CN105601687B - 一种硫氰酸红霉素的精制方法 - Google Patents
一种硫氰酸红霉素的精制方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105601687B CN105601687B CN201610183335.0A CN201610183335A CN105601687B CN 105601687 B CN105601687 B CN 105601687B CN 201610183335 A CN201610183335 A CN 201610183335A CN 105601687 B CN105601687 B CN 105601687B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- erythromycin
- added
- sodium
- solvent
- thiocyanate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(N)C(O)=O PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 238000007670 refining Methods 0.000 title claims abstract description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 22
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 28
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- NMOJAXCSURVGEY-UHFFFAOYSA-N N#CC#N.[S] Chemical compound N#CC#N.[S] NMOJAXCSURVGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 abstract description 25
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-C Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(O)C(O)C(C)O1 MWFRKHPRXPSWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950002013 berythromycin Drugs 0.000 description 12
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 12
- PRUSTPADOGZAML-LMXGZOGMSA-N erythromycin E Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@@H](C)[C@@H]1O1)(C)O)CC)O[C@]21C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O2 PRUSTPADOGZAML-LMXGZOGMSA-N 0.000 description 12
- PRUSTPADOGZAML-UHFFFAOYSA-N erythromycin E Natural products O1C2C(C)C(OC3C(C(CC(C)O3)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C2COC21CC(C)(OC)C(O)C(C)O2 PRUSTPADOGZAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 5
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYXBSDASKFJGKY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.OC.CC(O)=O MYXBSDASKFJGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- -1 erythromycin thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法,它包括如下步骤:a、取硫氰酸红霉素粗品,加入溶剂与混合碱溶液溶解,除去不溶物,得上清液;所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液,混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为9:1~1:9;所述溶剂为醇类溶剂或丙酮;b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠,调节pH值为6.0~9.0,结晶,过滤,干燥,得硫氰酸红霉素成品。本发明方法精制得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、收率高,产品质量好,具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种硫氰酸红霉素的精制方法。
背景技术
硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate,简称硫红)是红霉素的硫氰酸盐,为白色或类白色的结晶性粉末,是一种大环内酯类的兽用抗生素,同时,硫氰酸红霉素还可用于合成克拉霉素、罗红霉素和阿奇霉素等国内外热销的半合成红霉素,是一种重要的医药中间体。因此硫氰酸红霉素作为药物原料,其质量就显得尤为关键。
药品质量的一个重要控制因素是杂质含量,药品所含杂质越少,临床不良反应的发生率越低,安全性越好。利用硫氰酸红霉素制备药品同样如此。因此,当硫氰酸红霉素的杂质含量较高时,为了本身质量及下游合成产品的质量,通常需要对硫氰酸红霉素进行重结晶等操作,以降低杂质的含量,但会造成生产成本的提高。产品透光率是评价杂质含量的一个指标,如果透光率低,说明产品色泽不纯,色素杂质较多,对合成下游产品不利。
目前已有一些制备硫氰酸红霉素的研究报道,例如申请号为201310036632.9的专利申请公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法,方法如下:先制备硫氰酸红霉素粗品,然后用丙酮溶解,再用饱和Nacl溶液洗涤,制备含有红霉素碱的丙酮溶液,之后加入硫氰酸盐,酸化、结晶、过滤、纯水冲洗、干燥即可。该方法制得的硫氰酸红霉素成品中透光率低,杂质含量相对较高,而且硫氰酸盐用量大,实际应用价值不高。
申请号为201310053835.9的专利申请提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法,方法如下:取硫氰酸红霉素粗品,在溶剂中溶解后,碱处理,除去不溶物,加入硫氰酸盐后,再加酸调节pH至5.5-8.3;然后析出固形物,洗涤,干燥即可。该专利申请提供的方法,虽然一定程度上提高了硫氰酸红霉素的纯度,但该方法得到的成品中仍透光率较低,需要进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫氰酸红霉素及其精制方法。
本发明提供了一种硫氰酸红霉素的精制方法,它包括如下步骤:
a、取硫氰酸红霉素粗品,加入溶剂与混合碱溶液溶解,除去不溶物,得上清液;
所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液,混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为9:1~1:9;
所述溶剂为醇类溶剂或丙酮;
b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠,调节pH值为6.0~9.0,结晶,过滤,干燥,得硫氰酸红霉素成品。
精制:尽量去除硫氰酸红霉素中杂质的过程。
其中,步骤a中,所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为3:7~8:2。
进一步地,所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为7:3。
其中,步骤a中,加入混合碱至溶液pH为9.2-9.5;和/或,溶液升温至36-40℃。
其中,步骤a中,所述溶剂为甲醇或乙醇;
和/或,步骤a中,除去不溶物的方法为离心或过滤。
进一步地,所述溶剂的用量为每十亿单位红霉素加入1.5~3.5L;优选地,甲醇的用量为每十亿单位红霉素加入2.1~2.7L。
其中,步骤b中,所述硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.1~0.8倍;优选地,硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.2~0.6倍;
和/或,加入硫氰酸钠前,先将上清液升温至39-43℃。
其中,步骤b中,调节pH值为6.5~7.4;优选地,调节pH值为7.0~7.2。
步骤b中,调节pH值用浓度为50~75%(v/v)的醋酸-甲醇混合液,其中,醋酸-甲醇混合液中甲醇占总体积的65%,醋酸占总体积的35%;优选醋酸-甲醇混合液的浓度为65%。
其中,步骤b中,结晶的方法为加纯化水结晶;优选地,所述纯化水的加入量为溶剂体积的0.5~2.0倍;更优选地,纯化水的加入量为溶剂体积的0.7~1.2倍。
本发明还提供了上述方法精制得到的硫氰酸红霉素。
本发明方法可以有效去除硫氰酸红霉素粗品中杂质,得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、收率高,产品质量好,而且本发明工艺路线简单、生产运行成本低,具有良好的工业应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明,但本发明不局限于这些实施例。
本发明所用的实验试剂与仪器如下:
试剂:NaOH(分析纯)、无水Na2CO3(分析纯)、冰醋酸(分析纯)、甲醇(分析纯)、硫氰酸钠(分析纯)均为市售。
仪器:便携式pH计:购自梅特勒—托利多仪器(上海)有限公司;水浴锅:购自巩义市予华仪器有限公司;搅拌器:购自金坛市华峰仪器有限公司;电热恒温鼓风干燥箱:购自上海精宏实验设备有限公司;高效液相色谱仪:购自Agilent Technologies;紫外可见分光光度计:购自尤尼柯(上海)仪器有限公司。
实施例1 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量31.17%,红霉素效价为556u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A 73.37%,含红霉素B 3.1%,含红霉素C1.72%,含红霉素E3.99%),加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3,浓度为24%)调节pH为9.5,并升温至38±2℃,离心除去不溶物,甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸甲醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为92.93%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 86.13%,含红霉素B 0.84%,含红霉素C 0.99%,含红霉素E 2.3%,成品透光率95.98%。
本发明中,使用的硫氰酸红霉素粗品,可通过购买市售产品获得,也可采用现在方法制备,如CN103275150A中制备的硫氰酸红霉素粗品。本发明采用如下方法制备:
红霉素发酵液采用50nm~100nm孔径的陶瓷膜过滤,滤液经离子交换树脂脱色,脱色液用200分子量的纳滤膜进行浓缩,得到红霉素浓缩液,其余废水为纳滤透析液;将红霉素浓缩液置于结晶罐,用40%的冰醋酸溶液调节pH为6.0~6.8,每十亿单位红霉素加入0.0283L的40%的硫氰酸钠溶液,结晶析出硫氰酸红霉素,固液混合物经板框过滤得硫氰酸红霉素粗品。
实施例2 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量31.17%,红霉素效价为556u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A 73.37%,含红霉素B 3.1%,含红霉素C1.72%,含红霉素E3.99%),加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.3升甲醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3,浓度为20%)调节pH为9.4,并升温至38±2℃,离心除去不溶物,甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸甲醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为92.9%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 86.9%,含红霉素B 0.84%,含红霉素C 1.03%,含红霉素E 2.3%,成品透光率92.93%。
实施例3 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量25.5%,红霉素效价为604u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A 77.72%,含红霉素B 2.1%,含红霉素C 2.9%,含红霉素E3.6%),加入甲醇(每十亿单位红霉素加入2.1升甲醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为6:4,浓度为20%)调节pH为9.5,并升温至38±2℃,离心除去不溶物,甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸甲醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为91.9%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 85.89%,含红霉素B 0.79%,含红霉素C 1.32%,含红霉素E 3%,成品透光率91.38%。
实施例4 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取400克硫氰酸红霉素粗品(含水量25.5%,红霉素效价为604u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A 77.72%,含红霉素B 2.1%,含红霉素C 1.5%,含红霉素E3.6%),加入乙醇(每十亿单位红霉素加入2.5升乙醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为6:4,浓度为20%)调节pH为9.25,并升温至38±2℃,离心除去不溶物,乙醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升乙醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸乙醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为91.9%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 85.89%,含红霉素B 0.79%,含红霉素C 0.9%,含红霉素E 3%,成品透光率91.70%。
实施例5 本发明硫氰酸红霉素精制方法
取650克硫氰酸红霉素粗品(含水量24.2%,红霉素效价为655u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A 81.77%,含红霉素B 1.94%,含红霉素C 1.21%,含红霉素E3.18%),加入甲醇(每十亿单位红霉素加入1.9升甲醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为5:5,浓度为20%)调节pH为9.5,并升温至38±2℃,离心除去不溶物,甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸甲醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.8倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为92.1%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 87.12%,含红霉素B 0.8%,含红霉素C 0.95%,含红霉素E 2.79%,成品透光率87.8%。
实施例6本发明硫氰酸红霉素精制方法
取650克硫氰酸红霉素粗品(含水量24.2%,红霉素效价为605u/mg;HPLC外标法检测,以干品计含红霉素A80.37%,含红霉素B1.74%,含红霉素C1.31%,含红霉素E2.9%),加入甲醇(每十亿单位红霉素加入1.9升甲醇),搅拌,用混合碱溶液(氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为5:5,浓度为20%)调节pH为9.3,并升温至38±2℃,砂芯漏斗过滤除去不溶物,甲醇洗涤滤饼(每十亿单位红霉素用0.2升甲醇洗),合并洗液与离心液,升温至41±2℃,加入40%的硫氰酸钠溶液(每1摩尔红霉素加入0.4摩尔硫氰酸钠),加入65%的醋酸甲醇溶液调pH至8.8,加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.4倍),养晶10分钟,进行第二次调酸调pH至7.1,加酸完毕后补加纯化水(纯化水加量为按溶剂体积量的0.6倍),降温至10±1℃,过滤得硫氰酸红霉素湿品,用纯化水洗涤,50℃真空干燥一小时,即得硫氰酸红霉素成品。
硫氰酸红霉素成品中:硫氰酸红霉素A的收率为92.1%;HPLC外标法检测,以干品计,产品中含红霉素A 86.99%,含红霉素B 0.75%,含红霉素C 0.85%,含红霉素E2.39%,成品透光率87.3%。
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果:
试验例1 混合碱比例筛选实验
除了溶解使用的碱外,各组实验方法同本发明实施例1的方法。
各组的碱溶液浓度均为24%,体积用量为使溶液pH为9.5。
取不同比例混合碱(配置了氢氧化钠与碳酸钠摩尔比分别为1:9,2:8,3:7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2,9:1)对硫红粗品进行溶解,对比结晶得到的各硫红成品。
将各成品进行透光率及红霉素A(ErA)收率比较,结果见表1。
表1
透光率是指透过透明或半透明体的光通量与其入射光通量的百分率。透光率越高,说明溶液清晰度高,色素杂质含量低、纯度高。
实际生产中,综合考虑成品的品质(透光率高)和红霉素A收率。
由表1可见,本发明方法中以氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3时效果最好,能兼顾成品透光率及红霉素A收率,生产成本最低,而在该范围以外则无法兼顾,当氢氧化钠与碳酸钠摩尔比稍微升高时(例如升高为8:2),虽然收率无明显变化(P>0.05),但成品透光率显著下降,从95.98%降至87.08%(P<0.01);当氢氧化钠与碳酸钠摩尔比稍微降低时(例如降低为5:5),虽然成品透光率无明显变化,但收率却大幅度下降,从92.93%降至87.50%(P<0.01)。
本发明采用氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3混合碱进行精制,制得的成品透光率较好且能保证较高红霉素A收率,生产成本最低,实际应用价值最好。
因此,本发明精制方法可以显著提高产品的透光率和红霉素A收率,尤其以氢氧化钠与碳酸钠摩尔比为7:3时效果最好。与现有技术相比,本发明方法具有显著优势。
试验例2 本发明方法与现有技术的生产成本比较
本发明方法:能够直接得到透光率较高的产品。
现有技术:201310053835.9专利申请中,使用的碱为NaOH溶液,得到的成品透光率较低,随着下游厂商对产品质量要求的日益严格,对于透光率较低的产品需进行重结晶等操作,因进行重结晶不仅需要消耗氢氧化钠、醋酸、硫氰酸钠等试剂,而且由于操作步骤增多,进一步降低了硫红收率。
如果201310053835.9专利申请要达到较高透光率(>95%),粗略计算,生产成本比本发明方法要高50%。
综上,本发明方法可以有效去除硫氰酸红霉素粗品中杂质,得到的硫氰酸红霉素成品透光率高、纯度高、收率高,质量好,而且本发明工艺路线简单、生产成本低,具有良好的工业应用前景。
Claims (13)
1.一种硫氰酸红霉素的精制方法,其特征在于,它包括如下步骤:
a、取硫氰酸红霉素粗品,加入溶剂与混合碱溶液溶解,除去不溶物,得上清液;
所述混合碱溶液为包含氢氧化钠与碳酸钠的水溶液,混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为3:7~8:2;
所述溶剂为醇类溶剂或丙酮;
b、向步骤a的上清液中加入硫氰酸钠,调节pH值为6.0~9.0,结晶,过滤,干燥,得硫氰酸红霉素成品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述混合碱溶液中氢氧化钠与碳酸钠的摩尔比为7:3。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中,加入混合碱至溶液pH为9.2-9.5;和/或,溶液升温至36-40℃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中,所述溶剂为甲醇或乙醇;
和/或,步骤a中,除去不溶物的方法为离心或过滤。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,所述溶剂的用量为每十亿单位红霉素加入1.5~3.5L。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,甲醇的用量为每十亿单位红霉素加入2.1~2.7L。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b中,所述硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.1~0.8倍;
和/或,加入硫氰酸钠前,先将上清液升温至39-43℃。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于:步骤b中,硫氰酸钠的加入量为红霉素摩尔量的0.2~0.6倍。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b中,调节pH值为6.5~7.4。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b中,调节pH值为7.0~7.2。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤b中,结晶的方法为加纯化水结晶。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于:所述纯化水的加入量为溶剂体积的0.5~2.0倍。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于:纯化水的加入量为溶剂体积的0.7~1.2倍。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610183335.0A CN105601687B (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610183335.0A CN105601687B (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105601687A CN105601687A (zh) | 2016-05-25 |
CN105601687B true CN105601687B (zh) | 2019-05-24 |
Family
ID=55982105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610183335.0A Expired - Fee Related CN105601687B (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105601687B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110003295B (zh) * | 2019-04-29 | 2020-05-12 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN113201038B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-07-26 | 宜昌东阳光生化制药有限公司 | 一种降低硫氰酸红霉素溶剂残留的方法 |
CN113150044B (zh) * | 2021-04-28 | 2022-03-18 | 宜昌东阳光生化制药有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的纯化方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102408462A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-04-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103275150A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-09-04 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 |
CN103764664B (zh) * | 2011-08-26 | 2016-03-02 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
-
2016
- 2016-03-28 CN CN201610183335.0A patent/CN105601687B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103764664B (zh) * | 2011-08-26 | 2016-03-02 | 宜昌东阳光药业股份有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN102408462A (zh) * | 2011-12-02 | 2012-04-11 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 |
CN103275150A (zh) * | 2012-11-02 | 2013-09-04 | 伊犁川宁生物技术有限公司 | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105601687A (zh) | 2016-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105601687B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制方法 | |
CN115505051B (zh) | 一种精制舒更葡糖钠的方法 | |
CN108558884A (zh) | 一种叶酸新的合成方法 | |
CN103275150B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 | |
CN108676006B (zh) | 一种高纯度叶酸的精制方法 | |
CN102260288B (zh) | 一种三水合3-氨基丙基胺乙基硫代磷酸的合成方法 | |
CN111548310B (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
EP4361132A1 (en) | Purification method and system for n-methylmorpholine-n-oxide, and obtained n-methylmorpholine-n-oxide | |
CN107903268A (zh) | 一种阿昔洛韦的提纯方法 | |
CN108218790A (zh) | 一种制备阿嗪米特的方法 | |
CN103764664B (zh) | 一种硫氰酸红霉素的制备方法 | |
CN113549031A (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
CN108690050B (zh) | 一种舒巴坦钠的纯化方法 | |
CN102942575B (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 | |
CN114349768A (zh) | 一种头孢噻肟酸的制备方法 | |
CN115368321B (zh) | N-甲基吗啉-n-氧化物的纯化方法、***、检测方法及所得n-甲基吗啉-n-氧化物 | |
CN102295653A (zh) | 头孢呋辛钠的一步法回收制备方法 | |
CN108707158B (zh) | 一种硫酸头孢匹罗的纯化方法 | |
CN103408638B (zh) | 一种万古霉素结晶的制备工艺 | |
CN115286725B (zh) | 一种高纯度低分子量肝素的制备方法 | |
CN109912605A (zh) | 一种培美曲塞中间体的纯化方法 | |
CN111018744A (zh) | 合成乙脒的方法、乙脒及其应用和维生素b1 | |
CN111196862A (zh) | 一种舒更葡糖钠的精制方法 | |
CN108976224A (zh) | 一种从发酵液中提取并纯化麦角新碱的方法 | |
CN103335969B (zh) | 一种17-羟皮质类固醇的比色测定方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170717 Address after: 611534, No. four, No. 36, sheep Road, sheep Industrial Park, Chengdu, Sichuan, Qionglai Applicant after: Sichuan Shindy Pharmaceutical Chemical Co.,Ltd. Address before: 835000 the Xinjiang Uygur Autonomous Region Yili Kazak Autonomous Prefecture of Yining Huoerguosi Economic Development Zone Almaty sub Village No. 516 Applicant before: YILI CHUANNING BIOTECH Co. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190524 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |