CN108218790A - 一种制备阿嗪米特的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备阿嗪米特的方法，包括先制备阿嗪米特巯基化物溶液，再反应制备阿嗪米特，后对阿嗪米特的纯化，其特征在于，在制备阿嗪米特巯基化物溶液过程中，将水和硫化钠混合溶解；加入硫磺溶解；分批加入3,6‑二氯哒嗪的反映体系采用加入亚硫酸钠，防止氧化；在反应制备阿嗪米特中先加亚硫酸钠，防止氧化；再滴加乙醇和N,N‑二乙基‑2‑氯乙酰胺的混合液，同时监控pH值8‑10范围内；再对阿嗪米特的纯化。本发明制备阿嗪米特的方法步骤简单、绿色环保、收率高、加工成本低，适合大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备阿嗪米特的方法，属于医药技术领域。
背景技术
阿嗪米特，英文名：Azintamide，阿嗪米特是一种强效促进胆汁分泌药物，可增加胆汁分泌量，增加胆汁中固体成份的分泌。主要用于治疗因胆汁分泌不足或消化酶缺乏而引起的症状。
目前，现有技术对于制备阿嗪米特，其步骤繁琐、有剧毒气体排出、收率较低以及加工成本较高，并不适用于大批量生产。
如梅之南，李效宽，李芸芳。阿嗪米特的合成及质量控制[J]；《中国现代医药应用杂志》，2007年8月第24卷第4期。巯基化反应后，用醋酸进行调酸，然后用水洗去过量的醋酸，在调酸的过程中去产生大量的硫化氢气体，中间体3-氯-6-巯基哒嗪还要进行重结晶，会损失一部分产品。缩合反应时，需要将中间体用氢氧化钠又重新调成巯基钠盐，增加了氢氧化钠的用量。
同时，该技术需要使用大量的醋酸，增加成本，容易冲料，不易操作。调酸时，会产生大量的剧毒气体硫化氢，需要使用气体吸收塔，增加生产后处理的成本；而且需要将中间体进行重结晶，会损失产品，使得收率降低；将中间体3-氯-6-巯基哒嗪和氢氧化钠反应，重新生成巯基钠盐，增加了氢氧化钠的用量。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种步骤简单、没有剧毒气体排出、收率较高以及加工成本较低，适合大批量生产阿嗪米特的制备方法。
为实现以上发明目的，本发明采用如下技术方案实现：
一种制备阿嗪米特的方法，包括先制备阿嗪米特巯基化物溶液，再反应制备阿嗪米特，后对阿嗪米特的纯化，在制备阿嗪米特巯基化物溶液过程中，将水和硫化钠混合溶解；加入硫磺溶解；分批加入3,6-二氯哒嗪的反应体系采用加入亚硫酸钠，防止氧化；在反应制备阿嗪米特中先加亚硫酸钠，防止氧化；再滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液，同时监控pH值8-10范围内；后对阿嗪米特的纯化。
进一步工艺步骤如下：
(1)、制备阿嗪米特巯基化物溶液
将硫化钠和水混合，在在常温下溶解完全；在反应液中加入硫磺，升温至50-60℃，硫磺完全溶解后，在50-60℃之间反应1-1.5小时；向反应液中加入乙醇；再分批加入3,6-二氯哒嗪，维持温度在50-65℃之间；3,6-二氯哒嗪加完，反应10分钟；其中，所述3,6-二氯哒嗪和硫化钠的摩尔比为1:0.95；加入药用炭，在50-60℃之间维持10分钟；
过滤，滤液转移到另一个反应容器内；
(2)、反应制备阿嗪米特
向反应容器内滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液，温度维持在45-55℃之间，同时监控pH值；滴加完毕，温度维持在45-55℃之间搅拌10分钟；冷却至5-10℃，析出晶体；过滤，晶体洗涤、抽干、干燥，得类白色固体阿嗪米特粗品；
(3)、阿嗪米特的纯化
将上述得到的阿嗪米特粗品溶解，在48-52℃之间真空干燥，干燥时间为20-24小时真空度为小于-0.08MPa；加药用炭脱色，维持温度不变，搅拌10分钟；过滤；滤液转移到另一个反应容器内；滴加纯化水，降温至5-10℃，析晶；过滤，晶体洗涤、抽干、干燥，得白色晶体阿嗪米特；阿嗪米特精制品在48-52℃之间真空干燥，干燥时间为20-24小时真空度为小于-0.08MPa。
进一步，步骤(1)中所述过滤，滤液转移到另一个反应容器内，不需要调酸，滤液直接进行下一步。
进一步，步骤(1)中，向反应液中加入亚硫酸钠；再向反应液中加入乙醇。
进一步，步骤(2)监控pH值，若低于8时，加10％氢氧化钠调节pH值8-10，滴加完毕，温度维持在45-55℃之间搅拌10分钟，在搅拌期间，保持pH值在9-10。
进一步，步骤(2)中，向反应容器内加亚硫酸钠，搅拌混合；再滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液。
进一步，步骤(3)所述滴加纯化水，精制所用溶剂比例为乙醇和纯化水的体积比为1:1。
进一步，步骤(3)将阿嗪米特粗品和乙醇混合，在45-55℃溶解。
进一步，步骤(3)中，真空度为小于-0.09Mpa。
本发明所述阿嗪米特的制备方法具有一下优点：步骤简单、没有剧毒气体排出、收率较高、品质更优以及加工成本较低，适合大批量生产阿嗪米特的制备方法。
本发明采用的是一锅法，巯基化反应生成的就是纯度较高的巯基钠盐，因此，中间体不需要调酸，可以直接进行缩合反应，得到阿嗪米特产品。所以本工艺操作简单，没有剧毒气体产生，收率更高以及成本降低，适用于大批量生产。
(1)相比于对比技术使用的硫化钠：3,6-二氯哒嗪为2.5:1；硫化钠大大过量，使用醋酸调酸会有大量其他产生。而本发明使用的比例为0.95:1；得到的中间体比较纯，可以直接用于下一步反应。
(2)通过采用硫化钠的用量减少，反应时间缩短，反应温度降低等技术优化，使得3,6-二氯哒嗪不容易产生二次取代及偶联副产物，生成巯基钠盐的纯度可以直接进入缩合反应，不需要进行调酸。
(3)对比技术在缩合结束后，将溶液的pH调到8-9，而本发明缩合反应结束，pH调到9-10，碱性更强，是由于产品呈碱性，这样析出产品更多，而生成的杂质中有弱酸性的，pH值更高能将杂质更好的去除，所以纯度更高。
(4)由于产品中的硫在空气中的氧气存在时，容易氧化成亚砜，而产品中的硫氧化成砜的杂质又跟产品靠的比较近，后续很难去除；因此，要防止产品中的硫被氧化成亚砜，本发明加入的亚硫酸钠是一种抗氧化剂，本身是一种还原剂，亚硫酸钠遇到氧后首先被氧化，从而对易氧化的产品起到保护作用，可以保护产品中的硫不被空气中的氧气氧化，同时，亚硫酸钠遇到氧后氧化后产生的硫酸钠及剩余的亚硫酸钠均易溶于水，容易用水去除。
附图说明
图1是本发明工艺路线图；
图2是现有技术工艺路线图；
图3是阿嗪米特对照品(左)和现有技术制得的产品(右)的HPLC对比图谱；
图4是本发明实施例1的中试HPLC谱图；
图5是本发明实施例2的中试HPLC谱图；
图6是本发明实施例3的中试HPLC谱图。
其中，图3中的对照品来源韩国一洋制药有限公司；现有技术来源于梅之南，李效宽，李芸芳，阿嗪米特的合成及质量控制，中国现代应用药学杂志，2007年8月第24卷第4期。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。
为了是本技术领域的人员更好的理解本发明方案，并使本发明的上述目的、特征和优点更加明显易懂，从而对本发明的保护范围做出更为清晰明确的界定。下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
(1)、制备阿嗪米特巯基化物溶液：向反应釜中加入9.40kg饮用水,投入5.74kg硫化钠；开启搅拌，待硫化钠完全溶解，加入0.24kg硫，打开加夹套升温到52.1℃,加热1.0小时，直至硫完全溶解；
向反应液中加入0.065kg亚硫酸钠和3.75kg乙醇；再分次加入3.75kg 3,6-二氯哒嗪,控制反应液温度63.7℃。
3,6-二氯哒嗪加料完毕后，在63.7℃反应10分钟，采用TLC点板监控至反应完全(展开剂为石油醚:乙酸乙酯(4:1))；加0.02kg药用炭,搅拌13分钟，趁热过滤，将滤液转移到反应釜内。
(2)、反应制备阿嗪米特：向反应釜内加0.065kg亚硫酸钠，将3.57kgN,N-二乙基-2-氯乙酰胺和3.75kg乙醇混合，加入滴液漏斗内。向反应釜中滴加已混合好的N，N-二乙基-2-氯乙酰胺溶液，并控制滴加速度，使反应温度控制在45-55℃,滴加时间37min，同时监控pH值，若低于8时，加10％氢氧化钠调节pH值8-10；滴加完毕，调节pH值9-10在51.1℃反应10分钟。反应完毕，降温至5-10℃，析出晶体。过滤，滤饼用饮用水洗涤两次，收集滤饼。滤饼转入真空干燥箱内，在50℃、真空度≤-0.08MPa条件下干燥20-24h，得到粗品阿嗪米特。
(3)、阿嗪米特的纯化：将步骤(2)中得到的粗品阿嗪米特溶于95％乙醇中，加热升温至52.4℃，加入药用炭，脱色10分钟，抽滤，滤液在38.6℃下滴加纯化水，滴加完毕，降温析晶，待温度到达5.3℃时，过滤，洗涤，真空干燥，得到纯化的阿嗪米特2.82kg，所述的真空干燥条件为：在50℃、真空度≤-0.≤-0.08MPa，干燥时间为20-24h。
实施例2
(1)、制备阿嗪米特巯基化物溶液：向反应釜中加入9.40kg饮用水,投入5.74kg硫化钠；开启搅拌，待硫化钠完全溶解，加入0.24kg硫，打开加夹套升温到52.1℃,加热1.0小时，直至硫完全溶解；
向反应液中加入0.065kg亚硫酸钠和3.75kg乙醇；再分次加入3.75kg 3,6-二氯哒嗪,控制反应液温度62.9℃。
3,6-二氯哒嗪加料完毕后，在62.9℃反应10分钟，采用TLC点板监控至反应完全；加0.02kg药用炭，搅拌13分钟，趁热过滤，将滤液转移到反应釜内。
(2)、反应制备阿嗪米特：向反应釜内加0.065kg亚硫酸钠，将3.57kgN,N-二乙基-2-氯乙酰胺和3.75kg乙醇混合，加入滴液漏斗内。向反应釜中滴加已混合好的N，N-二乙基-2-氯乙酰胺溶液，并控制滴加速度，使反应温度控制在45-55℃,滴加时间43min，同时监控pH值，若低于8时，加10％氢氧化钠调节pH值8-10；滴加完毕，调节pH值9-10在50.0℃反应10分钟。反应完毕，降温至9.3℃，析出晶体。过滤，滤饼用饮用水洗涤两次，收集滤饼。滤饼转入真空干燥箱内，在50℃、真空度≤-0.08MPa条件下干燥20-24h，得到粗品阿嗪米特。
(3)、阿嗪米特的纯化：将步骤(2)中得到的粗品阿嗪米特溶于95％乙醇中，加热升温至52.3℃，加入药用炭，脱色10分钟，抽滤，滤液在36.4℃下滴加纯化水，滴加完毕，降温析晶，待温度到达8.6℃时，过滤，洗涤，真空干燥，得到纯化的阿嗪米特2.86kg，所述的真空干燥条件为：在50℃、真空度≤-0.08MPa，干燥时间为20-24h。
实施例3
(1)、制备阿嗪米特巯基化物溶液：向反应釜中加入9.40kg饮用水,投入5.74kg硫化钠；开启搅拌，待硫化钠完全溶解，加入0.24kg硫，打开加夹套升温到51.5℃,加热1.0小时，直至硫完全溶解；
向反应液中加入3.75kg乙醇；再分次加入3.75kg 3,6-二氯哒嗪,控制反应液温度62.3℃。
3,6-二氯哒嗪加料完毕后，在62.3℃反应10分钟，采用TLC点板监控至反应完全；加0.02kg药用炭，搅拌13分钟，趁热过滤，将滤液转移到反应釜内。
(2)、反应制备阿嗪米特：向反应釜内加0.065kg亚硫酸钠，将3.57kgN,N-二乙基-2-氯乙酰胺和3.75kg乙醇混合，加入滴液漏斗内。向反应釜中滴加已混合好的N，N-二乙基-2-氯乙酰胺溶液，并控制滴加速度，使反应温度控制在45-55℃,滴加时间41min，同时监控pH值，若低于8时，加10％氢氧化钠调节pH值8-10；滴加完毕，调节pH值9-10在52.3℃反应10分钟。反应完毕，降温至5-10℃，析出晶体。过滤，滤饼用饮用水洗涤两次，收集滤饼。滤饼转入真空干燥箱内，在50℃、真空度≤-0.08MPa条件下干燥20-24h，得到粗品阿嗪米特。
(3)、阿嗪米特的纯化：将步骤(2)中得到的粗品阿嗪米特溶于95％乙醇中，加热升温至51.8℃，加入药用炭，脱色10分钟，抽滤，滤液在36.6℃下滴加纯化水，滴加完毕，降温析晶，待温度到达7.0℃时，过滤，洗涤，真空干燥，得到纯化的阿嗪米特2.89kg，所述的真空干燥条件为：在50℃、真空度≤-0.08MPa，干燥时间为20-24h。
本申请人对比了大量现有技术，这其中多数方法合成得不到产品；偶尔能得到非常少的产品。本申请人采用现有最佳文献技术和最佳实验设备在实验室中才能合成产品的纯度仅仅为99.5％，中试暂时无法实现，而本发明三批中试产品纯度均在99.9％。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (9)
1.一种制备阿嗪米特的方法，包括先制备阿嗪米特巯基化物溶液，再反应制备阿嗪米特，后对阿嗪米特的纯化，其特征在于，在制备阿嗪米特巯基化物溶液过程中，将水和硫化钠混合溶解；加入硫磺溶解；分批加入3,6-二氯哒嗪的反应体系，采用加入亚硫酸钠防止氧化；在反应制备阿嗪米特中先加亚硫酸钠，防止氧化；再滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液，同时监控pH值8-10范围内；后对阿嗪米特的纯化。
2.根据权利要求1所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)、制备阿嗪米特巯基化物溶液
将硫化钠和水混合，在在常温下溶解完全；在反应液中加入硫磺，升温至50-60℃，硫磺完全溶解后，在50-60℃之间反应1-1.5小时；向反应液中加入乙醇；再分批加入3,6-二氯哒嗪，维持温度在50-65℃之间；3,6-二氯哒嗪加完，反应10分钟；其中，所述3,6-二氯哒嗪和硫化钠的摩尔比为1:0.95；加入药用炭，在50-60℃之间维持10分钟；
过滤，滤液转移到另一个反应容器内；
(2)、反应制备阿嗪米特
向反应容器内滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液，温度维持在45-55℃之间，同时监控pH值；滴加完毕，温度维持在45-55℃之间搅拌10分钟；冷却至5-10℃，析出晶体；过滤，晶体洗涤、抽干、干燥，得类白色固体阿嗪米特粗品；
(3)、阿嗪米特的纯化
将上述得到的阿嗪米特粗品溶解，在48-52℃之间真空干燥，干燥时间为20-24小时真空度为小于-0.08MPa；加药用炭脱色，维持温度不变，搅拌10分钟；过滤；滤液转移到另一个反应容器内；滴加纯化水，降温至5-10℃，析晶；过滤，晶体洗涤、抽干、干燥，得白色晶体阿嗪米特；阿嗪米特精制品在48-52℃之间真空干燥，干燥时间为20-24小时真空度为小于-0.08MPa。
3.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(1)中所述过滤，滤液转移到另一个反应容器内，不需要调酸，滤液直接进行下一步。
4.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(1)中，向反应液中加入亚硫酸钠；再向反应液中加入乙醇。
5.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(2)监控pH值，若低于8时，加10％氢氧化钠调节pH值8-10，滴加完毕，温度维持在45-55℃之间搅拌10分钟，在搅拌期间，保持pH值在9-10。
6.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(2)中，向反应容器内加亚硫酸钠，搅拌混合；再滴加乙醇和N,N-二乙基-2-氯乙酰胺的混合液。
7.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(3)所述滴加纯化水，精制所用溶剂比例为乙醇和纯化水的体积比为1:1。
8.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(3)将阿嗪米特粗品和乙醇混合，在45-55℃溶解。
9.根据权利要求2所述的制备阿嗪米特的方法，其特征在于，步骤(3)中，真空度为小于-0.09Mpa。
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|---|---|
| CN (1) | CN108218790A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114516840A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-05-20 | 安徽修一制药有限公司 | 一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-n,n-二乙基乙酰胺的制备方法 |
| CN116445124A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-07-18 | 山东凯恩新材料科技有限公司 | 一种高热稳定性uv胶及其制备方法 |
| CN117164522A (zh) * | 2023-08-25 | 2023-12-05 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法 |
| CN117603143A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-02-27 | 杭州小蓓医药科技有限公司 | 一种阿嗪米特294杂质的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155662A (en) * | 1961-11-16 | 1964-11-03 | Osterreichische Steckstoffwerk | 3 halogeno pyridazine-6-mercaptoalkanoic acid amides |
| DE1188604B (de) * | 1961-11-17 | 1965-03-11 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyridazinderivaten |
-
2018
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155662A (en) * | 1961-11-16 | 1964-11-03 | Osterreichische Steckstoffwerk | 3 halogeno pyridazine-6-mercaptoalkanoic acid amides |
| DE1188604B (de) * | 1961-11-17 | 1965-03-11 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyridazinderivaten |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ***医学校: "《有机化学》", 31 July 1981, 中国人民解放军总后勤部*** * |
| 张毅等: "《现代纺织测试技术》", 30 April 2017, 中国纺织出版社 * |
| 梅之南等: "阿嗪米特的合成及质量控制", 《中国现代应用药学杂志》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114516840A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-05-20 | 安徽修一制药有限公司 | 一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-n,n-二乙基乙酰胺的制备方法 |
| CN116445124A (zh) * | 2023-03-13 | 2023-07-18 | 山东凯恩新材料科技有限公司 | 一种高热稳定性uv胶及其制备方法 |
| CN116445124B (zh) * | 2023-03-13 | 2023-11-28 | 浙江凯越新材料技术有限公司 | 一种高热稳定性uv胶及其制备方法 |
| CN117164522A (zh) * | 2023-08-25 | 2023-12-05 | 安徽峆一药业股份有限公司 | 一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法 |
| CN117603143A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-02-27 | 杭州小蓓医药科技有限公司 | 一种阿嗪米特294杂质的合成方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20180629 |