CN104173321A - 制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法，及以此获得的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法，其组合物包括有作为效成分的双氯芬酸盐，即2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，含有选自羟乙基吡咯烷碱或羟乙基哌啶的环状有机碱，将所述有效成分加入一种或多种组分中，所述组分为重量比约1：1的水和丙二醇两种溶剂配制而成的溶液。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法。
背景技术
本发明的申请人Altergon与Teikoku共同申请的专利EP0621263中，公开了一种适用于外部皮肤使用的、以消炎镇痛贴剂给药的制剂，其基于双氯芬酸盐，即：含有环状有机碱的2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，通式为：
其中，X为分子基团–(CH2)m-，m为整数0或1，n为2，且包括pH调节剂以及药学上可接受的成分，例如：增稠剂，湿润剂，防腐剂以及交联剂。
在下文中，含有羟乙基吡咯烷碱基的双氯芬酸盐用缩写DHEP表示, 而含有羟乙基哌啶的双氯芬酸盐则用缩写DHEPP表示。
Teikoku/Altergon申请的专利中，实验性地展示了所讨论的贴剂在增加有效成分的表皮渗透以及抑制水肿方面都有高活性。
EP0621263还公开了这种制剂的制备方法，由该专利的实施例可知，其特点为：在水溶液中，往组分混合物中加入全部DHEP盐。
在这方面，DHEP在水中溶解度高，达到大约40%，比双氯芬酸的钠盐高20倍。
至于剩下的药学上可接受的组分，在最后的制备过程中，EP0621263特别涉及到一种选自甘油，丙二醇，聚乙二醇，1,2-丁二醇以及D-山梨糖醇溶液的化合物作为保湿剂。
在EP0621263中，只有实施例3是把丙二醇用作保湿剂的，其中，在全部DHEP，即溶于水的0.65% wt/wt，加入至混合物之后，再将10% wt/wt 的丙二醇加入混合物中，这与上述的一般标准是一致的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备EP0621263中制剂的方法，其制剂在工业生产的角度上具有特别的优势，为了长时间内溶液的稳定性，在制备中需要大量的混合物组分。就此而言，尽管小体积的溶液就可以快速地进行生产，但在工业生产阶段，处理大体积的溶液需要较长的溶解时间，因此在最后生产前需要等待时间。
本发明的另一个目的在于防止组分的沉淀现象，尤其是有效成分的沉淀现象，以保证待处理溶液在足够长时间内的稳定性，而不依赖于所加入的量，沉淀现象会造成不完全溶解，以及随后最终产物的不均匀性。。
为实现上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种制备通过外用贴剂给药的具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法，该药物组合物包括作为有效成分的双氯芬酸盐，即2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，该双氯芬酸盐含有选自羟乙基吡咯烷碱或羟乙基哌啶的环状有机碱，其特点为：将所述有效成分加入到一种或多种组分中，所述组分为重量比约1：1的水和丙二醇两种溶剂配制而成的溶液。
具体实施方式
本发明的特点以及优点通过以下非限制性的实施例进行详细说明。
对比实施例1为现有技术的例子用作比较，相应于上述专利EP0621263实施例1中所描述的方法。
对比实施例2为现有技术的另一个例子用作进比较，相应于上述专利EP0621263实施例3所描述的方法。
实施例1涉及本发明的方法。
对比实施例1
将14 kg明胶和14 kg聚乙烯吡咯烷酮加入210 kg纯净水中，加热至60°C溶解。
将140kgD-山梨糖醇溶液，35Kg高岭土，3.5 kg二氧化钛，0.7 kg对羟基苯甲酸甲酯，0.35 kg的尼泊金丙酯和2.1 kg的酒石酸加入上述溶液中，且充分搅拌。
将分散剂加入至上述混合物中。分散剂包括28 kg聚丙烯酸钠，21 kg的羧甲基纤维素钠以及5.6 kg 的氢氧化铝，分散到140kg 1,3-丁二醇中。该分散剂通过几部分来加入，每加入一部分后充分搅拌。
最后，将溶解到剩余76.65 kg纯净水中的9.1 kg DHEP溶液加入混合物中，搅拌该混合物直到均匀。以此获得的混合物以1000g/m2铺展在无纺布上。
将塑料薄膜置于无纺布上，将其切成所需尺寸的小片以获得如专利EP0621263所述的贴剂。最终pH值为7.9。
对比实施例2
将14 kg明胶和21 kg聚乙烯醇加入到210 kg纯净水中，加热至60°C溶解。
将210 kg D-山梨糖醇溶液，35 kg高岭土以及0.7 kg 尼泊金丙酯加入到上述溶液中，且充分搅拌。
将溶于剩余的80.85 kg纯净水中的4.55 kg DHEP溶液，随后加入到混合物中，进一步搅拌。
最后，将包括28 kg聚丙烯酸钠，17.5 kg羧甲基纤维素钠以及8.4 kg醋酸铝的、分散到70 kg丙二醇中的分散剂加入混合物中，并搅拌直到该混合物均匀。
以此获得的混合物以1000g/m2铺展在无纺织物上。
将塑料薄膜置于涂层无纺布上，将其切成所需尺寸的小片以获得如专利EP0621263所述的贴剂。最终pH值为8.5。
实施例1
溶液或者分散剂通过以下步骤制备：
步骤A：将14 kg明胶，14 kg聚乙烯吡咯烷酮加入约112 kg纯净水中，通过加热至50-65°C来溶解。
步骤B：将21 kg高岭土分散至120 kg D-山梨糖醇溶液中。
步骤C：将3.5 kg二氧化钛分散至10 kg纯净水中。
步骤D：将0.86 kg EDTA分散至5 kg纯净水中，必要时加热以促进溶解。
步骤E：将0.7 kg对羟基苯甲酸甲酯和0.35 kg 尼泊金丙酯溶解于10.5 kg丙二醇中。
步骤F：3.5 kg酒石酸溶解于5 kg水中。
步骤G：将21 kg羧甲基纤维素钠，28 kg聚丙烯酸钠以及2.1 kg甘氨酸羟铝分散至70 kg 丁二醇中。
步骤H：105 kg丙二醇加入10.5 kg水中，将9.1 kgDHEP溶解于以此获得的混合物中，加热到30-50°C。
将上述步骤得到的溶液/分散剂按以下顺序倒入搅拌器中：
- 步骤A的产物
- 160 kg D-山梨糖醇溶液
- 步骤B的产物
- 40 kg纯净水
- 步骤C的产物
- 步骤D的产物，用15 kg纯净水清洗容器
- 加入1.4 kg聚山梨醇酯80之后的步骤E的产物
- 0.14 kg香料
- 步骤F的产物
- 搅拌器开始运作，加入步骤G的所述产物，且搅拌2分钟。
- 加入步骤H的所述产物，用大约10.25 kg纯净水清洗容器，然后再搅拌5分30秒，直到混合物均匀。
以此所得的混合物以1000 g/m2铺展在无纺布上。保护性的塑料薄膜置于该涂层无纺布上，其被切成所需尺寸的小片以获得本发明的贴剂。
通过比较上述三个实施例，可以看到，现有技术中所有使用的DHEP是加入到所需组合物的混合物中，其形式为只有水溶液，而在本发明的方法中，所有使用的DHEP加入所需组合物的混合物中，其形式为重量比1:1的水和丙二醇的溶液，如实施例1，步骤H所述。
对比实施例2展示了现有技术中的丙二醇并非与水作为用于DHEP的共溶剂，而是用于获得分散剂，该分散剂包括：聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素钠以及醋酸铝，其用作最终组合物的保湿剂。
通过实验，本发明的方法可以避免沉淀现象，否则将会导致混合物的不完全溶解，从而保证了待处理溶液足够长时间内的稳定性，不依赖于加入的量。
由于该方法适合于处理大量混合物，该混合物基于所讨论组合物的工业生产规模要求，本发明的目的在此得以实现。
Claims (12)
1.一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的方法，其特征在于：包括作为有效成分的双氯芬酸盐，即2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，含有选自羟乙基吡咯烷碱基或羟乙基哌啶的环状有机碱，将所述有效成分加入至一种或多种组分中，所述组分为重量比约1：1的水和丙二醇两种溶剂配制而成的溶液。
2.根据权利要1所述的方法，其特征在于：所述组合物包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、水、高岭土、D-山梨糖醇、二氧化钛、EDTA、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、丙二醇、酒石酸、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、甘氨酸羟铝、丁二醇。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述双氯芬酸盐作为含有羟乙基吡咯烷碱基的盐。
4.根据权利要求1到3中任意一项所述的方法，其特征在于：通过以下步骤分别制备所述组合物的溶液或分散剂：
步骤A：将明胶，聚乙烯吡咯烷酮加入到纯净水中，加热至50-65°C溶解；
步骤B：将高岭土分散至D-山梨糖醇溶液中；
步骤C：将二氧化钛分散至纯净水中；
步骤D：将 EDTA溶解于纯净水中；
步骤E：将对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯溶解于丙二醇中；
步骤F：将酒石酸溶解于水中；
步骤G：将羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠以及甘氨酸羟铝分散于丁二醇中；
步骤H：按照1:1的重量比将丙二醇加入至水中，把全部含有选自羟乙基吡咯烷基碱或羟乙基哌啶的环状有机碱的双氯芬酸盐溶解至其中，加热至30-50°C。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：将步骤A到H所得到的溶液或者分散剂按以下顺序混合：
- 步骤A的产物；
- D-山梨糖醇溶液；
- 步骤B的产物；
- 纯净水；
- 步骤C的产物；
- 步骤D的产物；
-加入聚山梨醇酯80之后的步骤E的产物；
- 步骤F的产物；
- 加入步骤G的所述产物，且搅拌；
- 加入步骤H的所述产物，搅拌直到混合物变均匀，即得所述组合物。
6.根据权利要求5的所述方法，其特征在于：将步骤A到H所得到的溶液或者分散剂按以下顺序混合：
- 步骤A的产物；
- D-山梨糖醇溶液；
- 步骤B的产物；
- 纯净水；
- 步骤C的产物；
- 步骤D的产物，且用纯净水进行清洗；
-，加入聚山梨醇酯80之后的步骤E的产物；
- 香料；
- 步骤F的所述产物；
- 加入步骤G的所述产物，且搅拌；
- 加入步骤H的所述产物，然后用纯净水清洗，搅拌直到混合物变均匀，即得所述组合物。
7.一种制备通过外用贴剂给药的、具有消炎镇痛活性的药物组合物的工业规模生产方法，其特征在于：包括作为有效成分的双氯芬酸盐，即2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，含有选自羟乙基吡咯烷碱基或羟乙基哌啶的环状有机碱，将所述有效成分加入至一种或多种组分中，所述组分为重量比约1：1的水和丙二醇两种溶剂配制而成的溶液。
8.根据权利要7所述的工业规模生产方法，其特征在于：所述组合物包括明胶、聚乙烯吡咯烷酮、水、高岭土、D-山梨糖醇、二氧化钛、EDTA、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、丙二醇、酒石酸、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、甘氨酸羟铝、丁二醇。
9.根据权利要求7或8所述的工业规模生产方法，其特征在于所述双氯芬酸盐作为含有羟乙基吡咯烷碱基的盐。
10.根据权利要求7到9中任意一项所述的工业规模生产方法，其特征在于：通过以下步骤分别制备所述组合物的溶液或分散剂：
步骤A：将明胶，聚乙烯吡咯烷酮加入到纯净水中，加热至50-65°C溶解；
步骤B：将高岭土分散至D-山梨糖醇溶液中；
步骤C：将二氧化钛分散至纯净水中；
步骤D：将 EDTA溶解于纯净水中；
步骤E：将对羟基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯溶解于丙二醇中；
步骤F：将酒石酸溶解于水中；
步骤G：将羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠以及甘氨酸羟铝分散于丁二醇中；
步骤H：按照1:1的重量比将丙二醇加入至水中，把全部含有选自羟乙基吡咯烷基碱或羟乙基哌啶的环状有机碱的双氯芬酸盐溶解至其中，加热至30-50°C。
11.根据权利要求10所述的工业规模生产方法，其特征在于：将步骤A到H所得到的溶液或者分散剂按以下顺序混合：
- 步骤A的产物；
- D-山梨糖醇溶液；
- 步骤B的产物；
- 纯净水；
- 步骤C的产物；
- 步骤D的产物；
-加入聚山梨醇酯80之后的步骤E的产物；
- 步骤F的产物；
- 加入步骤G的所述产物，且搅拌；
- 加入步骤H的所述产物，搅拌直到混合物变均匀，即得所述组合物。
12.根据权利要求11的所述的工业规模生产方法，其特征在于：将步骤A到H所得到的溶液或者分散剂按以下顺序混合：
- 步骤A的产物；
- D-山梨糖醇溶液；
- 步骤B的产物；
- 纯净水；
- 步骤C的产物；
- 步骤D的产物，且用纯净水进行清洗；
-，加入聚山梨醇酯80之后的步骤E的产物；
- 香料；
- 步骤F的所述产物；
- 加入步骤G的所述产物，且搅拌；
- 加入步骤H的所述产物，然后用纯净水清洗，搅拌直到混合物变均匀，即得所述组合物。
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