CN105640902A - 一种曲美替尼药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种曲美替尼药物组合物及其制备方法，选取特定比例的辅料预胶化淀粉和甘露醇，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度，并且提供了具有良好稳定性的制剂。

Description

一种曲美替尼药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种曲美替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

曲美替尼是一种细胞外信号调节激酶抑制剂（MEK抑制剂），是此类药物中首先被FDA批准的，用于***组织内表达BRAFV600E/V600K突变基因的黑色素瘤病人。2013年05月29日美国FDA批准GSK研发的Trametinib（商品名：Mekinist）在美国上市，用于晚期或不可切除黑色素瘤的治疗。

本申请的发明人通过对现有技术中曲美替尼制剂的研究中，令人吃惊的发现了一种新的曲美替尼的药物组合物，不仅能够提高曲美替尼体内溶出速率，而且该组合物在制备、存储、高湿条件下，能够保证长期贮存的稳定性。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降解，具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

发明内容

根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成的制备工艺，使曲美替尼具有良好的药品稳定性和溶出度。

本发明提供了一种含有曲美替尼的药物组合物，含有曲美替尼、崩解剂、预胶化淀粉和甘露醇，且预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1.6-3.5之间。

预胶化淀粉和甘露醇是本发明药物组合物的填充剂。

其中所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠或交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。

优选的上述崩解剂为交联聚维酮。

可根据需要含有适量的微粉硅胶和硬脂酸镁。

本发明的特点为对填充剂进行了选择，找到两种填充剂的必须配比关系，使得制得的片剂具有较好的溶出度，同时具有较好的稳定性，而且制得的片剂硬度高，能进行工业上放大生产。完成本发明的关键在于：崩解剂的选择、填充剂的选择、预胶化淀粉和甘露醇比例的控制。

具体地本发明的曲美替尼药物组合物，所述组分及其重量百分比为：

曲美替尼　　　1~3.33%

预胶化淀粉40~52.5%

甘露醇15~25%

崩解剂20-25%

优选地各组分及其重量百分比为：

曲美替尼　　　2~3.33%

预胶化淀粉40~50%

甘露醇15~20%

交联聚维酮20~25%

硬脂酸镁2~6%

微粉硅胶2~6%

更为优选的所述组分及其重量百分比为：

曲美替尼　　　3.33%

预胶化淀粉50%

甘露醇20%

交联聚维酮21.67%

硬脂酸镁2.5%

微粉硅胶2.5%

此外，本发明还提供一种曲美替尼片及其制备方法，制备方法经过以下步骤：

1)将曲美替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

本发明的优势在于所得制剂具有良好的溶出度和稳定性。

本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。

以下处方设计及优化试验用于说明本发明。

不同组合物配方的筛选（以重量百分比计）：

工艺：

1)将曲美替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

试验结果表明

在预胶化淀粉与甘露醇的用量比例上，发明人经过筛选试验发现，预胶化淀粉与甘露醇的比例在1.6-3.5之间，所压的片剂质量符合要求，处方1至处方5得到良好的外观和硬度，溶出度也较好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1（对比实施例）

曲美替尼　　　2g

乳糖90g

微晶纤维素10220g

交联羧甲基纤维素钠4g

硬脂酸镁1g

制成1000片

制备方法：按处方量称取各组分，过60目筛，充分混合均匀，制粒，单冲压片机压片。

实施例2

制备方法经过以下步骤：

1)将曲美替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；

实施例3

制备方法经过以下步骤：

1)将曲美替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得；

试验例1

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

该试验例在于考察本发明所提供的曲美替尼组合物的稳定性。

按照本发明实施例1-3的方法制备曲美替尼药物组合物，按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

加速试验结果

以上试验结果说明，实施例1在加速放置过程中，样品有关物质有明显增加，溶出度降低，质量不稳定；采用本发明制备工艺制备的实施例2和实施例3在加速放置过程中，样品各监测指标均合格。

Claims (8)

1.一种含有曲美替尼的药物组合物，其特征在于含有曲美替尼、崩解剂、预胶化淀粉和甘露醇，且预胶化淀粉与甘露醇的重量比在1.6-3.5之间。

2.根据权利要求1所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠或交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上的混合物。

3.根据权利要求2所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于所述的崩解剂为交联聚维酮。

4.根据权利要求2或3所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于还含有微粉硅胶和硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比为：

曲美替尼　　　1~3.33%

预胶化淀粉40~52.5%

甘露醇15~25%

崩解剂20-25%。

6.根据权利要求4所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比为：

曲美替尼　　　2~3.33%

预胶化淀粉40~50%

甘露醇15~20%

交联聚维酮20~25%

硬脂酸镁2~6%

微粉硅胶2~6%。

7.根据权利要求6所述的曲美替尼药物组合物，其特征在于所述组分的重量百分比为：

曲美替尼　　　3.33%

预胶化淀粉50%

甘露醇20%

交联聚维酮21.67%

硬脂酸镁2.5%

微粉硅胶2.5%。

8.权利要求5-7中任一项所述的曲美替尼药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将曲美替尼、预胶化淀粉、甘露醇置乳钵中，加入少量水研磨成糊状物，50℃以下干燥，粉碎成60-80目细粉，备用；

2)将交联聚维酮过筛，备用；

3)将处方量的辅料2）加入1）中，混合均匀，备用；

4)取3）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。