CN105601550B - 具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯 - Google Patents

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Abstract

本发明公开的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式如下：
Figure DDA0000890755660000011
式中A为刺激敏感基团；R1和R2为碳原子数1～20的含有或不含有活性基团的化合物基团，R1和R2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团。本发明提供的多异氰酸酯含有pH、氧化、还原、酶或光敏感基团，侧链含有酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基或异氰酸酯基等活性基团，因此该多异氰酸酯能够满足不同场合的使用要求，获得对各种刺激环境下能够做出响应或发生降解的智能高分子材料，并可在聚合物侧链引入各种活性位点，赋予材料进一步功能化修饰的潜力，因而在功能高分子材料和生物医用材料领域具有广阔的应用前景。

Description

具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯
技术领域
本发明属于多异氰酸酯技术领域，具体涉及一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯。
背景技术
具有刺激敏感能力的高分子材料是一种新型的智能材料，其能够感知周围环境的变化并做出响应，相比普通功能材料来说具有反馈、仿生和信息传递等独特功能。当外界温度、压力、pH、电磁场、光和氧化还原电势等环境发生变化时，这类聚合物的分子结构、相行为、组装行为、力学性能等性质会随之发生变化，因而在生物传感器、组织工程、人造肌肉、药物和基因传输等领域有着广阔的应用前景。特别在药物缓释和控释领域，由于病灶部位的微环境与正常组织有显著差异，刺激敏感高分子药物载体能响应生物体内复杂的内环境和病灶信号，实现药物在特定时间和空间的释放，从而改善药物疗效，降低毒副作用。
除了响应环境刺激外，智能高分子材料还应根据应用领域的不同而具备更多的功能性，以满足现代工业和医学领域发展对材料的要求。例如，应用于海洋设施、工业水冷***和食品加工设备等潮湿环境的聚合物制品表面需要具有一定的防污、抗菌、自清洁等性能；作为植入材料使用的医用高分子要求具备良好的组织相容性、血液相容性、低蛋白吸附和血小板黏附等性能；用作基因和药物传输的聚合物载体需要具有长循环、靶向、细胞内在化和药物控释等性能(Z.Cheng,et al.,Science,2012,338,903-910；V.P.Torchilin,Advanced Drug Delivery Reviews,2012,64,302-315)。这些多功能性的实现往往需要利用一定的化学手段对材料的本体或表面进行功能化修饰。然而，传统的聚合物材料普遍缺乏活性反应位点，难以进行改性或引入功能基团。
聚氨酯和聚脲作为一类经典的嵌段聚合物，由于其优良的力学性能、良好的生物相容性和优异的分子可裁剪性而被广泛应用于工业领域和生物医学领域。它们可作为泡沫塑料、弹性体、胶粘剂、涂料等具体形式应用于包装、建筑、汽车、国防和航空等各个方面，也可作为植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等医疗领域。此外，生物可降解的聚氨酯/聚脲还可应用于可吸收的外科手术缝合线、植入体、骨钉、骨板、药物缓释和控释***、组织工程与人工器官等方面。然而，具有刺激敏感性能的多功能聚氨酯和聚脲最近几年才开始引起学术界的关注(M.Ding,et al.,Soft Matter,2012,8,5414-5428)。如Zhou等在聚己内酯二元醇(PCL)中引入pH敏感的腙键，并将其作为软段合成了pH敏感的可降解聚氨酯(L.Zhou,et al.,Macromolecules,2011,44,857-864)；Paramonov和Huang等分别采用含有缩酮键的二胺和缩醛键的二醇合成了系列pH敏感的聚脲和聚氨酯(S.E.Paramonov,etal.,Bioconjugate Chemistry,2008,19,911-919；F.Huang,et al.,Biomacromolecules,2015,16,2228-2236)。Ding等采用含有氧化还原敏感的二硫二乙醇作为扩链剂，并采用含腙键的聚乙二醇(PEG)作为软段，合成了多重刺激敏感多功能聚氨酯材料(CN102335435A)，该材料所制备的多功能药物载体能够将化疗药物准确安全地输送到肿瘤部位，从而在体内外实现良好的抗肿瘤效果(M.Ding,et al.,Advanced Materials,2012,24,3639-3645；M.Ding,et al.,ACS Nano,2013,7,1918-1928)。Song等合成一种含有二硫键和炔基的多功能扩链剂，并以此为原料制备了主链含有二硫键，侧链含有活性基团的可点击聚氨酯(N.Song,et al.,Biomacromolecules,2013,14,4407-4419)。但这些研究都是通过设计和合成具有不同功能的扩链剂或软段来实现聚合物的多功能化，不仅合成过程较为繁琐，而且所得到的聚合物通常为复杂的多嵌段结构，这对高分子结构的精确控制以及聚合物制品在工业上和临床上的审批和应用带来较大的挑战。
众所周知，多异氰酸酯是合成聚氨酯和聚脲的重要原料之一，其发展历程对整个聚氨酯工业的进程产生了深远的影响。在生物医学领域，早期的医用聚氨酯材料主要采用芳香族多异氰酸酯，其形成的硬段在体内降解会产生致癌和致畸变产物，因而聚氨酯材料长期以来只能作为惰性植入材料用于心脏起搏器、人工血管、介入导管等领域。后来脂肪族多异氰酸酯的出现使得生物可降解聚氨酯材料逐渐受到重视，各国的科学家们因此开发了一系列基于可降解聚酯软段和脂肪族多异氰酸酯的可降解聚氨酯，并探索其作为组织工程支架、水凝胶和基因载体领域的应用潜力(X.J.Loh,et al.,Biomaterials,2008,29,2164-2172；X.J.Loh,et al.,Biomaterials,2008,29,3185-3194；X.J.Loh,et al.,Biomaterials,2007,28,4113-4123；J.D.Fromstein,et al.,Journal of BiomaterialsScience,Polymer Edition,2002,13,391-406)。但是迄今为止还没有关于刺激敏感型的多功能多异氰酸酯的报道。
发明内容
本发明的目的是针对已有技术存在的问题，提供一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯。
本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其结构通式如下：
Figure BDA0000890755650000021
式中A为刺激敏感基团；R1和R2为碳原子数1～20的含有或不含有活性基团的化合物基团，R1和R2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团。
以上多异氰酸酯中所述的刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种，优选亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基。
以上多异氰酸酯的结构通式中R1和R2优选碳原子数4～19的含有或不含有活性基团的化合物基团中的任一种。
以上多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，优选酯基、叠氮基和炔基。当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上。
以上多异氰酸酯中，当活性基团为烯基或炔基时，刺激敏感基团A为亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种，优选亚二硫基、亚二硒基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基。
制备本发明所提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的示例性方法，该方法是在一定反应温度下，将含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中任一种刺激敏感基团和含有酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基和叔胺基中至少一种活性基团的多元胺与光气、双光气或三光气在溶剂中进行反应来制备多异氰酸酯。
以上方法中所述含有亚硫基、亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚缩醛基、亚缩酮基、亚酮缩硫醇基、亚腙基、亚苯甲酰亚胺基、亚肟基、亚原酸酯基、亚邻硝基苯基和亚偶氮苯基中任一种刺激敏感基团和含有酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、亚硫基和叔胺基中至少一种活性基团的多元胺与光气、双光气或三光气的摩尔比0.1～1.5；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、吡啶和无机碱水溶液中的至少一种，其中无机碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾；所述反应温度为-20℃～回流温度，反应时间至少10分钟。
需要指出的是上述制备具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的方法只用于对本发明进行示例性说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的普通专业人员利用本领域所熟知的其它方法得到具有本发明所描述结构的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，仍属于本发明的保护范围。
本发明与已有技术相比，具有以下优点：
1、本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯的主链含有对pH、氧化、还原、酶、光等敏感的基团，侧链含有酯基、叠氮基、炔基、烯基、卤代烃基、叔胺基和异氰酸酯基等活性基团，能够满足不同场合的使用要求，获得在各种刺激环境下能够做出响应或发生降解的材料，同时其活性位点可赋予材料进一步功能化修饰的潜力，因而为该领域提供了一种新的、适用面十分广泛的多异氰酸酯。
2、本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯可以与小分子胺类或醇类可以通过逐步加聚反应形成具有反应活性基团的刺激敏感多功能聚脲或聚氨酯，也可以与其他含有活泼氢的聚合物链段通过简单偶联反应得到可修饰的刺激敏感型多功能嵌段共聚物，为智能和多功能高分子的制备提供了新思路和新方法以及起始原料。
3、本发明提供的具有活性基团的刺激敏感型多功能多异氰酸酯的分子链末端带有活泼异氰酸酯基团，可以作为多功能偶联剂或交联剂，实现靶向基团、药物、蛋白质、糖类、核酸等活性分子的可逆偶联，也可以实现聚合物乳液、胶束、凝胶等体系的多功能化和可逆交联稳定。
4、采用本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯来制备刺激敏感多功能聚合物材料，可避免复杂软段和扩链剂等单体的合成，且大大简化产物高分子的结构，得到结构相对规整的刺激敏感多功能均聚物或共聚物，从而使该类智能聚合物的工业化和临床化更为容易。
5、本发明提供的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯及其聚合物可广泛应用于生物医学领域和工业领域。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行示例性描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯I。
将14.5克胱氨酸二甲酯溶于400毫升乙酸乙酯，并在氮气保护下加入10.7克三光气，室温反应1小时，然后加热回流4小时。反应液冷却后用稀盐酸洗两遍，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍。有机相用无水硫酸镁干燥4小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000041
红外光谱数据如下：
FTIR(KBr,cm-1):2957(s,ν CH),1441(m,δCH)，2272(s,v N＝C＝O),1746(s,v C＝O)。
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.40(q,J＝4.2,NCO-CH-,2H),3.86(s,CH3O-,6H),3.20(dd,J＝4.2,9.8,-CH2-S-,2H),3.10(dd,J＝7.4,6.6,-CH2-S-,2H)。
核磁碳谱数据如下：
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ167(-C＝O),127.5(-N＝C＝O),56.6(-CH-NCO),53.6(CH3-O-),42.9(-S-CH2)。
实施例2
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯II。
将8.41克高胱氨酸二苄酯溶于200毫升二氯甲烷和200毫升饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂，冷却至0℃剧烈搅拌10分钟。然后停止搅拌，将41毫升光气的甲苯溶液(1.93摩尔每升)注入有机相，冰浴冷却下搅拌10分钟。将反应液分层，有机相用0.5摩尔每升盐水洗两次，蒸馏水洗一次，水相用二氯甲烷反洗一次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥10小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000051
红外光谱数据如下：
FTIR(KBr,cm-1):2957(s,ν CH)，2275(s,v N＝C＝O),1740(s,v C＝O)。
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.05-7.5(m,C6H5-),4.05(t,CHCOO-),2.25(m,-CH2CH2-S-),2.50(t,-CH2-S-)。
实施例3
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯III。
取4.4克N,N’-二叔丁氧羰基-L-胱氨酸溶于50毫升二氯甲烷，冰浴冷却下加入4.33克N,N’-二环己基碳二亚胺和4.05克1-羟基苯并***，再加入1.38克炔丙胺，自然恢复至室温反应24小时。待反应完全后，过滤除去沉淀，将产物蒸干并用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，使用无水硫酸镁过夜干燥。抽滤后将滤液减压浓缩，并使用乙酸乙酯重结晶。将干燥的晶体溶于20毫升二氯甲烷，冰浴下加入20毫升三氟乙酸，室温搅拌2小时后减压干燥，得到产物A。
将4.72克产物A溶于70毫升二氯甲烷和9毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加3.92克三光气的二氯甲烷溶液60毫升反应4小时，将反应液用稀盐酸洗两遍，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍，有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000061
红外光谱数据如下：
FTIR(KBr,cm-1):3304(s,νNH),2962(s,ν CH),2259(s,v N＝C＝O),1663(s,v C＝O),1547(m,δNH)。
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.46(m,NCO-CH-,2H),3.75(t,C≡C-CH2,4H),3.18-3.40(m,-CH2-S-,C≡CH,6H)。
实施例4
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯IV。
将3.36克N,N,N,N-四(8-氨基辛烷基)二氨基乙醇缩丙酮溶于100毫升二氯甲烷和20毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-20℃，滴加26毫升光气的甲苯溶液(1.93摩尔每升)，冷却条件下继续反应6小时。反应液用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000071
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.52(t,-OCH2-),3.40(t,-CH2-NCO),3.02(t,-CH2-N-),1.2-1.6(m,-CH2 in octane and–CH3 in ketal).
实施例5
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯V。
将6.7克硒代胱氨酸二叔丁酯溶于80毫升二氯甲烷和8毫升吡啶的混合溶剂中，冷却至-15℃，滴加2.97克双光气的甲苯溶液(50毫升)，冷却条件下反应5小时。反应液用稀盐酸、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗两遍，有机相用无水硫酸镁干燥12小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000072
实施例6
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯VI。
取2.25克胱胺二盐酸盐加入反应瓶，加入50毫升二氯甲烷和4.2毫升三乙胺搅拌溶解，然后加入4.33克N,N’-二环己基碳二亚胺和4.05克1-羟基苯并***，再加入6克N-叔丁氧羰基甲硫氨酸，自然恢复至室温反应24小时。待反应完全后，过滤除去沉淀，将产物蒸干并用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，使用无水硫酸镁过夜干燥。抽滤后将滤液减压浓缩，并使用乙酸乙酯重结晶。将干燥的晶体溶于20毫升二氯甲烷，冰浴下加入20毫升三氟乙酸，室温搅拌2小时后减压干燥，得到产物A。
将4.15克产物A溶于100毫升二氯甲烷和20毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加2.38克三光气的二氯甲烷溶液80毫升反应6小时，所得产物用稀盐酸洗两遍，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000081
实施例7
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯VII。
将1.8克3,6-二硫杂-1,8-辛二胺溶于50毫升四氢呋喃，冰浴冷却并磁力搅拌。加入4.33克N,N’-二环己基碳二亚胺和4.05克1-羟基苯并***，再加入7.57克N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-γ-叠氮乙基酰胺，自然恢复至室温反应24小时。待反应完全后，过滤除去沉淀，将产物蒸干并用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，使用无水硫酸镁过夜干燥。抽滤后将滤液减压浓缩，溶于25毫升二氯甲烷，冰浴下20毫升氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，室温反应4小时后减压干燥，得到产物A。
将2.87克产物A溶于50毫升二氯甲烷和8毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加2.38克三光气的二氯甲烷溶液50毫升反应5小时，所得产物用稀盐酸洗两遍，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000082
实施例8
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯VIII。
将1.2克4-硒代赖氨酸乙酯溶于60毫升二氯甲烷和60毫升饱和碳酸氢钾水溶液的混合溶剂，冷却至0℃剧烈搅拌10分钟。然后停止搅拌，将1.34克三光气的二氯甲烷溶液(20毫升)注入有机相，冰浴冷却下搅拌15分钟。将反应液分层，有机相用稀盐酸、饱和氯化钠溶液各洗两次，蒸馏水洗一次，水相用二氯甲烷反洗一次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥12小时，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000091
实施例9
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯IX。
取2.18克N-三氟乙酰基-L-丝氨酸炔丙基酰胺溶于125毫升无水二氯甲烷，加入125毫克吡啶鎓对甲苯磺酸盐。冰浴冷却至0度，缓慢滴加0.92克2,2,2-三氟-N-(2-乙烯氧基乙基)乙酰胺的二氯甲烷溶液25毫升。反应30分钟后，加入30毫升质量分数为5％的碳酸钠溶液。反应液用100毫升二氯甲烷稀释，用蒸馏水和饱和氯化钠溶液各洗两次，水相用二氯甲烷反洗一次。有机相合并后用无水硫酸镁干燥过夜，过滤后减压浓缩。将所得到的油状物溶于40毫升四氢呋喃，加入40毫升1.6摩尔每升的氢氧化钠溶液，过夜搅拌，然后使用***萃取，有机相无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩，得到的油状物使用硅胶柱层析色谱纯化(氯仿/甲醇＝8/1)，得到产物A。
将0.97克产物A溶于40毫升二氯甲烷和5毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加0.83克三光气的二氯甲烷溶液40毫升反应4小时，所得产物用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一遍，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000092
实施例10
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯X。
将1.72克N-三氟乙酰基-L-半胱氨酸炔丙基酰胺和0.15克对甲苯磺酸一水合物溶于20毫升苯，搅拌10分钟溶解。加入10克5A分子筛，继续搅拌10分钟。加入0.2克2,2-二甲氧基丙烷，室温搅拌24小时。过滤除去分子筛，产物用硅胶柱层析色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到产物A。
取1克产物A溶于20毫升四氢呋喃，加入20毫升氢氧化钠溶液(6摩尔每升)，室温搅拌4小时，产物用乙酸乙酯萃取五次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩，得到产物B。
将1.07克产物B溶于40毫升二氯甲烷和5毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加0.59克三光气的二氯甲烷溶液40毫升反应4小时，所得产物用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000101
实施例11
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯XI。
将1.7克5-羟基-2硝基苯乙醇和4.3克碳酸钾分散于20毫升N,N’-二甲基甲酰胺中，加热至60℃搅拌1小时。缓慢滴加2.82克N-苄氧羰基溴乙胺的二氯甲烷溶液(5毫升)，60℃反应24小时。反应结束后，减压除去溶剂，产物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液和各洗两次，蒸馏水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥8小时，过滤后减压浓缩，在乙酸乙酯/环己烷中重结晶两次，得到产物A。
取1.56克产物A溶于50毫升无水二氯甲烷，冰浴冷却下加入1.25克N-苄氧羰基甲硫氨酸、1.33克N,N’-二环己基碳二亚胺和0.2克4-二甲氨基吡啶，室温搅拌过夜。反应结束后，用冰冻稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗两次，蒸馏水洗一次，无水硫酸钠干燥过夜。抽滤并减压除去溶剂，在乙酸乙酯中重结晶两次。将所得到的晶体溶于20毫升氯仿，冰浴下加入20毫升氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，室温反应6小时后减压干燥，得到产物B。
将0.687克产物B溶于50毫升二氯甲烷和8毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-18℃，滴加10毫升光气的甲苯溶液(1.93摩尔每升)反应6小时。将反应液用稀盐酸和饱和碳酸氢钠溶液各洗两次，饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次。有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤后减压浓缩。所得产物的结构式为：
Figure BDA0000890755650000102
实施例12
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯XII。
将16.57克N-叔丁氧羰基-5-叠氮丙基-L-谷氨酰胺溶于100毫升二氯甲烷，冰浴冷却至0度，先加入4.33克二环己基碳二亚胺和4.05克1-羟基苯并***，然后滴加2.4克4,4-二氨甲基偶氮苯的二氯甲烷溶液(40毫升)，自然恢复到室温反应24小时；反应结束将反应液抽滤，减压浓缩，加入100毫升0.5摩尔每升稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗2次，加入无水硫酸镁干燥8小时，抽滤后将有机相减压浓缩，所得到的油状物溶于50毫升氯仿，加入50毫升氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液，室温反应2小时，减压浓缩，得到产物A。
将3.3克产物A溶于60毫升二氯甲烷和6毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加1克三光气的二氯甲烷溶液40毫升，自然恢复至室温反应4小时，所得产物用稀盐酸、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000111
实施例13
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯XIII。
将4.86克2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1,3]-二氧戊环-4-甲基)乙酰胺、6.6克4-三氟乙酰基-3-(3,4-二氯苯基)-1-丁醇和50毫克吡啶鎓对甲苯磺酸盐混合加热至130度搅拌反应，直到反应体系中没有挥发性物质出现，将反应降至室温，所得到的油状物用硅胶柱层析色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到产物A。
取8.12克产物A溶于50毫升四氢呋喃，加入50毫升1.6摩尔/升的氢氧化钠溶液，过夜搅拌，然后使用***萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩，得到的油状物使用硅胶柱层析色谱纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，得到产物B。
将3.5克产物B溶于60毫升二氯甲烷和6毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加2.97克三光气的二氯甲烷溶液40毫升，自然恢复至室温反应4小时，所得产物用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000121
实施例14
本实施例合成的是具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯XIV。
将4.86克2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1,3]-二氧戊环-4-甲基)乙酰胺、4.76克N-三氟乙酰基-L-丝氨酸炔丙基酰胺和50毫克吡啶鎓对甲苯磺酸盐混合加热至130度搅拌反应，直到反应体系中没有挥发性物质出现，将反应降至室温，所得到的油状物用硅胶柱层析色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到产物A。
将5克产物A溶于40毫升四氢呋喃，加入40毫升1.6摩尔/升的氢氧化钠溶液，过夜搅拌，然后使用***萃取，有机相用无水硫酸镁干燥12小时，抽滤后减压浓缩，得到的油状物使用硅胶柱层析色谱纯化(氯仿/甲醇＝8/1)，得到产物B。
将2.57克产物B溶于60毫升二氯甲烷和6毫升吡啶的混合溶剂，冷却至-15℃，滴加2.23克三光气的二氯甲烷溶液40毫升，自然恢复至室温反应4小时，所得产物用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤后减压浓缩。所得产物结构式为：
Figure BDA0000890755650000122
应用例1
本应用例是利用具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯I合成主链含二硫键、侧链含酯基的聚脲均聚物。
将2.04克胱氨酸二甲酯和2.30克具有活性基团的多功能多异氰酸酯I溶于100毫升二甲基乙酰胺，室温反应34小时，产物用蒸馏水沉淀两次后冻干。所得产物结构为：
Figure BDA0000890755650000131
红外光谱数据如下：
FTIR(KBr,cm-1):3367(s,ν NH),1723(s,ν C＝O)，1681(s,v NHC＝O),1431(m,vC-N,δNH),1205(s,ν C-O-C)。
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,TFA):δ8.39(s,NH),5.12(m,NH-CH-),3.93(s,CH3O),3.21-3.33(d,J＝47.4,-CH2-S-)。
GPC测定聚合物数均相对分子质量为58300g/mol，且分布较窄。
所得到的聚脲结构规整，主链每个结构单元含有还原敏感的二硫键，赋予聚合物优异的刺激响应性，能够在还原条件下迅速降解为半胱氨酸衍生的小分子物质。其侧链酯基可通过氨解、酯交换等反应引入各种功能基团，或通过皂化反应得到活性羧基用于偶联生物大分子。
应用例2
本应用例是利用具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯III合成主链含二硫键、侧链含炔基的“可修饰”嵌段共聚物。
将1.9克聚乙二醇单甲醚(Mw 1900)和聚己内酯二元醇(Mw 2000)真空100℃脱水2小时，依次加入0.38克具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯III和无水四氢呋喃溶液40毫升和0.1％辛酸亚锡，60℃反应11小时。所得产物用***沉淀三次，40℃真空干燥48小时。产物结构为：
Figure BDA0000890755650000132
红外光谱数据如下：
FTIR(KBr,cm-1):3436(s,ν NH),2882(s,ν CH),1725(s,ν C＝O),1467(m,v C-N),1243(s,ν C-O-C of PCL),1112(s,ν C-O-C of PEG)。
核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.24(m,CONH-CH-),4.06(t,OCO-CH2-),3.93(t,C≡C-CH2),3.38(s,CH3O-),3.64(t,-CH2CH2O-),3.93(s,CH3O),3.20(s,C≡CH),2.89-2.96(m,-CH2-S-),2.31(t,CH2COO),1.65(m,-CH2CH2CH2-),1.38(m,-CH2CH2CH2-)。
核磁碳谱数据如下：
13C NMR(400MHz,CDCl3):δ173.5,70.5,64.1,34.2,25.5,24.5.
GPC测定聚合物数均相对分子质量为5000g/mol，且分布较窄。
所得到的两嵌段聚合物具有两亲性，可在水溶液中自组装成纳米载体，包载化疗药物、基因和成像诊断试剂，其亲水嵌段和疏水嵌段之间通过具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯III残基连接，赋予聚合物对肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽响应的能力，从实现细胞内药物控释，且侧链炔基可通过点击反应进行化学修饰，引入多种功能基团，实现聚合物的多功能化。

Claims (5)

1.一种具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式如下：
Figure FDF0000007975340000011
式中A为刺激敏感基团；R1和R2为碳原子数1～20的含有或不含有活性基团的化合物基团，R1和R2可以相同或不同，但二者至少有一个含有活性基团；
所述R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基、炔基、卤代烃基、亚硫基、叔胺基和异氰酸酯基中的至少一种，且当活性基团为亚硫基时，该基团位于多异氰酸酯分子的侧链上
所述刺激敏感基团A为亚硒基、亚二硫基、亚二硒基、亚乙缩醛基、亚丙缩酮基、戊环状原酸酯基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中刺激敏感基团A为亚二硫基、亚二硒基、亚乙缩醛基、亚邻硝基苯基或亚偶氮苯基中的任一种。
3.根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2为碳原子数4～19的含有或不含有活性基团的化合物基团中的任一种。
4.根据权利要求1或2所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。
5.根据权利要求3所述的具有活性基团的刺激敏感多功能多异氰酸酯，其特征在于该多异氰酸酯的结构通式中R1和R2所含的活性基团为酯基、叠氮基或炔基。
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