CN102202737B - 二取代的2,3-二氮杂萘hedgehog通路拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新型1,4-二取代的-2,3-二氮杂萘hedgehog通道拮抗剂，其用于癌症的治疗。
Description
本发明涉及Hedgehog通路拮抗剂，更具体地涉及新型1,4-二取代的2,3-二氮杂萘及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号通路通过引导细胞分化和增殖而在胚胎图案形成和成人组织维持中起着重要作用。该Hedgehog(Hh)蛋白质家族－包括Sonic Hedgehog(Shh)，Indian
Hedgehog(Ihh)，和Desert Hedgehog(Dhh)－是经历转移后改性的分泌糖蛋白，该改性包括胆固醇的自催化***和偶合到氨基末端肽上而形成具有信号作用活性的片段。Hh结合于十二次（twelve-pass）跨膜蛋白质Ptch(Ptch1和Ptch2)上，因此减轻Smoothened (Smo)的Ptch媒介的抑制作用。Smo的活化触发一系列的细胞内事件，这些事件在Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)的稳定化上和在Gli依赖性基因（这些基因会引起细胞增殖、细胞存活、血管生成和侵入）的表达上达到顶点。
基于以下发现，Hh信号吸引了广泛的注意力：Shh信号的异常活化导致各种肿瘤例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、皮肤基底细胞癌、小细胞肺癌和***癌的形成。在现有技术中已经报道了几种Hh拮抗剂，如甾族的生物碱化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2,4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公开了某些被断定为hedgehog拮抗剂的1,4-二取代的2,3-二氮杂萘化合物。类似地，WO2008110611公开了与病理学的诊疗有关的某些1,4二取代的2,3-二氮杂萘化合物，其中病理学的诊疗与hedgehog通路有关。
仍然需要有效力的hedgehog通路抑制剂，特别是具有理想的药效、药物动力学和毒理学分布图的那些抑制剂。本发明提供新型1,4-二取代的2,3-二氮杂萘，它们是这一通路的有效力的拮抗剂。
本发明提供通式I的化合物：
通式I
式中，
R1是氢，氟，氰基，三氟甲基或甲氧基；
R2是氢，氟或三氟甲基；
R3是氢或氯，前提条件是R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氯，氟，氰基，三氟甲基，甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
或其药物学上可接受的盐。
在以上的哌嗪环结构中，可以理解的是，所描绘的哌嗪环的左侧连接到二环的2,3-二氮杂萘上，哌嗪环的右侧连接到羰基。
本领域中的技术人员将会理解，本发明的化合物包括叔胺结构部分并且能够与许多的无机和有机酸反应而形成药物学上可接受的酸加成盐。此类的药物学上可接受的酸加成盐以及制备它们的常用方法是现有技术中公知的。参见，例如，P.
Stahl等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL
SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge等人, “Pharmaceutical
Salts, “ Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977。
本发明的具体实施方案包括通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐，式中：
(a) R1是氢，氟或氰基；
(b) R1是氟；
(c) R2是氢或氟；
(d) R2是氢；
(e) R3是氢；
(f) R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(g) R4是氟或氰基；
(h) R4是氟；
(i) 
是
或 
；
(j) 是
；
(k) 是
；
(l) R1是氢，氟或氰基；R2是氢或氟；
(m) R1是氢，氟或氰基；R2是氢；
(n) R1是氟；R2是氢或氟；
(o) R1是氟；R2是氢；
(p) R1是氢，氟或氰基；R2是氢或氟；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(q) R1是氢，氟或氰基；R2是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(r) R1是氟；R2是氢或氟；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(s) R1是氟；R2是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(t) R1是氢，氟或氰基；R2是氢或氟；R3是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(u) R1是氢，氟或氰基；R2是氢；R3是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(v) R1是氟；R2是氢或氟；R3是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；和
(w) R1是氟；R2是氢；R3是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
(x) R1是氟；R2是氢；R3是氢；R4是氟；
(y) R1是氢，氟或氰基；R2是氢或氟；
是或 
；
(z) R1是氢，氟或氰基；R2是氢；
是
或 
；
(z) R1是氟；R2是氢或氟；
是
或
；
(aa) R1是氢，氟或氰基；R2是氢或氟；R3是氢；R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲基；
是
或
；
(bb)R1是氢，氟或氰基；R2是氢；R3是氢；R4是氟或氰基； 
是
或
。
本发明还提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，和相结合使用的药物学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的化合物优选被配制成通过各种途径给药的药物组合物。优选，此类组合物用于口服或静脉内给药。此类药物组合物和制备它们的方法是本领域中公知的。参见，例如，REMINGTON:
THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro等人编, 第19版, Mack
Publishing Co., 1995)。
本发明还提供治疗患者中的脑癌、皮肤基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素瘤的方法，该方法包括对需要该治疗的患者施用有效量的通式I的化合物，或该化合物的药物学上可接受的盐。
可以理解的是，实际上施用的化合物的量是由医生根据相关的情况决定的，这些情况包括所要治疗的病状，所选择的给药途径，施用的实际化合物，个体患者的年龄、体重和响应，以及患者症状的严重性。每天的剂量通常是在约0.1-约5 mg/kg体重的范围内。在有些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平也许是超过了足够量，而在其它情况下可以使用仍然更大的剂量。因此，以上剂量范围无论如何不希望限制本发明的范围。本发明还提供用作药物的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐。
另外，本发明涉及通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐用于制造治疗癌症的药物的用途。尤其，该癌症选自脑癌、皮肤基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌和黑素瘤。
此外，本发明提供包括通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该组合物用于治疗脑癌、皮肤基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌或黑素瘤。
通式I的化合物，或它的盐，可以通过现有技术中已知的各种程序，以及描述在下面的反应路线、制备例和实施例中的那些程序来制备。所述路线中的每一个的具体合成步骤能够以不同方式相结合，或与不同路线的步骤相结合，以制备通式I的化合物或它的盐。
除非另有说明，否则所述取代基如前面所定义。试剂和起始原料一般是本领域中的普通技术人员容易获得的。其它可以通过有机和杂环化学的标准技术，与已知的结构类似的化合物的合成相类似的技术，以及描述在下面的、包括任何新颖程序的制备例和实施例中的程序来制备。
在这里使用的下列术语具有所指示的意义：“Et2O”指***；“DMF”指二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“EtOAc”指乙酸乙酯；“THF”指四氢呋喃；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指甲基-叔丁基醚；“boc”或“t-boc”指叔丁氧基羰基；“SCX”指强阳离子交换；“IC50”是指产生该药物可能的最大抑制响应的50%的该药物的浓度。
反应路线
1
通式(6b)的化合物能够根据在反应路线1中描述的反应来制备。
在反应路线1，步骤1中，1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(2)能够与取代的哌嗪(3a)或(3b)在亲核性芳族取代反应(SNAr)中进行反应，得到通式(4a)或(4b)的哌嗪基-2,3-二氮杂萘。该反应是在偶极非质子溶剂如DMSO或DMF中用合适的碱如三乙基胺、二异丙基乙基胺或碳酸钾来进行的。混合物在约70-150℃下加热。本领域中的技术人员将会认识到，在一些情况下有利的是在通式(3a)的哌嗪中使用保护基团如t-boc基团，从而允许较少位阻的氮原子的保护，与在(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯中一样。相反地，当反应在较少位阻的氮上发生时，有可能使用未保护的哌嗪如顺-2,6-二甲基哌嗪或哌嗪-2-基-甲醇。当使用2,5-二甲基哌嗪时也不需要保护。
在步骤2中，通式(4)的2,3-二氮杂萘基氯化物与苯基硼酸在Suzuki交互耦合条件下进行反应。本领域中的技术人员将会认识到，有各种的条件可用于促进该交互偶合反应。所述反应条件利用合适的溶剂如二
烷或二
烷/水。该反应是在碱如碳酸铯或氟化铯的存在下进行的。在钯催化剂如二氯·双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)合钯(II)，氯·(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)，或(SP-4-1)-双[双(1,1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]·二氯合钯(根据在J. Org. Chem.
2007，72，5104-5112中催化剂D的合成方法所制备)的存在下在惰性气氛中在约80-110℃的温度下进行该反应，得到通式(6a)或(6b)的苯基哌嗪基-2,3-二氮杂萘。
或者，在步骤3中，通式(5)的苯基-2,3-二氮杂萘基氯化物与通式(3a)或(3b)的哌嗪在与以上步骤1中所述的反应相类似的亲核性芳族取代反应(SNAr)中进行反应。
在反应路线1，步骤4中，胺官能团，如在通式(6a)的苯基哌嗪基-2,3-二氮杂萘中存在的胺官能团，能够去保护得到(6b)和进一步反应得到本发明的化合物。除去氮保护基团的方法是现有技术中公知的（参见，例如，Greene
and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.,
John Wiley and Sons, New York, (1999))。例如，通式(6)的苯基哌嗪基-2,3-二氮杂萘的boc去保护能够在酸性条件下(如用氯化氢)来完成。所得HCl盐能够通过使用SCX柱或无机碱如碳酸氢钠被转变成游离胺。
本领域中的技术人员会认识到，在反应路线1中通式(5)的化合物是可商购的或能够通过与这里所述的那些方法相类似的方法或通过使用本领域中成熟的程序来容易地制备。例如，从苯基镁溴化物与邻苯二甲酸酐的格利雅(Grignard)反应产生的2-苯基羰基苯甲酸能够用肼进行环化，得到4-苯基-2H-2,3-二氮杂萘-1-酮。用氯氧化磷的后续处理能够得到通式(5)的1-氯-4-苯基-2,3-二氮杂萘。或者，1,4-二氯-2,3-二氮杂萘能够与苯基硼酸在Suzuki交互偶合反应中进行反应，得到通式(5)的相应1-氯-4-苯基-2,3-二氮杂萘。
反应路线
2
在反应路线2中，通式(6b)的去保护的哌嗪基-2,3-二氮杂萘能够通过使用取代的异氰酸苯酯在惰性溶剂如二氯甲烷中被酰化，得到通式(I)的脲。
提供下列制备例和实施例来更详细地描述本发明并且代表通式(I)化合物的典型合成方法。本发明的化合物的名称一般是由ChemDraw
Ultra® 10.0版提供。
制备例1
(S)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-氯-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(5.0 g，19.3 mmol)，(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.03 g，25.1 mmol)和三乙基胺(8.1
ml，59.0 mmol)在DMSO
(97 ml)中的混合物在115℃下加热3天。 将反应混合物倾倒在水中，用CH2Cl2漂洗。用Et2O萃取。用水(2×)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中0－20% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到浅黄色泡沫形式的标题化合物(7.05
g，84%)。ES/MS
m/z 423.2 (M+1)。
备选程序：
将(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(276 g，1.38 mol)在25℃下添加到由1-氯-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(275 g，1.06 mol)和二异丙基乙基胺(346 ml，1.99 mol)在DMSO(2.56 L)中所形成的淤浆中。 将混合物加热到102℃保持9小时。冷却反应到25℃和搅拌48小时。将混合物添加到EtOAc(2.5 L)和水(3.5
L)中。用乙酸乙酯(2×2.0
L)萃取水相。合并有机层，用水(2.5 L)洗涤和浓缩得到棕色泡沫物。将该泡沫物溶解在乙腈(1.0 L)中和冷却到1℃保持30分钟。过滤该沉淀物，获得黄褐色固体。浓缩母液，然后将残留物在乙腈(500
mL)中经过30分钟制成淤浆。过滤混合物，获得黄褐色固体。合并固体沉淀物和在真空烘箱(14乇，25℃)中干燥25小时，获得黄褐色固体形式的标题化合物(435
g，96%)。ES/MS
m/z 423.0 (M+1)。
基本上按照在制备例1中描述的程序，通过使用1.5当量的合适取代的哌嗪和3-5当量的三乙基胺在115－150℃的温度下经过3到6天，来制备在下表中的哌嗪基-2,3-二氮杂萘，
*使用DMF作为溶剂。
制备例
2
的备选程序：
将1-氯-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(200 g，773 mmol)添加到(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(232 g，1.16 mol)，二异丙基乙基胺(674 ml，28.1 mol)和DMSO (2.0 L)的溶液中。将混合物加热到120℃保持60小时。冷却混合物到25℃，倾倒在冰水(3.0 L)中和过滤。收集固体，溶于CH2Cl2(2.0 L)中，然后用水(2.0 L)萃取。浓缩有机相和添加到硅石栓塞(3.0
kg硅石)中，用3%
THF（在CH2Cl2中）洗脱，得到黄色泡沫形式的标题化合物(126 g，38%)。ES/MS m/z 423.0 (M+1)。
制备例
7
(S)-2-乙基-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1-氯-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(5.02 g，19.4 mmol)，(S)-2-乙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00 g，23.3 mmol)和K2CO3
(5.38 g，38.9 mmol)在DMSO
(75 ml)中形成的混合物在120℃下加热1天。将反应混合物倾倒在水中，用EtOAc漂洗。用EtOAc萃取。有机层用水(2×)，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在己烷中20－80% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到标题化合物(5.11 g，60%)。ES/MS m/z 437.2 (M+1)。
基本上按照在制备例7中描述的程序，通过使用顺-2,6-二甲基哌嗪，制备下表中的哌嗪基-2,3-二氮杂萘，
制备例9
(R)-(4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)哌嗪-2-基)甲醇
将1-氯-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(0.1 g，0.39 mmol)，(R)-哌嗪-2-基甲醇(0.07 g，0.58 mmol)和二异丙基乙胺(0.34
mL，1.93 mmol)溶解在DMSO
(1 mL)中。 反应在120℃下搅拌64小时。由快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中0－10% 2M氨/MeOH的梯度)提纯反应混合物，得到棕色固体形式的标题化合物(0.11 g，84%)。ES/MS m/z 339.0 (M+1)。
基本上按照在制备例9中描述的程序，通过使用适当取代的哌嗪，制备下表中的哌嗪基-2,3-氮杂萘，
制备例
14
(S)-4-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(10.0 g，50.2 mmol)，(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.1 g，75.4 mmol)和三乙胺(21.0 mL，150.7 mmol)在DMSO (200 mL)中的混合物在120℃下加热2天。将反应混合物倾倒在水中，用CH2Cl2漂洗。用Et2O萃取。用水(2×)洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中0－20% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到浅黄色固体形式的标题化合物(6.0g，33%)。ES/MS m/z (35Cl)
363.0 (M+1)。
制备例
15
(S)-4-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(7.80 g，39.2 mmol)，(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.98g，24.9 mmol)和三乙胺(10.3 mL，73.9 mmol)在DMSO (110 mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物倾倒在水中，用EtOAc漂洗。用EtOAc萃取。有机层用水(2×)，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在己烷中20%－80% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到标题化合物(4.13 g，46%)。ES/MS m/z (35Cl)363.0 (M+1)。
制备例
16
(S)-4-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0 g，11.0 mmol)，4-氰基苯基硼酸(2.43 g，16.5 mmol)，碳酸铯(14.4 g，44.1 mmol)，和(SP-4-1)-双[双(1,1-二甲基乙基)(4-甲氧基苯基)膦-κP]·二氯合钯(J. Org. Chem.
2007，72，5104-5112)
(75.4 mg，0.11 mmol)在1,4-二
烷(80 mL)和水(20 mL)中的混合物在90℃下加热一夜。 将反应混合物分配在水和CH2Cl2之间。 水层用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中0－20% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到浅橙色泡沫形式的标题化合物(4.46
g，94%)。ES/MS
m/z 430.2 (M+1)。
基本上按照在制备例16中描述的程序，通过使用合适的4-氯-2,3-二氮杂萘和硼酸，制备下表中的哌嗪基-2,3-二氮杂萘。将制备例19-20脱气，然后添加作为催化剂的二氯·双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)合钯(II)，所得混合物在90℃下加热72小时，
。
制备例
21
(S)-4-(4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)氯化物(0.27 g，0.33 mmol) 处理由(S)-4-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.81 g，2.23 mmol)，4-甲氧基苯硼酸(1.07 g，7.05 mmol)和氟化铯(1.05
g，6.94 mmol)在1,4-二
烷(30 mL)中形成的脱气混合物。 所得混合物在95℃下加热一夜。将反应混合物分配在水和EtOAc之间。水层用EtOAc萃取。有机层部分用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。由快速硅胶色谱法(在己烷中15%－70% EtOAc的梯度)提纯所得残留物，得到标题化合物(0.94 g，96%)。ES/MS m/z 435.2 (M+1)。
制备例
22
(S)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氮杂萘
用在1,4-二
烷(25 mL)中的4M HCl来处理由(S)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.05 g，16.2 mmol)在1,4-二
烷(50 mL)中的溶液。添加MeOH溶解所形成的沉淀物，然后在环境温度下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。将残留物溶解在MeOH中，然后倾倒在50g Varian® SCX柱上。用MeOH和CH2Cl2漂洗，然后用1:1的CH2Cl2
: 2M氨溶液（在MeOH中）来洗脱产物。在减压下浓缩该洗脱液，得到浅黄色泡沫形式的标题化合物(4.83
g，93%)。ES/MS
m/z 323.2 (M+1)。
制备例
22
的备选程序：
用加有干冰的1:1丙酮/水浴来冷却甲醇(2.82 L)到0℃，然后经过30分钟的时间滴加乙酰氯(142 mL，2.0 mol)，在滴加过程中维持温度低于15℃。将混合物搅拌15分钟。将(S)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(282 g，667 mmol)作为一份添加进去。将混合物在25℃下搅拌12小时。浓缩，和将残留物溶解在水(3.0 L)中。添加固体NaHCO3直到pH达到7为止。用CH2Cl2(2×2.0 L)萃取产物，合并有机层，然后浓缩，以定量的收率(236
g，>100%)得到棕色可压碎的泡沫形式的标题化合物。ES/MS
m/z 323.0 (M+1)。
基本上按照在制备例22中描述的程序，通过使用合适的boc-保护的哌嗪基-2,3-二氮杂萘，以2小时到一夜的反应时间，制备下表中的哌嗪基-2,3-二氮杂萘。 对于制备例30-34，使用MeOH作为溶剂，
制备例
35
3-氟-4-异氰酸根苄腈
将三光气(1.09 g，3.67
mmol)在甲苯(20 mL)中的溶液在冰-水浴中冷却。通过滴加4-氨基-3-氟苄腈(1.36 g，10.0 mmol)和三乙胺(2.8 mL，20.0 mmol)在甲苯(30 mL)中的溶液来进行处理。所得混合物在70℃下加热5小时。将反应混合物冷却到环境温度，然后过滤出固体物。在减压下浓缩该滤液得到白色固体(1.44
g，84%)，它无需进一步提纯就可使用。GC/MS
m/z 162 (M+)。
基本上按照在制备例35中描述的程序，从合适的苯胺制备下表中的已知的异氰酸酯，
实施例1
(S)-N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
用1-氟-4-异氰酸根苯(0.42 mL，3.72 mmol)处理(S)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氮杂萘(1.0 g，3.1 mmol)在CH2Cl2 (31 mL)中的溶液。在环境温度下搅拌3天。在减压下浓缩反应混合物。用Et2O研磨该残留物，然后过滤。用戊烷漂洗固体物，然后在真空烘箱中在45℃下干燥。将固体物溶解在CH2Cl2和MeOH的混合物中，然后用3当量的1M HCl（在Et2O中）处理。搅拌所得混合物，在减压下浓缩，然后在真空烘箱中在45℃下干燥，得到黄色泡沫形式的标题盐酸盐(1.5
g，98%)。ES/MS
m/z 460.0 (M+1)。
实施例
1
的备选程序：
将1-氟-4-异氰酸根苯(105 mL，930 mmol)在25℃下经过1小时的时间滴加到(S)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氮杂萘(300 g，930 mmol)在CH2Cl2 (4.5 L)中的溶液中。将混合物搅拌25分钟，然后浓缩，得到泡沫物。将该泡沫物在MTBE(3.0
L)中制成淤浆，用MTBE(500 mL)洗涤湿滤饼。浓缩该母液得到油。将油在乙酸乙酯(2.0 L)中制成淤浆，得到固体物，然后过滤。合并所过滤的固体，然后干燥，获得黄褐色固体形式的标题化合物(344
g，80%)。将固体(327
g，711 mmol)在异丙醇(3.27
L)中在42℃下制成淤浆，用在1,4-二
烷(177 mL，711 mmol)中的4M HCl进行处理。将所得混合物加热到60℃保持30分钟。经过2小时慢慢地冷却到25℃。过滤和用异丙醇(200 mL)和庚烷(200 mL)洗涤该湿滤饼。将滤饼在真空干燥炉中干燥(12乇，35℃，2小时)，获得浅黄色固体形式的标题化合物(308
g，87%)。ES/MS
m/z 460.0 (M+1)。
实施例2
(S)-N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
用1-氟-4-异氰酸根苯(0.194mL，1.71 mmol)处理(S)-1-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氮杂萘(0.5 g，1.55 mmol)在CH2Cl2(15.5 mL)中的溶液。 在环境温度下搅拌一夜。通过快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中0－3% 2M氨/MeOH的梯度)提纯反应混合物。将提纯的游离碱溶解在CH2Cl2和MeOH的混合物中，然后用3 当量的1M HCl（在Et2O中）处理。搅拌所得混合物，在减压下浓缩，然后在真空烘箱中在45℃下干燥，得到黄色泡沫形式的标题盐酸盐(0.72
g，94%)。ES/MS
m/z 460.0 (M+1)。
实施例
2
的备选程序：
将1-氟-4-异氰酸根苯(27.9 mL，245 mmol)在25℃下经过1小时的时间滴加到(S)-1-(4-氟苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氮杂萘(72g，223mmol)在CH2Cl2(500 mL)中的溶液中。将混合物搅拌25分钟，然后浓缩，得到泡沫物。在0℃下添加乙酰氯(16.5 mL，231 mmol)到甲醇中，然后搅拌5分钟。将泡沫物添加该甲醇溶液中，然后搅拌1小时。浓缩溶液，得到泡沫物。将该泡沫物在乙腈(200 mL)和CH2Cl2(30
mL)中制成淤浆，过滤和收集标题化合物，为黄色固体(91g，86%)。ES/MS m/z 460.0
(M+1)。
基本上按照在实施例1或实施例2中描述的程序，通过使用合适的哌嗪基-2,3-二氮杂萘和稍过量的合适的异氰酸酯，制备下表中的脲。反应时间是0.5小时到3天。通过研制(用Et2O或1:1
CH2Cl2 : 己烷)或通过快速硅胶色谱法提纯化合物。对于实施例57-60和66-69，由质量引导的反相色谱法(Waters XBridge C18 ODB MS HPLC柱，30 x 75毫米，5μm粒度，在水中20－70%乙腈的梯度，含有0.01M碳酸氢铵，在85 mL/min流动速率下经过8分钟)提纯。对于实施例75-82，以1.5-2倍过量的使用粗异氰酸酯(制备例35-36)。对于实施例18、29和38，从HCl盐形成过程中省略MeOH，
实施例90
(R)-N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
用1-氟-4-异氰酸根苯(0.04 g，0.31 mmol)处理(R)-(4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)哌嗪-2-基)-甲醇(0.15 g，0.44 mmol)在CH2Cl2(3 mL)中的溶液。 在环境温度下搅拌反应30分钟，然后浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱法(在己烷中0-50% EtOAc，然后切换成在CH2Cl2中的3% MeOH)提纯所得残留物，得到固体物。将固体物溶解在MeOH(1
mL)中，然后用1N HCl水溶液(0.13
mL，0.13 mmol)处理。浓缩溶液获得固体形式的标题化合物(0.065
g，29%)。ES/MS
m/z 476.0 (M+1)。
基本上按照在实施例90中描述的程序，通过使用合适的哌嗪基-2,3-二氮杂萘和异氰酸酯，制备下表中的哌嗪基-2,3-二氮杂萘脲，
实施例
94
和
95
N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-反-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐，异构体1和异构体2
用1-氟-4-异氰酸根苯(0.17 g，1.25 mmol)处理1-(反-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘(0.3 g，0.89 mmol)在CH2Cl2
(5 mL)中的溶液。 在环境温度下搅拌反应1小时。由快速硅胶色谱法(在己烷中0-50% EtOAc)提纯反应混合物。汇集和浓缩合适的级分。将N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-反-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺异构体(0.3 g，0.59 mmol)溶解在MeOH
(2 mL)中。由手性色谱法(Chiralcel OJ-H，流动速率30 mL/min，检测波长225 nm，6:4 MeOH:乙腈)分离反式异构体的混合物。收集第一个洗脱峰作为异构体1和第二个洗脱峰作为异构体2。汇集和浓缩合适的级分。将分离的异构体物溶解在MeOH(1 mL)中，然后用1当量的1N HCl水溶液处理各溶液。浓缩得到异构体1的盐酸盐(0.131 g，44%)和异构体2的盐酸盐(0.129 g，43%)。异构体1： ES/MS m/z 474.2 (M+1)，99%
ee。异构体2：ES/MS
m/z 474.2 (M+1)，99% ee。
实施例
96
和
97
N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-顺-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐，异构体1和异构体2
基本上按照对于实施例94和95所述的程序，使用来自制备例12的顺-二甲基哌嗪的混合物，制备实施例96和97。由手性HPLC分离顺式异构体的混合物并制备HCl盐，得到异构体1(0.21 g，34%)和异构体2(0.20 g，33%)。异构体1： ES/MS m/z 474.2
(M+1), 95% ee。异构体2：
ES/MS m/z 474.2 (M+1), 92% ee。
生物学研究
Hedgehog已经暗示为下列癌症的存活因素：皮肤基底细胞癌；上胃肠道癌症(食道，胃部，胰脏，和胆道)；***癌；乳腺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；B细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤；胃癌；卵巢癌；结肠直肠癌；肝癌；黑素瘤；肾癌；和脑癌。
hedgehog通路的单元已经声称是癌症治疗的潜在性药物靶。从成神经管细胞肿瘤(ATCC，HTB-186)建立的Daoy细胞系对Hh配体敏感。当这些细胞用外部添加的Shh调理的培养基进行处理时，Hh信号通路被激活并且会导致Gli1的增加表达。环巴胺，即一种从鸢尾植物臭菘分离的生物碱，是弱的hedgehog拮抗剂，并且已表明响应于Shh刺激来抑制Gli1的表达。 最近的观察已说明环巴胺抑制所培养的成神经管细胞瘤细胞和同种异体移植物的生长。通过使用该Daoy细胞模型体系，能够确定hedgehog信号通路的有效抑制剂。因为本发明的化合物是hedgehog拮抗剂，它们适合于治疗上述肿瘤类型。
生物活性
IC50
的测定
下面的分析规程和它的结果进一步说明本发明的化合物和方法的用途和效力。功能分析对本发明的化合物显示出抑制Shh信号的能力提供了支持。用于下列分析中的全部配体、溶剂和试剂能够容易从商业来源获得，或能够由本领域中的普通技术人员制备。
生物活性是通过在Daoy神经元癌细胞中使用功能分析来测定的，并且经由bDNA(支化的脱氧核糖核酸)分析体系（Panomics，Inc.，Fremont，CA）测量了Gli1核糖核酸的水平。 Gli 最初发现于成胶质细胞瘤细胞系中，并且编码锌指蛋白质，后者被 Shh 信号激活。通过用调理的培养基（稳定地表达重组体Shh的人胚肾，HEK-293细胞）在Daoy细胞中诱导Gli1转录24小时和然后测量刺激的Gli1转录产物的量来获得最高响应。最小响应是在已经用调理的培养基（稳定地表达重组体Shh的人胚肾，HEK-293细胞）刺激24小时的Daoy细胞中用对照化合物抑制的Gli1转录产物的量。
用于测量在
Daoy
细胞中
Gli1
的抑制的功能分析
bDNA分析***采用支链DNA的技术，以允许靶核糖核酸(转录产物)的扩增。该技术使用三种类型的合成杂化短Gli1特异性cDNA探针(synthetic
hybrid short Gli1-specific cDNA probes)，后者决定靶转录产物[捕获扩充剂(capture extenders，CE)，标记扩充剂(label extenders，LE)和阻断剂(blockers，BL)]的特异性，与该靶转录产物一起杂化为配合物来放大杂化信号。在扩增步骤中致化学发光的底物的添加允许利用荧光进行检测。
从美国模式培养物保藏所(ATCC)获得的Daoy细胞系是Shh响应性的人神经元肿瘤细胞系，并且是在1985年从促***增生的小脑髓母细胞肿瘤(生理相关的肿瘤细胞系)建立的。Gli1转录产物水平的内源水平在Daoy细胞中是低的，但是能够通过使用从稳定地过表达人Shh的细胞(稳定地转染hShh的HEK-293细胞系)中获取的调理培养基来刺激。
Daoy细胞在组织培养T225烧瓶内在Daoy生长培养基中生长到融汇状态(confluency)，该培养基含有极限必需培养基(MEM)加上10%胎牛血清(FBS)，且添加了0.1 nM的非必需氨基酸和1 mM丙酮酸钠。通过使用胰蛋白酶乙二胺四乙酸(EDTA)从T225烧瓶中分出细胞，离心，再悬浮在介质中，然后计数。
该Daoy细胞然后在Costar 96孔透明组织培养板中在生长培养基中以50000个细胞/孔来接种，然后在5%二氧化碳(CO2)下在37℃下培养一夜。该细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤一次，随后添加100μL的Shh调理培养基(Shh-CM)以刺激Gli1表达的水平。Shh-CM通过使用对照生长培养基即0.1% FBS/DMEM(Dulbeccos改进的Eagle培养基)被稀释以实现最高的刺激。用Shh-CM处理的Daoy细胞然后用各种浓度(约1μM到0.1nM)的hedgehog抑制剂来处理。将试验化合物在5% CO2下在37℃下培养24小时。
Gli1转录产物的测量是通过使用由厂家(Panomics, Inc.)描述的Quantigene
2.0 Gli1分析法来进行的。制备稀释的溶胞混合物(DLM)缓冲剂，它包括蛋白酶K。在用化合物进行24小时培养后，细胞用PBS洗涤一次，然后将180μL的DLM添加到细胞中。含有溶胞缓冲剂的细胞板被密封，然后在55℃下放置30－45分钟。所得的细胞溶解产物然后研磨5次。通过根据厂家的说明将探针稀释在DLM中来制备含有Gli1探针的工作探针组，然后将20μL的工作探针组与80μL的Daoy溶胞产物一起添加到bDNA分析板中。该板被密封，然后在55℃下培养一夜。bDNA板然后根据厂家的说明来进行处理。通过在检测荧光的Perkin Elmer Envision读数器上读取该板来定量分析信号。荧光信号与在样品中存在的靶转录产物的量成正比。
来自该功能分析的荧光信号数据用于计算活体外分析的IC50值。以最高对照值(用Shh-CM处理的Daoy细胞)和最小对照值(用Shh-CM处理的Daoy细胞，和抑制浓度的对照化合物，1μM的N-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺)为基础来计算该数据。通过使用ActivityBase软件程序5.3版，equation 205(Assay
Guidance Manual Version 5.0, 2008, Eli Lilly and Company and NIH
Chemical Genomics Center)，四参数逻辑曲线拟合用于产生IC50值。
按照所述的规程，说明书中的本发明实施例化合物显示< 40 nM的IC50。例如，在以上所述的分析中实施例2的化合物具有大约0.42
nM的IC50，0.21的标准误差(n = 2)。 这些结果证明，本发明的化合物是hedgehog拮抗剂，并且本身可用作抗癌剂。
CYP3A4
抑制分析
通过将人肝脏微粒体制剂添加到试验抑制剂(最终浓度0.05 mg/mL蛋白质，在100
mM NaPO4中10μM抑制剂，pH 7.4缓冲剂)中来制备各培养样品，然后混合。样品在37℃下预培养大约五分钟。在预培养期之后，通过添加含有NADPH和咪达***(作为酶底物)的溶液(最终浓度1 mM NADPH，5μM咪达***)来引发反应。在NADPH溶液的添加后，样品在大约37℃下培养3分钟。在培养期之后，通过添加50μL的甲醇(和色谱用的内标物)来淬灭该反应，样品充分混合。在淬灭反应后，混合物在大约5℃下在约4000 rpm下离心处理15分钟，然后由LC/MS分析法进行分析。
这些样品通过使用HPLC/MS，在普通的短C18柱(Loading Mobile Phase-95/5 Milli-Q H2O/甲醇(v/v))，有1%乙酸，用梯度洗脱来进行分析。移动相B-80/20 Milli-Q H2O/甲醇(v/v)，有1%乙酸。移动相C-5/95 Milli-Q H2O/甲醇(v/v)，有1%乙酸。漂洗移动相-75/25 Milli-Q H2O/乙腈(v/v)。
在正相(positive)条件下通过使用TurboIon
Spray，将样品注入到质谱分析器中在342.1(1-OH-咪达***)和346.1(α-羟基咪达***-d4内标物)的质量下进行选择离子监测(SIM)。数据报导为在10μM的抵制剂浓度存在下，1-OH-咪达***的形成的%抑制率。
按所述规程，说明书中的下列本发明实施例化合物(实施例1-18，26，33-35，44-51，57-60，66-69，和85-94)显示<45%抑制率。另外，实施例1-5，7-17，33-35，44，46，49-51，57-59，66-68，85，和89-94的化合物显示<10%抑制率。
Claims (15)
1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐：
其中，
R1是氢，氟，氰基，三氟甲基或甲氧基；
R2是氢，氟或三氟甲基；
R3是氢或氯，前提条件是R2和R3中的至少一个是氢；
R4是氯，氟，氰基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
2.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1是氢，氟或氰基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R1是氟。
4.根据权利要求2的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R2是氢或氟。
5.根据权利要求4的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R2是氢。
6.根据权利要求5的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R3是氢。
7.根据权利要求6的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4是氟，氯，氰基，三氟甲氧基，三氟甲基或二氟甲基。
8.根据权利要求7的化合物或其药物学上可接受的盐，其中R4是氟或氰基。
9.根据权利要求8的化合物或其药物学上可接受的盐，其中是 
或
。
10.根据权利要求9的化合物或其药物学上可接受的盐，所述化合物是(S)-N-(4-氟苯基)-4-(4-(4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
11.根据权利要求10的化合物或其药物学上可接受的盐，它是(S)-N-(4-氟苯基) - 4- ( 4- ( 4-氟苯基)-2,3-二氮杂萘-1-基) -2-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。
12.药物组合物，它包括根据权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐与药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
13.权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐在制备药物中的用途。
14.权利要求1-11中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中所述癌症选自脑癌、皮肤基底细胞癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、***癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌和黑素瘤。
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