:5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙在溶剂中和酸催化下缩合,经分离纯化,得到胞二磷胆碱。
2.根据权利要求1所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,步骤1中所述的溶剂是乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、吡啶和或DMF。
3.根据权利要求1所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,步骤2中所述的催化剂为硫酸、磷酸、盐酸、三氟乙酸和或三氟甲磺酸。
4.根据权利要求3所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,所述的催化剂和5'-磷酰吗啉基胞苷物质的量之比为1:5-50。
5.根据权利要求1所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,步骤2中分离纯化方法为将5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于无水乙醇中,自然降温,待有固体开始析出时,向溶液中逐渐滴加水,胞二磷胆碱即可析出。
6.根据权利要求1所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,所述步骤1具体包括:将胞苷(10g,41.1mmol)加入到三颈瓶中,加入50mL溶剂,搅拌,降温至0~5℃,滴加二氯磷酰吗啉(10.0g,49.3mmol),控制滴加时间在30min以内,滴加完毕,升温,保持温度在室温条件下,继续搅拌反应2h;反应结束后,加入50mL饱和的碳酸氢钠水溶液,搅拌10分钟,用于消耗过量的二氯磷酰吗啉;抽滤,收集滤液,减压蒸馏出溶剂,得到淡黄色油状物,用无水乙醇重结晶,得到5'-磷酰吗啉基胞苷,白色固体。
7.根据权利要求1所述的一种胞二磷胆碱的合成方法,其特征在于,所述步骤2具体包括:将5'-磷酰吗啉基胞苷(10g,25.5mmol)加入到50mL的溶剂中,加入氯化磷酸胆碱钙(7.4g,30.6mmol),保持温度在室温~60℃之间的任意温度,搅拌反应10h,减压蒸馏出溶剂,5'-磷酰吗啉基胞苷和氯化磷酸胆碱钙缩合后的产物在回流状态下溶解于50mL无水乙醇中,自然降温,向溶液中逐渐滴加20mL水,胞二磷胆碱即可析出。
8.一种胞二磷胆碱,其特征在于,按照权利要求1-7任一项所述的方法制得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610155904.0A CN105732752A (zh) | 2016-03-18 | 2016-03-18 | 一种胞二磷胆碱及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610155904.0A CN105732752A (zh) | 2016-03-18 | 2016-03-18 | 一种胞二磷胆碱及其合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105732752A true CN105732752A (zh) | 2016-07-06 |
Family
ID=56250847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610155904.0A Pending CN105732752A (zh) | 2016-03-18 | 2016-03-18 | 一种胞二磷胆碱及其合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105732752A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112521436A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-19 | 吉林百年汉克制药有限公司 | 一种5’-胞苷酸衍生物的制备方法及在胞磷胆碱、胞磷胆碱钠及其注射剂中的应用 |
CN113999270A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-01 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞苷二磷酸的方法 |
CN114057813A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-18 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞二磷胆碱钠的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1944661A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-04-11 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 胞磷胆碱钠的制备方法 |
WO2013128393A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Frichem Private Limited | A process for preparing pure citicoline (cdp-choline) |
-
2016
- 2016-03-18 CN CN201610155904.0A patent/CN105732752A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1944661A (zh) * | 2006-09-28 | 2007-04-11 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 胞磷胆碱钠的制备方法 |
WO2013128393A1 (en) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Frichem Private Limited | A process for preparing pure citicoline (cdp-choline) |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
T.V. VARLAMOVA,ET AL.: ""Simple synthesis of cytidine diphosphate choline"", 《 KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKII ZHURNAL》 * |
上海实验生物研究所核酸研究组,等.: ""胞嘧啶核苷二磷酸胆碱的制备"", 《生物化学与生物物理进展》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112521436A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-19 | 吉林百年汉克制药有限公司 | 一种5’-胞苷酸衍生物的制备方法及在胞磷胆碱、胞磷胆碱钠及其注射剂中的应用 |
CN113999270A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-01 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞苷二磷酸的方法 |
CN114057813A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-02-18 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞二磷胆碱钠的方法 |
CN113999270B (zh) * | 2021-11-30 | 2023-03-14 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种合成胞苷二磷酸的方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2647624B1 (en) | Intermediates of sitagliptin and preparation process thereof | |
TWI617568B (zh) | 製備經取代之核苷酸類似物之方法 | |
CN105732752A (zh) | 一种胞二磷胆碱及其合成方法 | |
CN103906758A (zh) | 配糖体化合物、硫醚的制造方法、醚、醚的制造方法、配糖体化合物的制造方法及核酸的制造方法 | |
CN105330700A (zh) | 富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 | |
JP2005089441A (ja) | 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法 | |
CN103288836B (zh) | 替卡格雷的制备方法 | |
Hyodo et al. | An improved method for synthesizing cyclic bis (3′–5′) diguanylic acid (c-di-GMP) | |
CN103044479A (zh) | 杀菌剂硅噻菌胺的合成方法 | |
CN109503624A (zh) | 6-氧亚基-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法 | |
CN114044777B (zh) | 一种磷酸芦可替尼的制备方法 | |
CN106916047B (zh) | 一种二芳基乙炔的合成方法 | |
EP2880044B1 (en) | New method of polyphosphate synthesis | |
Kore et al. | Ionic-tag-assisted synthesis of nucleoside triphosphates | |
CN106518758A (zh) | 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法 | |
CN108623632A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 | |
CN105693798A (zh) | 一种胞二磷胆碱及不使用氯化磷酸胆碱钙的胞二磷胆碱的合成方法 | |
Buüning et al. | Convergent synthesis of sulfated bivalent glycopeptides as selectin ligands | |
CN105669686A (zh) | 一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法 | |
US10221203B2 (en) | Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof | |
Zhu et al. | An improved synthesis of the dinucleotides pdCpA and pdCpdA | |
ES2915123A2 (es) | Proceso para la síntesis de la sal sódica del ácido 4-[[(1R)-2-[5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-3-[[2-fluoro-6-(trifluorometil)-fenil]metil]-3,6-dihidro-4-metil-2,6-dioxo-1(2H)-pirimidinil]-1-feniletil]amino]-butanoico (sal sódica de Elagolix) y productos intermedios de dicho proceso | |
CN111303209A (zh) | 一种丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法 | |
CN109503689B (zh) | 一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法 | |
CN106336443B (zh) | 一类核苷类化合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160706 |