CN105622437A - 一种盐酸氨溴索的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸氨溴索的生产方法，包括席夫碱的合成，氨溴索粗品的合成，盐酸氨溴索粗品的合成和盐酸氨溴索的精制，该方法生产工艺相对简单，所制备的盐酸氨溴索产物纯度高，达99.2%以上、转化率高，达96%以上。

Description

一种盐酸氨溴索的生产方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的生产方法。
背景技术
盐酸氨溴索是已知的活性代谢产物，在临床上广泛用于伴有呼吸道异常的分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘、新生儿呼吸道窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有低毒性，疗效确切等优点。
盐酸氨溴索亦是一种呼吸***保护剂，具有抗氧化、抑制炎症介质释放、松弛气道平滑肌、促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
中国专利CN200710128121.4公开了一种制备氨溴索及其类似物或其盐的方法，将氨溴索的前体酰氨用硼氢化钠还原的方法得到氨溴索产物，盐酸氨溴索纯品收率为88%，但文中未记载相应产物纯度，本发明技术人员重复该专利方案，所得产物纯度小于95%，无法达到药用需求。
中国专利CN201110445865.5公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，直接由简单的中间体1，3-环己二烯在醋酸钯的催化后，在碳酸钾下水解后经由硼氢化钠还原与盐酸成盐，合成得到盐酸氨溴索，所得盐酸氨溴索产物收率为70%~90%，文中未记载相应产物纯度，本发明技术人员重复该专利方案，所得产物纯度为96%左右，也仍然无法达到药用要求标准。
中国专利CN201210543258.7公开了一种盐酸氨溴索的制备方法，该方法反应过程采用“一锅法”，避免了中间体的分离，操作简单，生产周期短，降低了生产成本，适于工业化生产应用。所得盐酸氨溴索精制过程易于操作，只需进行一次重结晶即能得到纯度在99.9%以上的产品，能够满足制剂生产的需求，但是该专利申请方案中收率约为80%~85%，有必要进一步提高其转化效率。
目前盐酸氨溴索的合成基本都要通过关键中间体反式4-氨基环己醇为主要原料来进行，由于在合成关键中间体反式4-氨基环己醇时需要用的高压加氢及旋光拆分，而存在较大的生产风险，因此不适合传统的盐酸氨溴索的合成方法不适合工业化大生产。因此，如何解决现有的盐酸氨溴索的制备方法中存在“分步法”的转化率和“一锅法”产品纯度两难的问题，并且在反式4-氨基环己醇的消除问题上如何选取安全性较高，反应条件需求较低的工艺进行工业化生产是本发明目的之所在。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸氨溴索的生产方法，生产工艺相对简单，并且所得盐酸氨溴索产物纯度高，达99.2%以上、转化率高，达96%以上。
为了实现本发明的技术目的，本发明采用如下技术方案。
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，反式对氨基环己醇，有机溶剂一，升温至回流温度，回流20~30小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和有机溶剂二，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾或硼氢化钠，20~25℃下保温反应20h~30h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的搪瓷玻璃反应釜中，加入有机溶剂三，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在有机溶剂三中，滴加盐酸至一定pH值，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶1-2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入，再加入有机溶剂四和水组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭脱色，降温至-5℃~0℃，养晶1~8h，过滤得到盐酸氨溴索精制品。
优选的，所述步骤（a）中有机溶剂一是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或二甲苯中的一种。
优选的，所述步骤（a）中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛、有机溶剂一与反式对氨基环己醇的质量比为2~4：1~4：1。
优选的，所述步骤（b）有机溶剂二是甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂二与席夫碱的质量比为2~5:1。
优选的，所述步骤（b）中硼氢化钾或硼氢化钠与席夫碱的质量比为1:3~8。
根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（c）中有机溶剂三是丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯乙烷或二氯甲烷中的一种，所述有机溶剂三的质量与氨溴索粗品的质量比为2~10:1。
优选的，所述步骤（c）中调节溶液的pH为1.0~5.0。
优选的，所述步骤（d）中，有机溶剂四为乙醇、甲醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂四与盐酸氨溴索粗品的质量比为2~8:1，所述有机溶剂四与水的质量比为1:1。
优选的，所述步骤（d）中，活性炭的质量为盐酸氨溴索粗品质量的0.5~10%。
本发明的优异效果是：本发明提供的一种盐酸氨溴索的生产方法，具有生产工艺相对简单，并且所得盐酸氨溴索产物纯度高，可达99.2%以上、转化率高，可达96%以上。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例对发明作详细的说明。
实施例1
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式对氨基环己醇175kg，甲苯175kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和甲醇1300kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾120kg，20~25℃下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入丙酮，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在丙酮中，滴加盐酸150kg至pH值为3.2，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭20kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶3h，过滤得到盐酸氨溴索精制品482kg，产品纯度为99.2%以上，收率为96%以上。
实施例2
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛450kg，反式对氨基环己醇200kg，甲苯250kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和乙醇1200kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钠150kg，20~25℃下保温反应20h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入乙酸乙酯，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在乙酸乙酯中，滴加盐酸180kg至pH值为2.5，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入563kg，再加入有乙醇1800kg和水1800kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭30kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶5h，过滤得到盐酸氨溴索精制品545kg，产品纯度为99.5%以上，收率为96%以上。
实施例3
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛500kg，反式对氨基环己醇220kg，二甲苯250kg，升温至回流温度，回流20小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和丙醇1200kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾120kg，20~25℃下保温反应30h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入乙酸正丁酯，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在乙酸正丁酯中，滴加盐酸220kg至pH值为2.0，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有乙醇1500kg和水1500kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭15kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶2h，过滤得到盐酸氨溴索精制品603kg，产品纯度为99.3%以上，收率为96%以上。
实施例4
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛400kg，反式对氨基环己醇200kg，二氯甲烷800kg，升温至回流温度，回流30小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和乙醇1200kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钠100kg，20~25℃下保温反应25h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入1-丁酮，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在1-丁酮中，滴加盐酸100kg至pH值为5.0，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶1小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入560kg，再加入有1-丁醇560kg和水560kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭2.8kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶8h，过滤得到盐酸氨溴索精制品540kg，产品纯度为99.5%以上，收率为96%以上。
实施例5
一种盐酸氨溴索的生产方法，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛800kg，反式对氨基环己醇200kg，二氯甲烷400kg，升温至回流温度，回流25小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和乙醇1500kg，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾200kg，20~25℃下保温反应30h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的2000L搪瓷玻璃反应釜中，加入1-丁酮，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在二氯甲烷中，滴加盐酸320kg至pH值为1.0，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的5000L反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入500kg，再加入有丙醇2000kg和水2000kg组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭50kg脱色，降温至-5℃~0℃，养晶1h，过滤得到盐酸氨溴索精制品482kg，产品纯度为99.5%以上，收率为96%以上。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）席夫碱的合成：在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入3,5-二溴-2-氨基苯甲醛，反式对氨基环己醇，有机溶剂一，升温至回流温度，回流20~30小时，得到目标席夫碱；
（b）氨溴索粗品的合成：在干燥的搪瓷玻璃反应釜中，加入步骤（a）所得的席夫碱和有机溶剂二，搅拌30分钟后，控制温度在30~35℃下，分批次加入硼氢化钾或硼氢化钠，20~25℃下保温反应20h~30h后蒸馏溶剂，降温至0~10℃析出固体，过滤得到氨溴索粗品；
（c）盐酸氨溴索粗品的合成：在洁净的搪瓷玻璃反应釜中，加入有机溶剂三，将步骤（b）中所得氨溴索粗品溶解在有机溶剂三中，滴加盐酸至一定pH值，20~25℃下搅拌30分钟后降温至-10℃养晶1-2小时，得到盐酸氨溴索粗品；
（d）盐酸氨溴索的精制：在洁净的反应釜中，将步骤（c）中所得盐酸氨溴索粗品加入，再加入有机溶剂四和水组成的混合溶剂，升温至回流温度使盐酸氨溴索粗品完全溶解，搅拌，加入活性炭脱色，降温至-5℃~0℃，养晶1~8h，过滤得到盐酸氨溴索精制品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（a）中有机溶剂一是甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或二甲苯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（a）中3,5-二溴-2-氨基苯甲醛、有机溶剂一与反式对氨基环己醇的质量比为2~4：1~4：1。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（b）有机溶剂二是甲醇、乙醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂二与席夫碱的质量比为2~5:1。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（b）中硼氢化钾或硼氢化钠与席夫碱的质量比为1:3~8。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（c）中有机溶剂三是丙酮、1-丁酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、二氯乙烷或二氯甲烷中的一种，所述有机溶剂三的质量与氨溴索粗品的质量比为2~10:1。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（c）中调节溶液的pH为1.0~5.0。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（d）中，有机溶剂四为乙醇、甲醇、丙醇或1-丁醇中的一种，所述有机溶剂四与盐酸氨溴索粗品的质量比为2~8:1，所述有机溶剂四与水的质量比为1:1。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的生产方法，其特征在于：所述步骤（d）中，活性炭的质量为盐酸氨溴索粗品质量的0.5~10%。
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