CN105693684B - 一种异佛司可林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法，以佛司可林为原料，采用碱性催化剂、二氯甲烷(DCM)溶剂，在适宜条件下进行乙酰基重排反应；反应完成后过滤，固液分离，滤液合并后蒸馏得到粗品；用一定配比及量的EA(乙酸乙酯)和PE(石油醚)结晶纯化，制备得到纯度≥99％的高纯度异佛司可林(Isoforskolin)。

Description

一种异佛司可林的制备方法
技术领域
本发明涉及异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法，特别涉及一种高纯度异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法。
背景技术
研究表明，来源于唇形科植物毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii(Wild.)Briq)，产于印度、尼泊尔等国家以及我国的云南会泽、东川等地，以异佛司可林(Isoforskolin)为代表的半日花烷型二萜类化合物，对治疗支气管哮喘、充血性心力衰竭、多种肿瘤等相关疾病具有明显的作用，需求显著增加。国内已在有效成分纯化提取、扩大种植规模、提高有效成分含量等方面做了大量工作。专利号为201110458818.4的中国专利文献公开了一种提取毛喉鞘蕊花有效成分异佛司可林(Isoforskolin)的方法，将毛喉鞘蕊花全草或根粉碎后，以含水乙醇提取，大孔树脂柱层析、十八烷基键合硅胶柱层析、重结晶等方法进行纯化，制得纯度大于90％的异佛司可林(Isoforskolin)。研究者在湖北省通城县人工规范化基地种植鞘蕊苏药材。通城县种植药材与云南野生药材相比，生药学、化学成分和药理学等指标均无明显差别，但有效成分异佛司可林的含量偏低。专利号为201310636981.4的中国专利文献公开了了一种提高鞘蕊苏药材中异佛司可林(Isoforskolin)含量的方法，利用紫外线诱导鞘蕊苏药材促进异佛司可林(Isoforskolin)合成和积累的方法。
由于受制于适栽条件，主要有效成分异佛司可林(Isoforskolin)已无法满足日益增长的需求(干药材中异佛司可林(ISOF)含量仅为0.5-1.15‰)，采用化学合成制备异佛司可林(Isoforskolin)势在必行。
发明内容
本发明针对现有技术不足，采用化学合成法，以佛司可林为原料，选择适宜的溶剂体系，采用碱性催化乙酰基重排化学合成方法，分离纯化，制备出纯度≥99％的异佛司可林(Isoforskolin)，满足异佛司可林日益增长的需求，工业化生产意义重大。
本发明的技术方案如下:
一种异佛司可林的制备方法，以佛司可林为原料，采用碱性催化剂，在二氯甲烷中经过乙酰基重排反应得到异佛司可林。
优选的，上述异佛司可林的制备方法，所述碱性催化剂为弱碱性催化剂，选自碱性氧化铝、碱性树脂、碱性硅胶或碱性硅藻土中的一种或几种。进一步优选碱性氧化铝的粒径为200-400目，pH值9.0-10.0(100g/L，25℃)。
碱性树脂可以为弱碱性树脂，例如717型离子交换树脂、D301大孔树脂。
上述的异佛司可林的制备方法，优选佛司可林：碱性氧化铝：二氯甲烷＝1g:(10-30)g:(10-100)ml。更优选佛司可林：碱性氧化铝：二氯甲烷＝1g:20g:25ml。
上述的异佛司可林的制备方法，优选反应温度为15℃-40℃，反应时间为48h-72h。
上述异佛司可林的制备方法，还可以进一步包括对异佛司可林的分离步骤。可以将含有异佛司可林的反应液过滤，再用溶剂浸泡洗涤催化剂，与滤液合并后蒸馏得到异佛司可林粗品，优选使用甲醇浸泡洗涤催化剂，进一步优选催化剂：洗涤溶剂＝1kg:1.5L。
本发明所述的异佛司可林的制备方法，还可以在进一步包括对异佛司可林的纯化步骤。优选对异佛司可林粗品进行重结晶。
一个优选的纯化方案为：采用二次结晶纯化，第一次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为粗品(kg):结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，得到结晶(Ⅰ)滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；第二次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为结晶(Ⅰ)(kg):结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，制备得到纯度≥99％的高纯度异佛司可林(Isoforskolin)，滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；母液中的溶剂回收循环使用，固体成分分析后备用。
本发明的有益效果为：
(1)采用一步反应，目标产物选择性好，反应体系较干净，副产物较少，反应用时很短；
(2)选用溶剂毒性较小；
(3)结晶收率较高，溶剂可回收应用，两次结晶后即可达到纯度99％以上。
综上所述，本发明对催化剂、溶剂、反应条件等要求低，是一种适合工业化生产的Isoforskolin新技术路线，具有用时短，收率高，成本低廉，操作简便，安全等优点。
附图说明
图1为本发明所述方法制备得到的异佛司可林的HPLC图。
图2为本发明所述方法制备得到的异佛司可林的LCMS图。
图3为本发明所述方法制备得到的异佛司可林的NMR图。
具体实施方式
下面通过附图和具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
实施例1反应条件的考察
以佛司可林为原料，采用粒径：200-400目，pH值(100g/L，25℃):9.0-10.0碱性氧化铝催化剂，分别选择二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯为反应溶剂，考察常温下对异佛司可林制备的影响；反应容器采用氮气密闭；采用机械搅拌方式，进行乙酰基重排反应。完成反应后过滤，用催化剂量(kg)：洗涤溶剂(L)＝1:1.5甲醇(MeOH)浸泡洗涤催化剂，滤液合并后蒸馏得到粗品；
反应溶剂 反应情况 反应时间 收率
二氯甲烷 反应较快 48-72h以后不再有产物生成，反应完成 53％
四氢呋喃 反应非常缓慢 反应至72h仅有少量目标产物生成。 /
甲醇 反应非常缓慢 反应至72h仅有少量目标产物生成。 /
乙醇 反应非常缓慢 反应至72h仅有少量目标产物生成。 /
苯 反应较慢 120h以后不再有产物生成，反应完成。 55％
通过对不同溶剂的比较，发现反应溶剂对本发明制备方法有很大影响，选择四氢呋喃、甲醇和乙醇作为反应溶剂，反应速度非常缓慢，反应至72h仅有少量目标产物生成。如果对反应体系加热，则反应体系中副产物增加很多。选择苯和二氯甲烷作为溶剂，二者收率相当，但是苯作为反应溶剂，反应速度较慢，需要120h才能反应完全，而选择二氯甲烷，反应速度明显快很多，48h即可达到反应完全。由于苯具有很大的毒性，并且过长的时间不适合工业化生产，因此选择二氯甲烷作为异佛司可林制备的反应溶剂。
实施例2
本实施例所述一种异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以佛司可林为原料，采用粒径：200-400目，pH值(100g/L，25℃):9.0-10.0碱性氧化铝催化剂、二氯甲烷(DCM)溶剂；
(2)在适宜条件：①原料用量：催化剂用量：溶剂用量＝1g:20g:25ml；②温度15℃；③时间48h；④反应容器采用氮气密闭；⑤采用机械搅拌方式，进行乙酰基重排反应；
(3)完成①反应后过滤，用催化剂量(kg)：洗涤溶剂(L)＝1:1.5甲醇(MeOH)浸泡洗涤催化剂，滤液合并后蒸馏得到粗品；
(4)采用二次结晶纯化，第一次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为粗品(kg):结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，得到结晶(Ⅰ)滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；第二次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为结晶(Ⅰ)(kg)：结晶溶剂(L)＝1：9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，制备得到纯度≥99％的高纯度异佛司可林(Isoforskolin)，滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；母液中的溶剂回收循环使用，固体成分分析后备用。收率53％。
本实施例的HPLC结果如图1所示。HPLC条件如下：
柱：sun fire(150mm×4.6mm)；
流动相：A：H2O+0.1％THA，B:ACN+0.1％THA；
Min A(％) B(％)
0 95 5
2 95 5
5 70 30
20 25 75
30 5 95
异佛司可林保留时间为15.304min，纯度99.3％。
H1NMR(DMSO-d6):
δ＝7.69(s,1H),6.22(d,1H),6.10(dd,1H),5.54(dd,1H),5.10(d,1H),4.84(dd,1H),4.74(d,1H),4.42(d,1H),4.02(t,1H),3.05(d,1H),2.45(d,1H),2.17(d,1H),2.04(m,4H),1.69(m,1H),1.45(s,3H),1.29,1.30(m,7H),1.01(m,4H),0.89(s,3H).
本实施例的LCMS、NMR如图2、3所示。
实施例3
本实施例所述一种异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以佛司可林为原料，采用粒径：200-400目，pH值(100g/L，25℃):9.0-10.0碱性氧化铝催化剂、二氯甲烷(DCM)溶剂；
(2)在适宜条件：①原料用量：催化剂用量：溶剂用量＝1g:20g:25ml；②温度25℃；③时间60h；④反应容器采用氩气密闭；⑤采用机械搅拌方式，进行乙酰基重排反应；
(3)完成①反应后过滤，用催化剂量(kg)：洗涤溶剂(L)＝1:1.5甲醇(MeOH)浸泡洗涤催化剂，滤液合并后蒸馏得到粗品；
(4)采用二次结晶纯化，第一次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为粗品(kg):结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，得到结晶(Ⅰ)滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；第二次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为结晶(Ⅰ)(kg)：结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，制备得到纯度≥99％的高纯度异佛司可林(Isoforskolin)，滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；母液中的溶剂回收循环使用，固体成分分析后备用。收率53％。
H1NMR(DMSO-d6):
δ＝7.69(s,1H),6.22(d,1H),6.10(dd,1H),5.54(dd,1H),5.10(d,1H),4.84(dd,1H),4.74(d,1H),4.42(d,1H),4.02(t,1H),3.05(d,1H),2.45(d,1H),2.17(d,1H),2.04(m,4H),1.69(m,1H),1.45(s,3H),1.29,1.30(m,7H),1.01(m,4H),0.89(s,3H).
本实施例的HPLC、LCMS、NMR鉴定结果与实施例2相同。
实施例4
本实施例所述一种异佛司可林(Isoforskolin)的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以佛司可林为原料，采用粒径：200-400目，pH值(100g/L，25℃):9.0-10.0碱性氧化铝催化剂、二氯甲烷(DCM)溶剂；
(2)在适宜条件：①原料用量：催化剂用量：溶剂用量＝1g:20g:25ml；②温度40℃；③时间72h；④反应容器采用氮气密闭；⑤采用机械搅拌方式，进行乙酰基重排反应；
(3)完成①反应后过滤，用催化剂量(kg)：洗涤溶剂(L)＝1:1.5甲醇(MeOH)浸泡洗涤催化剂，滤液合并后蒸馏得到粗品；
(4)采用二次结晶纯化，第一次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为粗品(kg):结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，得到结晶(Ⅰ)滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；第二次结晶纯化，溶剂配比(体积比)为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:2，溶剂用量为结晶(Ⅰ)(kg)：结晶溶剂(L)＝1:9，加热至回流，保持回流2h，自然降温至25℃，过滤，制备得到纯度≥99％的高纯度异佛司可林(Isoforskolin)，滤饼用EA:PE＝1:3(约200ml)的溶剂洗涤(3-5次)；母液中的溶剂回收循环使用，固体成分分析后备用。收率53％。
H1NMR(DMSO-d6):
δ＝7.69(s,1H),6.22(d,1H),6.10(dd,1H),5.54(dd,1H),5.10(d,1H),4.84(dd,1H),4.74(d,1H),4.42(d,1H),4.02(t,1H),3.05(d,1H),2.45(d,1H),2.17(d,1H),2.04(m,4H),1.69(m,1H),1.45(s,3H),1.29,1.30(m,7H),1.01(m,4H),0.89(s,3H).
本实施例的HPLC、LCMS、NMR鉴定结果与实施例2相同。

Claims (8)

1.一种异佛司可林的制备方法，其特征在于以佛司可林为原料，采用碱性催化剂，在二氯甲烷中经过乙酰基重排反应得到异佛司可林，所述碱性催化剂为粒径为200-400目，pH值9.0-10.0的碱性氧化铝。
2.如权利要求1所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于佛司可林：碱性氧化铝：二氯甲烷=1g :（10-30）g: （10-100）ml。
3.如权利要求 1 所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于反应温度为15℃-40℃，反应时间为48h-72h。
4.如权利要求 1-3任一项所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于还包括对异佛司可林的分离步骤。
5.如权利要求4所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于将含有异佛司可林的反应液过滤，再用溶剂浸泡洗涤催化剂，与滤液合并后蒸馏得到异佛司可林粗品。
6.如权利要求5所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇。
7.如权利要求4所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于还进一步包括对异佛司可林的纯化步骤。
8.如权利要求7所述的异佛司可林的制备方法，其特征在于对异佛司可林粗品进行重结晶。
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