CN105593221A

CN105593221A - 具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途

Info

Publication number: CN105593221A
Application number: CN201480053967.4A
Authority: CN
Inventors: 石田昭治; 松下岳史; 关口哲也; 冈部泰之; 驹形龙哉; 西尾拓也
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2014-09-29
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2034-09-29
Also published as: CA2925651A1; TWI628175B; TW201602092A; PH12016500573A1; US9643951B2; DK3053916T3; PT3053916T; HUE043374T2; HK1223356A1; EP3053916B1; SG11201602477YA; JPWO2015046482A1; WO2015046482A1; US20160311794A1; AU2014325078A1; MX2016004088A; IL244813A0; RU2666352C2; CN105593221B; BR112016007078A2

Abstract

本发明提供了生长抑素受体亚型2激动剂。所公开的通式(I)表示的化合物(其中所有的符号具有如说明书中所述相同的定义)，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药是具有强生长抑素受体亚型2激动活性的低分子量化合物，并因此可以简单方式进行给药，具有高稳定性和低毒性。因此，本发明化合物用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病，例如肢端肥大症和胃肠道梗阻。

Description

具有生长抑素受体激动活性的化合物及其药物用途

技术领域

本发明涉及具有生长抑素受体(尤其是生长抑素受体亚型2)激动活性的下述通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药，及其药物用途。

背景技术

肢端肥大症是由垂体腺瘤等引发的脑垂体过度分泌生长激素所导致的激素障碍。受影响的患者患有头部、手足中的骨以及软组织肥大。肢端肥大症的患病率为每1百万人中约60名患者，这未必很高。但是，该疾病由于一部分机体畸变影响患者的生活且其为具有增加的死亡风险的严重疾病，因为在三分之一的患者中发生心脏疾病。

除了手术切除分泌生长激素的腺瘤和放射疗法，目前肢端肥大症患者通过外源性给药生长激素类似物(抑制生长激素分泌的激素)的药物疗法进行治疗。生长抑素类似物包括NovartisPharmaceuticals的醋酸奥曲肽和IpsenPharmaS.I.S.的醋酸兰瑞肽其有效性已得到认可和证实。同时，该药物为肽药物并因此需要注射给药，并据报道，数周一次肌内注射其持续释放制剂会伴有显著疼痛。为了解决该问题，认为最佳选择是获得非肽类、口服给药的低分子量化合物，而不是需要注射的肽类药物。

同时，已经发现，存在5个生长抑素受体亚型，SSTR1到SSTR5，并据报道，醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽以高亲和力与生长抑素受体亚型2(SSTR2)结合。还据报道，所述药物以中等亲和力与生长抑素受体亚型3(SSTR3)和生长抑素受体亚型5(SSTR5)结合且不与生长抑素受体亚型1(SSTR1)或生长抑素受体亚型4(SSTR4)结合。

由于醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽对受体亚型的亲和力的不同已被科学地揭示，一些非肽类、低分子量的生长抑素受体激动剂已被合成。

例如，专利文献1公开了通式(A)表示的化合物：

其中B_A和D_A独立地表示碳或氮；A_A和F_A独立地表示CH或氮，条件是只有两个或更少的A_A、B_A、D_A和F_A同时为氮；R_1A和R_1aA独立地表示氢、C1-12烷基等；R_2A表示氢、C1-12烷基等；R_3A和R_4A独立地表示氢、卤素、C1-12烷基等；R_5A表示(CH₂)_mAC6-10芳基或(CH₂)_mAC5-10杂环基；R_6A表示氢、卤素、CN等；R_7A表示氢、卤素、C1-6烷基等；mA是0至6的整数；且xA是1至3的整数；

及其药学上可接受的盐、酯、对映异构体、非对映异构体或混合物(摘取了各基团的定义)是SSTR2-特异性激动剂且用于治疗糖尿病和相关的病变(视网膜病、神经病、肾病等)。

非专利文献1公开了下式(B)表示的化合物：

具有SSTR2激动活性并通过全身给药抑制生长激素的分泌和通过局部给药抑制眼部血管生成病变。此外，专利文献2中公开了由通式(C)表示的化合物：

此外，专利文献2公开了通式(C)表示的化合物：

其中R_1C表示直链或支链(C1-C16)烷基、烯基、炔基等；R_2C表示-C(Y_C)NHX_1C、-C(O)X_2C或-SO₂X_3C表示的基团；Y_C表示氧原子或硫原子；R_3C表示氢原子、可被取代的烷基、烯基、炔基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂芳基烷基等；X_1C表示直链或支链(C1-C15)烷基、烯基、炔基等；X_2C表示直链或支链(C1-C10)烷基、可被苯基取代的烯基等；X_3C表示直链或支链(C1-C10)烷基、可被苯基取代的烯基等；

或其与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐(摘取了各基团的定义)显示了对生长抑素受体更好的亲和力并特别用于治疗涉及生长抑素受体的病理学病症和疾病。

非专利文献2公开了下式(D)表示的3-硫基-1,2,4-***化合物：

是SSTR2和SSTR5激动剂。

此外，专利文献3公开了具有由下式(E)表示的吡啶-哌啶骨架的化合物：

其中W^E、X^E和Y^E分别且独立地表示CH、C(R^4E)或N；Z^E表示C(R^6E)或N；R^1E和R^2E分别且独立地表示氢原子或C1-6烷基；R^3E和R^4E分别且独立地表示卤素或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳环和杂环的基团，其中的任一个可被1至5个R^aE基团取代；当Z^E为C(R^6E)时，R^5E表示氢原子、CN、-N(R^6E)R^7E、-C(O)N(R^7E)R^8E等；R^6E表示氢原子、C1-6烷基等；R^7E和R^8E分别且独立地表示氢原子或选自C1-6烷基(其可含有1-3个杂原子)、碳环和杂环的基团，其中的任一个可被1-5个R^aE基团取代；各R^aE独立地表示卤素、三氟甲基、氧代基团、-N(R^bE)R^cE、R^dE等；R^bE和R^cE分别且独立地表示氢或R^dE；R^dE选自烃、碳环、碳环-C1-6烷基或杂环，其中的任一个可被1-5个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、羟基等；m^E和n^E分别且独立地表示1-3；

是抑制Wnt信号传导的化合物。

但是，没有任何背景技术文献公开过本文所述的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药，或其药物用途，其可能无法从背景技术文献的任意组合推导出来。

现有技术

专利文献

[专利文献1]WO2008/051272

[专利文献2]FrenchPatentApplicationPublicationNo.2802206

[专利文献3]WO2010/041054

非专利文献

[非专利文献1]JournalofMedicinalChemistry，2011，Vol.54，p.2351-2358

[非专利文献2]Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2005，Vol.15，p.3555-3559

发明内容

技术问题

本发明的问题是提供低分子量的化合物，其不是需要注射给药的肽类药物(例如常规的生长抑素受体激动剂)并且其具有生长抑素受体激动活性(尤其是SSTR2激动活性)、可以简单的方式进行给药、具有高的稳定性和具有低毒性。

问题的解决

本发明的发明人为了实现上述目的已进行了广泛的研究，并因此，发现，下述通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药可实现上述目的。本发明人已进行了进一步研究并完成了本发明。

因此，本文公开的具体实施方案涵盖了，例如，以下：

[A01]通式(I)表示的化合物：

其中R¹表示(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基或(5)C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基、所述C1-4烷氧基和所述C3-8环烷基可分别且独立地被1-3个卤素原子和/或氰基取代；p表示0-2的整数；当p为2时，多个R¹可为相同的或不同的；R²和R³分别且独立地表示氢原子或C1-4烷基；R⁴表示氢原子；或R²和R⁴与它们所结合的原子一起可形成5-至8-元含氮饱和杂环；L表示(1)键，(2)-CR^A＝CR^B→或(3)-C(＝O)-NR^D→(其中在各基团中，所述箭头表示与吡啶环键合的位点)；R^A、R^B和R^D分别且独立地表示氢原子或C1-4烷基；X¹和X²分别且独立地表示卤素原子；

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A02]通式(I-1)表示的化合物：

其中L¹表示(1)-CR^A＝CR^B→或(2)-C(＝O)-NR^D→(其中在各基团中，所述箭头表示与吡啶环键合的位点)；且其他符号具有与[A01]中所述相同的含义，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A03]根据[A02]的化合物，其选自以下化合物：

(1)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-吡啶基]-3-氯苯甲酰胺；

(2)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(3)3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}苄腈；

(4)(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪；

(5)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(6)3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]苄腈；

(7)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(8)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈；

(9)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈；和

(10)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A04]化合物，其选自以下化合物：

(1)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；

(2)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和

(3)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺,

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A05]化合物，其为1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氢-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A06]通式(I-4)表示的化合物：

其中R²⁴表示氢原子或C1-4烷基；和其他符号具有与[A01]中所述相同的含义，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[A07]根据[A06]所述的化合物，其选自以下化合物：

(1)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(3)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(4)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}环丙烷甲腈；

(5)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(6)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(7)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈；

(8)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈；

(9)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；和

(10)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[B01]化合物，其选自以下化合物：

(9)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈；

(10)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(11)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；

(12)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氢-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(13)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(14)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(15)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(16)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}环丙烷甲腈；

(17)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(18)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(19)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈；

(20)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈；

(21)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(22)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(23)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和

(24)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[B02]根据[B01]所述的化合物，其选自以下化合物：

(2)3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}苄腈；

(3)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈；

(5)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；

(6)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；

(7)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氢-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(8)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}环丙烷甲腈；和

(9)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[B03]根据[B01]所述的化合物，其选自以下化合物：

(1)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(2)(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪；

(3)3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]苄腈；

(4)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(5)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(6)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(7)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(8)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(9)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；

(10)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和

(11)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[B04]根据[B01]所述的化合物，其选自以下化合物：

(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(2)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈；

(3)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；和

(4)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈，

其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[C01]药物组合物，其包含通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药和药学上可接受的载体；

[C02]根据[C01]所述的药物组合物，其为生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂；

[C03]根据[C02]所述的药物组合物，其中所述生长抑素相关疾病是肢端肥大症或伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状；

[D01]药物，其包含通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自培维索孟、溴隐亭和卡麦角林的药物；

[D02]药物，其包含通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自以下的药物：丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞吡坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***；

[E01]通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药，用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病；

[F01]通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药在制备生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途；

[Z01]化合物，其选自(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[Z02]药物组合物，其包含选自以下的化合物：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药和药学上可接受的载体；

[Z03]根据[Z02]所述的药物组合物，其为用于生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂；

[Z04]根据[Z03]所述的药物组合物，其中所述生长抑素相关疾病是肢端肥大症或伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状；

[Z05]药物，其包含选自以下的化合物(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自培维索孟、溴隐亭和卡麦角林的药物；

[Z06]药物，其包含选自以下的化合物(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自以下的药物：丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、阿瑞吡坦、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***；

[Z07]预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的选自以下的化合物：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药；

[Z08]化合物，其选自：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药，其用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病；和

[Z09]选自以下的化合物在制备生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药。

发明效果

本文所公开的通式(I)表示的化合物，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药(下文统称为本发明化合物)是低分子量的化合物，其具有强激动活性，尤其是对生长抑素受体中的生长抑素受体亚型2(SSTR2)，且可通过口服或透皮施用进行给药。因此，本发明化合物不需要现有肽类药物(通常包括醋酸奥曲肽和醋酸兰瑞肽)所需的肌内注射，且可容易地施用，并且可减轻患者治疗所伴随的疼痛。本发明化合物的特征还在于其低毒性，并因此可安全地用于需要此治疗的患有生长抑素相关疾病的患者，尤其是患有肢端肥大症和胃肠道梗阻的患者。

实施方案的描述

本文所用的“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘原子。

本文所用的“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

本文所用的“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。

本文所用的“C3-8环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

如本文所用，R²和R⁴与它们所连接的原子一起形成的“5-至8-元含氮饱和杂环”的实例包括噁唑烷、吗啉、1,4-奥沙西泮(oxazepam)、1,4-氧氮杂环辛烷(oxazocane)等。当R²和R⁴与它们所结合的原子一起形成这样的环时，则通式(I)可，例如，由通式(I-Q)表示：

其中所有的符号具有与上述相同的含义。

在本发明中，除非特别提及，符号：

表明该键在纸平面的下方(即α-构型)，符号：

表明该键在纸平面的上方(即β-构型)，且符号：

表明该键为α-构型、β-构型或这些构型任意比例的混合物，如本领域技术人员显而易见的那样。

在本发明中，R¹、R²、R³、R⁴、L、X¹和X²所表示的环、基团和原子都是优选的，且包含该优选的环、基团和原子的组合的通式(I)所表示的化合物是更优选的且实施例中所描述的化合物是特别优选的。优选的环、优选的基团和优选的原子在本文中进行描述。本文所用的符号具有与上文所述相同的含义。

在本发明中，R¹优选地为，例如，卤素原子、氰基、被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基、可被1-3个卤素原子取代的C1-4烷氧基、被氰基取代的C3-8环烷基、被氰基取代的C1-4烷基等。特别地，卤素原子、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、1-氰基环丙基和2-氰基丙-2-基等是优选的。

在本发明中，R²和R³优选为氢原子、甲基、乙基等。特别地，氢原子和氢原子的组合以及氢原子和乙基的组合是优选的。

在本发明中，L优选为键、-CR^A＝CR^B→和-C(＝O)-NR^D→中的任意。R^A、R^B和R^D优选为，例如，氢原子、甲基等。特别地，L优选为键、-C(CH₃)＝CH→、-CH＝CH→和-C(＝O)-NH→。

在本发明中，X¹和X²优选为，例如，氯原子、氟原子、碘原子等。

在本发明中，通式(I)表示的化合物的优选的实施方案的实例包括通式(I-1)表示的化合物和通式(I-4)表示的化合物。

[异构体]

除非另外特别提及，本发明涵盖所有的异构体。例如，所述烷基或烷氧基包括直链和支链基团。此外，本发明涵盖双键、环和稠环(E-型、Z-型、顺式形式和反式形式)的异构体、由于不对称碳原子导致的异构体(R和S型，α和β构型、对映异构体和非对映异构体)、具有旋光活性的光学活性物质(D、L、d和l形式)、可通过色谱分离的极性物质(高极性物质和低极性物质)、平衡化合物、旋转异构体、其任意比例的混合物和外消旋混合物。本发明还涵盖了互变异构体。

包含“外消旋”的本文所用化合物的命名是一种熟知的命名方式，表示所述化合物是外消旋物质(参见，例如，PureandAppliedChemistry，1996，第68卷，No.12，第2193-2222页(特别是第2216页))。

[盐、N-氧化物和溶剂合物]

本文公开的通式(I)表示的化合物的盐包括所有的药理学上可接受的盐。所述药理学上可接受的盐优选为具有低毒性的水溶性盐。适当的盐的实例包括碱金属(例如钾、钠和锂)的盐、碱土金属(例如钙和镁)的盐、铵盐(例如四甲基铵盐和四丁基铵盐)、有机胺(例如烷基胺[例如：甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等]、杂环胺[例如：吡啶、甲基吡啶、哌啶等]、烷醇胺[例如：单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等]、环戊胺、环己胺、二环己胺、苄胺、二苄胺、苯乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、碱性天然氨基酸[例如：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等]等)的盐、酸加成盐(例如无机酸盐[例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等]、有机酸盐[例如：乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等]、与酸性天然氨基酸的盐等[例如：天冬氨酸盐、谷氨酸盐等])等。

盐还包括季铵盐。所述季铵盐表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被R⁰基团季铵化。本文所用的R⁰基团表示，例如，可被苯基取代的C1-8烷基。

通式(I)表示的化合物的N-氧化物表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被氧化。所述N-氧化物可形成盐，例如上文所述的碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐、有机胺的盐和酸加成盐。

通式(I)表示的化合物、其盐或其N-氧化物可与，例如水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。所述溶剂合物优选地具有低毒性且是水溶性的。

通式(I)表示的化合物可根据熟知的方法转化成盐、N-氧化物和溶剂合物。

[前药]

通式(I)表示的化合物的前药是指这样的化合物，其在体内通过与酶、胃酸等的反应转化成通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物的前药的实例包括，当所述通式(I)表示的化合物具有氨基时，其中所述氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其氨基被转化成二十烷酰基、丙氨酰基、苯基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基、特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、叔丁基等)；当通式(I)表示的化合物具有羟基时，其中所述羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸酯的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羟基被转化成乙酰基、棕榈酰基、丙酰基、特戊酰基、琥珀酰基、富马酰基、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等)；当通式(I)表示的化合物具有羧基时，其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羧基被转化成甲酯、乙酯、异丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲氨基甲酯、特戊酰基氧基甲酯、酞基酯、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯、甲基酰胺等)等。通式(I)表示的化合物的前药可为在生理条件下转化成通式(I)表示的化合物的那些，例如公开于"IyakuhinnoKaihatsu"，vol.7"BunshiSekkei"，p.163-198，1990，HirokawaShotenCo的那些。通式(I)表示的化合物的前药可通过本身熟知的方法制备。通式(I)表示的化合物的前药可类似于通式(I)表示的化合物那样形成例如，碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐、有机胺的盐和酸加成盐，或可与水或醇溶剂(例如乙醇)形成溶剂合物。

[标记化合物]

在本发明中，通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药包括所谓的标记化合物，其中构成该化合物的一些或全部原子被其同位素取代。该标记化合物可根据本身熟知的方法制备。可用于适当标记的同位素的实例包括，但不限于，²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁷Br、¹²⁵I等。

[制备方法]

通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药可通过熟知的方法制备，例如而不限于，在下文[A1]至[A5]中所述的方法、与这些方法等效的方法、实施例中所述的方法、与实施例中所述的那些等效的方法、或在ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，第2版(RichardC.Larock，JohnWiley&SonsInc.，1999)中所述的方法，对前述方法进行修改得到的方法或组合前述方法得到的方法。在下述制备方法中，原料化合物可为形成盐的那些。该盐的实例作为通式(I)表示的化合物的盐而提及的那些。

[A1]

在通式(I)表示的本发明化合物中，其中L表示-C(＝O)-NR^D→(其中在该基团中，R^D表示氢原子或C1-4烷基，且所述箭头表示与吡啶环键合的位点)的化合物，即通式(I-P1)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

可通过以下方式制备：将通式(I-P2)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

与通式(I-P3)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

进行酰胺化反应。一旦酰胺化，官能团可任选地被保护和/或脱保护。

所述酰胺化反应是熟知的。其实例包括：

(1)使用酸性卤化物的方法；

(2)使用混合酸酐的方法；

(3)使用缩合剂的方法；

等等。

这些方法进行具体描述。

(1)使用酸性卤化物的方法可通过以下进行，例如，将羧酸与酸性卤化物形成剂(例如：草酰氯、亚硫酰氯等)在有机溶剂(例如：氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃或其混合溶剂)或没有任何溶剂的情况下，在-20℃至回流温度进行反应得到酸性卤化物，并在碱(例如:吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下将所得酸性卤化物与胺在有机溶剂(例如：氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃或其混合溶剂)中，在0至40℃反应。该反应或者可通过以下进行：将所得酸性卤化物与胺在有机溶剂(例如：二噁烷、四氢呋喃或其混合溶剂)中使用碱水溶液(例如：碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液)在0至40℃进行反应。

(2)使用混合酸酐的方法可通过以下进行，例如，将羧酸与酸性卤化物(例如：特戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(例如：氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)在有机溶剂(例如：氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃或其混合溶剂)或无任何溶剂，在碱(例如：吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下，在0至40℃进行反应并将所得混合酸酐与胺在有机溶剂(例如：氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃或其混合溶剂)中在0至40℃进行反应。

(3)使用缩合剂的方法可通过以下进行，例如，将羧酸与胺在有机溶剂(例如：氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、***、四氢呋喃或其混合溶剂)或无任何溶剂，在存在或不存在碱(例如：吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的情况下，使用缩合剂(例如：1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-丙基磷酸环酐(PPA)、(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pyBOP)等)和任选地使用1-羟基苯并***(HOBt)在0-40℃进行反应。

该反应(1)、(2)和(3)优选在惰性气体(氩气、氮气等)气氛且在无水条件下进行。

当通式(I-P1)表示的本发明化合物和通式(I-P2)或通式(I-P3)表示的原料化合物具有羟基、羧基、氨基或巯基时，所述官能团可在酰胺化反应之前被适当保护，然后通过脱除保护基制备本发明化合物，正如本领域技术人员容易想到的那样。

羟基的保护基的实例包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。

羧基的保护基的实例包括甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苯甲酰甲基、苄基等。

氨基的保护基的实例包括苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、2-硝基苯磺酰基等。

巯基的保护基的实例包括苄基、甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)、2-四氢吡喃基(THP)、二苯基甲基、乙酰基(Ac)等。

羟基、羧基、氨基或巯基的保护基并不限于上文所述的那些，只要它们是容易且选择性脱除的。例如可使用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.W.Greene，JohnWiley&SonsInc.，1999)中所描述的那些。

羟基、羧基、氨基或巯基的脱保护反应是熟知的且其实例包括：

(1)通过碱水解的脱保护反应；

(2)在酸性条件下的脱保护反应；

(3)通过氢解的脱保护反应；

(4)使用金属螯合物的脱保护反应；

(5)使用金属的脱保护反应；

(6)甲硅烷基的脱保护反应；

等等。

对所述方法进行具体描述。

(1)通过碱水解的脱保护反应(例如三氟乙酰基等的脱保护反应)可例如，在有机溶剂(例如：甲醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合溶剂)中，使用碱金属的氢氧化物(例如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(例如：氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(例如：碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或其混合物在0-40℃的温度进行。

(2)在酸性条件下的脱保护反应(例如叔丁氧基羰基、三苯甲基等的脱保护反应)可在，例如，水或有机溶剂(例如：二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚或其混合溶剂)和有机酸(例如：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、无机酸(例如：盐酸、硫酸等)或其混合物(例如：溴化氢/乙酸等)中，在0-100℃的温度进行。

(3)通过氢解的脱保护反应(例如苄基、二苯甲基、苄基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等的脱保护反应)可在，例如，溶剂(例如：醚溶剂(例如：四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、***等)、醇溶剂(例如：甲醇、乙醇等)、苯溶剂(例如：苯、甲苯等)、酮溶剂(例如：丙酮、甲基乙基酮等)、腈溶剂(例如：乙腈等)、酰胺溶剂(例如：N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合溶剂)中，在催化剂(例如：钯-炭、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、兰尼镍(Raneynickel)等)的存在下，在常压或加压的氢气氛下或在甲酸铵的存在下，在0-200℃进行。

(4)使用金属螯合物的脱保护反应(例如烯丙基氧基羰基的脱保护反应)可在，例如，有机溶剂(例如：二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、乙醇等)、水或其混合溶剂中，在捕获试剂(trapreagent)(例如：三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷等)、有机酸(例如：乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(例如：2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，在存在或不存在基于膦的试剂(例如：三苯基膦等)下，使用金属螯合物(例如：四(三苯基膦)钯(0)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三(三苯基膦)氯化铑(I)等)，在0-40℃进行。

(5)使用金属的脱保护反应可在，例如，酸性溶剂(例如：乙酸、pH4.2-7.2的缓冲液或上述物质与有机溶剂(例如四氢呋喃)的混合溶液)中并在锌粉的存在下，任选地施加超声波，在0-40℃的温度进行。

(6)甲硅烷基的脱保护反应可在，例如，水混溶的有机溶剂(例如：四氢呋喃、乙腈或其混合溶剂)中，使用四丁基氟化铵在0-40℃的温度进行。

本发明所需的化合物可根据目的通过适当地采用任意脱保护反应容易地制备，正如本领域技术人员容易想到的那样。

如果需要，该反应还可进行以下步骤：根据熟知的方法将该产物转化成所需的盐。

[A2]

在通式(I)表示的本发明化合物中，其中L表示键的化合物，即通式(I-P4)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

可通过以下制备：将通式(I-P5)表示的化合物：

其中[P5]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P6)表示的化合物反应：

其中[P6]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义；

或将通式(I-P7)表示的化合物：

其中[P7]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P8)表示的化合物反应：

其中[P8]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义。该反应完成后，官能团可如上文所述任选地被保护和/或脱保护。

上述反应是熟知的。例如，该反应可在有机溶剂(例如：苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮或其混合溶剂)中，在碱(例如：乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸亚铊(thalliumcarbonate)、磷酸三钾、氟化铯、氢氧化钡、四丁基氟化铵等)或其水溶液或其混合物以及催化剂(例如：二(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)((A-taPhos)₂PdCl₂)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、二(三苯基膦)二氯化钯(PdCl₂(PPh₃)₂)、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、钯黑、1,1’-二(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(PdCl₂(dppf)₂)、二烯丙基二氯化钯(PdCl₂(allyl)₂)、苯基二(三苯基膦)碘化钯(PhPdI(PPh₃)₂)等)的存在下，在室温至120℃进行。

官能团的保护和/或脱保护反应可根据上述方法进行。

[A3]

在通式(I)表示的本发明化合物中，其中L表示-CR^A＝CR^B→(其中在该基团中，R^A和R^B分别且独立地表示氢原子或C1-4烷基且所述箭头表示与吡啶环键合的位点)的化合物，即通式(I-P9)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

可通过以下制备：将通式(I-P10)表示的化合物：

其中所有的符号具有与上述相同的含义；

与通式(I-P11)表示的化合物反应：

其中[P11]表示卤素原子且其他符号具有上述相同的含义；

或将通式(I-P12)表示的化合物：

其中[P12]表示卤素原子且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P13)表示的化合物反应：

其中所有的符号具有与上述相同的含义。该反应完成后，官能团可如上文所述任选地被保护和/或脱保护。

上述反应是熟知的。例如，该反应可在有机溶剂(例如：二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈或其混合溶剂)或该有机溶剂与水的混合溶剂中，在碱(例如：二环己基甲胺、磷酸三钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸银、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、三丁基胺、乙酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化锂等)或其水溶液或其混合物和催化剂(例如：四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、二(三-叔丁基膦)钯(0)(Pd(tBu₃P)₂)、钯、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd(dba)₂)、(1,2-二(二苯基膦)乙烷)二氯化钯(II)(PdCl₂(dppe))、氯化钯(PdCl₂)、二烯丙基二氯化钯(PdCl₂(烯丙基)₂)、乙酸铜(Cu(OAc)₂)、三丁基膦(PBu₃)、三苯基膦(PPh₃)、三-邻甲苯基膦(P(o-tolyl)₃)或其混合催化剂的存在下，在室温至160℃进行。

官能团的保护和/或脱保护反应可根据上述方法进行。

[A4]

通式(I-P9)表示的化合物还可通过以下制备：将通式(I-P14)表示的化合物：

其中[P14]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-p15)表示的化合物反应：

其中[P15]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义；

或将通式(I-P16)表示的化合物：

其中[P16]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P17)表示的化合物反应：

其中[P17]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义。该反应完成后，官能团可如上文所述任选地被保护和/或脱保护。

上述反应可通过与[A2]中所述反应类似的方式进行。

官能团的保护和/或脱保护反应可根据上述方法进行。

[A5]

通式(I)表示的本发明化合物可通过以下制备：将通式(I-P18)表示的化合物：

其中[P18]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P19)表示的化合物反应：

其中[P19]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义；

或将通式(I-P20)表示的化合物：

其中[P20]表示硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在该基团中，Ri和Rii分别且独立地表示C1-3烷基或可一起形成环)(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基等)且其他符号具有上述相同的含义；

与通式(I-P21)表示的化合物反应：

其中[P21]表示离去基团(例如：卤素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符号具有上述相同的含义。该反应完成后，官能团可如上文所述任选地被保护和/或脱保护。

上述反应可通过与[A2]中所述反应类似的方式进行。

官能团的保护和/或脱保护反应可根据上述方法进行。

在本发明化合物中，光学活性的化合物可用光学活性的起始材料或试剂制备，或通过拆分外消旋中间体并使拆分的产物形成本发明化合物制备，或通过拆分外消旋的本发明化合物制备。

拆分方法是熟知的且其实例包括其中用不同的光学活性化合物形成盐或螯合物，然后重结晶和分离所需的化合物的方法或者其中用手性柱等直接进行分离的方法。

起始化合物，即通式(I-P2)、(I-P3)、(I-P5)、(I-P6)、(I-P7)、(I-P8)、(I-P10)、(I-P11)、(I-P12)、(I-P13)、(I-P14)、(I-P15)、(I-P16)、(I-P17)、(I-P18)、(I-P19)、(I-P20)和(I-P21)表示的化合物，本身是熟知的，或可通过本身熟知的方法或或描述于，例如，ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，第2版(RichardC.Larock，JohnWiley&SonsInc.，1999)等中的方法的组合容易地制备。

在本文所示例的反应中，可使用任意加热方式，例如水浴、油浴、沙浴和微波。

在本文所示例的反应中，如果合适，可使用支撑于聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和聚乙二醇)上的固相支撑试剂。

由本文例举的反应得到的产物可通过常规纯化方式进行纯化，例如，在常压或减压下的蒸馏、使用硅胶的色谱(例如高效液相色谱、薄层色谱或柱色谱)、离子交换树脂、清除树脂或硅酸镁，或通过洗涤或重结晶。纯化可在各反应步骤后或在一系列反应后进行。

[毒性]

本发明化合物具有低毒性并因此可安全地用作药物。

[药物的应用]

本发明化合物具有生长抑素受体激动活性，并因此用作预防和/或治疗哺乳动物，特别是人的生长抑素相关疾病(其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的疾病)的药剂。

这种疾病的实例包括激素疾病(例如：肢端肥大症、巨人症、垂体性巨人症、库欣病(Cushing’sdisease)、格雷夫斯病、甲状腺功能亢进等)、脑垂体性侏儒症(例如：骨骼发育不良、努南综合征、肥胖症、伴有肥胖症的脑垂体性侏儒症、子宫发育不全、伴有脑垂体性侏儒症的肾功能衰竭、X染色体综合征(syndromeX)等)、癌症或腺瘤(例如：白血病、软骨肉瘤、黑色素瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、垂体腺瘤、伴有垂体腺瘤的头痛、生长激素分泌腺瘤、生长激素释放因子分泌腺瘤、***分泌腺瘤、催乳素瘤、促甲状腺素瘤、舒血管肠肽瘤(VIPoma)、ACTH分泌腺瘤、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道和胰腺神经内分泌腺瘤、胃泌素瘤、类癌综合征、结肠直肠癌、胰腺癌、胰岛细胞癌、胰岛素分泌癌、胰高血糖素瘤、***癌、癌性恶病质、结肠直肠血管瘤等)、胃肠道疾病(例如：伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状、胃食管返流病、胃十二指肠返流病、胃酸分泌过多、消化性溃疡、佐-埃二氏综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、蛋白丧失性胃肠病(protein-losinggasteroenteropathy)、倾倒综合征、短肠综合征、炎性肠病、克罗恩病、肠易激综合征、过敏性结肠综合征、肠外瘘、功能性消化不良、恶心、呕吐、胃气胀等)、腹泻(例如：水样腹泻综合征、慢性继发性腹泻、化疗诱导的腹泻、伴有获得性免疫缺陷综合征的顽固性腹泻、伴有肠易激综合征的腹泻、手术后腹泻等)、血管疾病(例如：增生型视网膜病、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、胃肠道出血、伴有胃十二指肠溃疡的出血、出血性食管静脉曲张、肝硬化患者的出血性血管曲张、门静脉高血压、出血性血管移植物(bleedingvasculargraft)、再狭窄、瘢痕形成、银屑病、全身性硬化症(硬皮病)、同种异体移植物的慢性排斥、低血压、动脉粥样硬化、PTCA后再狭窄、肥厚性心肌病、动脉硬化、心脏瓣膜病、心肌梗塞等)、纤维化(例如：皮肤纤维化、中枢神经***纤维化、鼻纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、化疗诱导的纤维化等)、糖尿病和糖尿病并发症(例如：糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、黎明现象、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高脂血症等)、炎性疾病(例如：关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、局部炎症、晒伤、湿疹等)、中枢神经***疾病(例如：痴呆、阿尔茨海默氏病、癫痫等)、呼吸***疾病(例如：睡眠呼吸暂停综合征等)、胰腺疾病(例如：胰腺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰皮瘘(pancreaticcutaneousfistula)、胰腺假囊肿、腹水、胰瘘、涉及胰腺手术的症状等)、肝病(例如：肝囊肿等)、肾脏病(例如：肝肾综合征、肾囊肿、肾病等)、卵巢疾病(例如：***等)、骨和关节疾病(例如：骨质疏松症、骨关节炎等)、疼痛、头痛等。本发明化合物也可在向该化合物直接引入或通过适当的间隔物引入放射性物质(例如：¹²³I、¹²⁵I、¹¹¹In等)后，用于具有生长抑素受体的肿瘤的成像。本发明化合物可在向该化合物直接引入或通过适当的间隔物引入抗肿瘤药后，用于靶向具有生长抑素受体的肿瘤。

除其他以外，本发明化合物用于预防和/或治疗肢端肥大症、巨人症、垂体性巨人症、垂体腺瘤、伴有垂体腺瘤的头痛、生长激素分泌腺瘤、胃肠道和胰腺神经内分泌腺瘤、胃泌素瘤、类癌综合征、胰岛素分泌癌、胰高血糖素瘤、伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状、肾囊肿、肝囊肿、出血性食管静脉曲张、门静脉高血压、糖尿病性视网膜病、痴呆、阿尔茨海默氏病、疼痛和头痛。本发明化合物特别适用于预防和/或治疗肢端肥大症和伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状。

本文所用伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状的实例包括在姑息疗法治疗的晚期和复发癌症患者中观察到的伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状，其可经本发明化合物缓和。

除了在评估本发明化合物药理学活性的实施例中所描述的那些，测试方法的实例包括使用大鼠的胃酸分泌抑制的评估***。例如，本发明化合物对胃酸分泌的抑制可使用以下方法进行评估。

(使用大鼠评估胃酸分泌的抑制)

将大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.))禁食过夜并在评估前2小时禁止饮水。将留置针置于用异氟烷麻醉的大鼠的尾部。在它们清醒后，通过留置针向大鼠连续和静脉内给药介质(盐水(OtsukaNormalSaline，OtsukaPharmaceuticalFactory，Inc.))或溶于该介质的测试化合物。开始给药后1小时，在异氟烷麻醉下对大鼠进行开腹并用线将其胃幽门结扎。缝合好其腹部后，大鼠苏醒。在开始给药后5小时(幽门结扎后4小时)，在异氟烷麻醉下再次对大鼠进行开腹，用镊子将胃贲门钳住并将该大鼠通过放血处死。将该胃内容物以500×g离心15分钟，回收上清液作为胃液并确定单位体重的胃液的量(mL/100g-BW)。胃液的酸浓度(mmol/mL)是通过使用COM-1600ST自动滴定计(HitachiHigh-TechnologiesCorporation(HiranumaSangyoCo.，Ltd.))的反向滴定确定。胃液的量和酸浓度的乘积被确定为胃酸分泌的量(mmol/100g-BW)，然后根据以下等式确定胃酸分泌抑制的百分比(％)：{[胃酸分泌抑制的百分比(％)]＝([给药介质组的胃酸分泌的量]-[给药测试化合物组的胃酸分泌的量])/[给药介质组的胃酸分泌的量]×100}。本发明的发明人已经发现，根据这一评估***，例如，奥曲肽在1mcg(微克)/kg/h的给药速率下，呈现出39％的胃酸分泌抑制的百分比。

除了上文所列疾病，本发明化合物也可用于预防和/或治疗各种涉及生长抑素的病理学病症，例如，在LifeSciences，1987，Vol.40，p.419-437；和TheEuropeanJournalofMedicine，1993，Vol.2，p.97-105中所述的疾病。

当使用作为药物目的的本发明化合物，本发明化合物不仅可作为单一药物使用，还可与额外的活性成分(例如下文所列的那些)一起作为组合药物使用，出于下述的目的，例如，(1)补充和/或增强其预防、治疗和/或改善症状的效果，(2)提高动力学和吸收、减少其剂量和/或(3)减轻其副作用。

当本发明化合物用于预防和/或治疗肢端肥大症时，可与本发明化合物组合使用的药物的实例包括生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂、多巴胺受体激动剂等。

肢端肥大症患者通常与涉及生活方式的疾病(例如糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖症和各种其他疾病)相关。因此，本发明化合物可与以下药物组合使用，例如，糖尿病的治疗剂(例如：胰岛素-敏化剂、胰岛素分泌促进剂(例如：磺脲类等)、双胍、胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、胰淀素(amylin)激动剂、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂、糖原生成抑制剂、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂和其他用于糖尿病的治疗剂)、糖尿病并发症的治疗剂(例如：醛糖还原酶抑制剂、糖化抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、神经营养因子、神经营养因子增强剂、神经再生促进剂和其他用于糖尿病并发症的治疗剂)、高血压的治疗剂(例如：血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂、钾通道开放剂、血管紧张素II拮抗剂等)、高脂血症的治疗剂(例如：HMG-CoA还原酶抑制剂、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂等)、抗肥胖剂(例如：胰脂肪酶抑制剂、中枢作用的抗肥胖剂、肽类食欲抑制剂、胆囊收缩素激动剂和其他抗肥胖剂)、关节炎的治疗剂、抗焦虑剂、抗抑郁剂、骨质疏松症的治疗剂、抗癫痫药、化疗剂、免疫治疗剂、抗血栓药、痴呆的治疗剂、***功能障碍的治疗剂、尿失禁/尿频的治疗剂、排尿困难的治疗剂、非甾体抗炎药、局麻药、维生素等。本发明化合物还可与激素一起使用，所述激素促进其他生长激素(例如：GHRHs)、GH、IGF-1、细胞因子和增强细胞因子作用的药物的分泌。

当本发明化合物用于预防和/或治疗伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状时，可与本发明化合物一起使用的药物的实例包括生长抑素类似物、多巴胺D2受体拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H1受体拮抗剂和PDE抑制剂的伴随药物、组胺H2受体拮抗剂、抗胆碱能药、血清素5HT3受体拮抗剂、血清素5HT4受体拮抗剂、皮质类固醇、NK1受体拮抗剂、非典型抗精神病药(MARTA)、阿片类、阿片类拮抗剂等。本发明化合物或者可与，例如，丙氯拉嗪、左美丙嗪等组合使用。

生长抑素类似物的实例包括奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽(pasireotide)等。

生长激素受体拮抗剂的实例包括培维索孟等。

多巴胺受体激动剂的实例包括溴隐亭、卡麦角林等。

胰岛素-敏化剂的实例包括巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)、罗格列酮、法格立他扎、莫格列他(muraglitazar)、naveglitazar、ragaglitazar、替格列扎(tesaglitazar)、reglixane、BM-13.1258、FK-614、KRP-297、LM-4156、LY-510929、MBX-102、MX-6054、R-119702、T-131、THR-0921、公开于WO2001/0383252中的化合物、公开于WO1999/058510中的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄基氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)等。

磺脲类的实例包括醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑、格列吡脲、米格列奈、那格列奈、瑞格列奈、色那列奈、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、JTT-608等。

双胍的实例包括丁福明、苯乙双胍、二甲双胍等。

胰岛素的实例包括提取自牛或猪的胰腺的动物来源的胰岛素、由提取自猪的胰腺的胰岛素合成的半合成人胰岛素、通过使用大肠杆菌或酵母的基因工程方式合成的人胰岛素、含0.45至0.9(w/w)％锌的胰岛素锌、由氯化锌制备的鱼精蛋白锌胰岛素、硫酸鱼精蛋白和胰岛素等。胰岛素可为碎片或其衍生物(例如：INS-1等)且可为口服胰岛素制剂。胰岛素包括各种类型，例如超快速起效、快速起效、双相、中效和长效胰岛素，它们全部均可根据患者病理学病症合适地选择所述类型从而进行使用。

α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖等。

β3肾上腺素受体激动剂的实例包括AJ-9677、AZ40140等。

二肽基肽酶IV抑制剂的实例包括西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、维达列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、bisegliptin、卡格列汀(carmegliptin)、evogliptin、奥格列汀(omarigliptin)、地格列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、gosogliptin、美罗利汀(melogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98、TS-021、TA-6666、KRP-104、DSP-7238、SYR-472(曲格列汀，trelagliptin)、TAK-100等。

胰淀素激动剂的实例包括普兰林肽等。

磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括钒酸钠等。

糖原生成抑制剂的实例包括糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等。

SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂的实例包括伊格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)等。

除了上述那些，糖尿病的治疗剂的实例包括溴隐亭、瘦蛋白、BAY-27-9955、GLP-1受体激动剂(例如：GLP-1、GLP-1MR、利拉鲁肽(liraglutide)、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、艾塞那肽(exenatide)等)、GPR40激动剂(例如：TK-875等)、GPR119激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如：BVT-3498等)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如：AS-2868等)、瘦蛋白-敏化剂、生长抑素受体激动剂(例如：公开于WO2001/025228、WO2003/042204、WO1998/044921、WO1998/045285、WO1999/022735等中的化合物)、葡糖激酶活化剂(例如：RO-28-1675等)等。

醛糖还原酶抑制剂的实例包括托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、非达司他、唑泊司他、米那司他、雷尼司他(ranirestat)、CT-112等。

糖化抑制剂的实例包括匹马吉定、ALT-946、ALT766、EXO-226等。

蛋白激酶C抑制剂的实例包括鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurinmesylate)等。

神经营养因子的实例包括NGF、NT-3、BDNF等。

神经营养因子增强剂的实例包括神经营养蛋白产生/分泌促进剂，其公开于WO2001/014372中(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)。

神经再生促进剂的实例包括Y-128、VX-853、prosaptide等。

除了上述那些，糖尿病并发症的其他治疗剂的实例包括前列地尔、硫必利、西洛他唑、美西律、二十碳五烯酸乙酯、美金刚、匹马吉定(pimagedline)、AGE抑制剂(例如：ALT-946、alagebrium、pyridorin、吡哆胺等)、活性氧消除剂(例如：硫辛酸等)、生长抑素受体激动剂(例如：BIM-23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。

血管紧张素转换酶抑制剂的实例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、赖诺普利、咪达普利、贝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等。

钙拮抗剂的实例包括马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等。

钾通道开放剂的实例包括左克罗卡林、AL0671、NIP-121等。

血管紧张素II拮抗剂的实例包括氯沙坦、坎地沙坦西酯、依普罗沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦酯、E4177、1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等。

HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗苏伐他汀等。

贝特类化合物的实例包括苯扎贝特、克利贝特、氯贝丁酯、双贝特、非诺贝特等。

角鲨烯合成酶抑制剂的实例包括WO1997/010224中公开的化合物(例如：N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等)等/

抗氧化剂的实例包括硫辛酸、普罗布考等。

胰脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他、西替利司他(cetilistat)等。

作用于中枢的抗肥胖剂的实例包括马吲哚、右芬氟拉明、氟西汀、***、芬氟拉明、芬特明、安非拉酮、右***、苯丙醇胺、氯苄雷司等。

肽类食欲抑制剂(peptidicapetitesuppressant)的实例包括瘦蛋白、CNTF(睫状神经营养因子)等。

胆囊收缩素激动剂的实例包括林替曲特、FPL-15849等。

除了上述那些，抗肥胖剂的实例包括尼泊司他汀(lipstatin)、MCH受体拮抗剂(例如：SB-568849、SNAP-7941、公开于WO2001/082925的化合物、公开于WO2001/087834的化合物等)、神经肽Y拮抗剂(例如：CP-422935等)、***素受体拮抗剂(例如：SR-141716、利莫那班等)、生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如：BVT-3498等)、β3激动剂(例如：AJ-9677、AZ40140等)、拒食素(例如：P-57等)等。

关节炎的治疗剂的实例包括布洛芬等。

抗焦虑剂的实例包括氯氮卓、***、奥沙***、美达西泮、氯噁***、溴西泮、劳拉西泮、阿普***、氟***等。

抗抑郁剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、帕罗西汀、舍曲林等。

骨质疏松症的治疗剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、利塞膦酸二钠、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、英卡膦酸二钠等。

抗癫痫药的实例包括加巴喷丁、曲莱(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、zonegran、普瑞巴林、拉克酰胺(harkoseride)、卡马西平等。

化疗剂的实例包括烷化剂(例如：环磷酰胺、异环磷酰胺等)、抗代谢药(例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶衍生物(例如：去氧氟尿苷等)等)、抗癌抗生素(例如：丝裂霉素、多柔比星等)、植物来源的抗癌剂(例如：长春新碱、长春地辛、紫杉醇等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。

免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌的组分(例如：胞壁酰二肽衍生物、溶血性链球菌制剂等)、具有免疫刺激活性的多糖(例如：香菇多糖、西唑喃、云芝多糖等)、通过基因工程操作获得的细胞因子(例如：干扰素、白细胞介素(IL)(例如：IL-1、IL-2、IL-12等)等)、集落刺激因子(例如：粒细胞集落刺激因子、***(EPO)等)等。

抗血栓药的实例包括肝素(例如：达肝素、肝素等)、华法林(例如：华法林等)、抗凝血酶(例如：阿加曲班等)、血栓溶解剂(例如：尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制剂(例如：噻氯匹定、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素、沙格雷酯等)等。

痴呆治疗剂的实例包括多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、他克林等。

***功能障碍治疗剂的实例包括阿扑***、西地那非等。

尿失禁/尿频治疗剂的实例包括黄酮哌酯、咪达那新(imidafenacin)、奥昔布宁、丙哌维林等。

排尿困难治疗剂的实例包括乙酰基胆碱酯酶抑制剂(例如：地斯的明等)等。

非甾体抗炎药的实例包括对乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛等。

局麻药的实例包括辣椒辣素、利多卡因等。

维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。

多巴胺D2受体拮抗剂的实例丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮等。

组胺H1受体拮抗剂的实例包括苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪等。

组胺H1受体拮抗剂与PDE抑制剂的伴随药物的实例包括苯海拉明/二羟丙茶碱伴随药物等。

组胺H2受体拮抗剂的实例包括法莫替丁、西咪替丁等。

抗胆碱能药的实例包括东莨菪碱等。

血清素5HT3受体拮抗剂的实例包括托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼等。

血清素5HT4受体拮抗剂的实例包括西沙必利、莫沙必利等。

皮质类固醇的实例包括***、倍他米松、***龙等。

NK1受体拮抗剂的实例包括阿瑞吡坦、福沙吡坦(fosaprepitant)等。

非典型抗精神病药(MARTA)的实例包括奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆等。

阿片类的实例包括***等。

阿片类拮抗剂的实例包括甲基纳曲酮等。

本发明化合物和额外的药物的组合药物可以伴随药物的形式给药，其在一种制剂中含有这两种组分，或者单独制剂可以相同的或不同的给药途径进行给药。单独制剂不一定要同时给药且单独制剂可以一定的时间差连续给药。当连续给药该制剂时，并没有特别限定其给药顺序且可对给药顺序进行适当调整以能够获得所需的疗效。

与本发明化合物组合使用的额外的药物的剂量可根据其临床剂量或类似药物进行适当增加或减少。本发明化合物与所述额外的药物的比率可通过考虑受试者的年龄和体重、给药方法、给药时间、目标疾病和病症等进行适当调整。通常，按重量计1份本发明化合物可与按重量计0.01至100份的额外药物组合。可以使用多种额外的药物。除了上文所述的那些，所述额外的药物可为与上述那些具有相同机制的药物。这种额外的药物不仅包括目前已经发现的药物，还包括未来将要被发现的那些。

本发明化合物的剂量可根据年龄、体重、病症、治疗效果、给药方式、治疗时间等而变化。本发明化合物可每天口服给药于成人1次或多次，每次1mg至300mg的量、可每天胃肠外给药于成人一次或多次，每次0.1mg至150mg的量、或可每天静脉内连续给药1小时至24小时。

如上文所述，所述剂量可根据各种病症而变化，并因此在一些情况下，少于上述剂量的量可能是足够的，且在其他情况下，可能需要超过上述剂量的量。

当本发明化合物作为单一药物或作为与额外药物的组合药物使用以预防和/或治疗上述疾病时，作为活性成分的本发明物质通常与药学上可接受的载体(例如各种添加剂或溶剂)配制并全身或局部以及口服或胃肠外给药所得制剂。本文所用的药学上可接受的载体是指通常用于药物制剂的除了活性成分之外的物质。药学上可接受的载体优选不呈现药理学活性、是无害的且不会抑制该制剂剂量中活性成分的疗效。还可使用所述药学上可接受的载体以提高该活性成分和制剂的有效性、便于该制剂的制备、稳定其质量或提高其可用性。具体而言，可根据所需适当地选择描述于“IyakuhinTenkabutsuJiten”，2000，YakujiNippoLtd.(Ed.IPECJapan)中的物质。

剂型的实例包括口服给药剂型(例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等)、口腔制剂(例如：用于口腔的片剂、用于口腔的喷雾制剂、用于口腔的半固体制剂、口服灌洗剂等)、注射制剂(例如：注射剂等)、透析制剂(例如：用于透析的药剂等)、吸入制剂(例如：吸入型药剂等)、眼用制剂(例如：眼用溶液、眼用软膏等)、耳用制剂(例如：滴耳剂等)、鼻用制剂(例如：滴鼻剂等)、直肠制剂(例如：栓剂、用于直肠给药的半固体制剂、灌肠剂等)、***制剂(例如：***片剂、***栓剂等)、皮肤制剂(例如：局部固体制剂、局部液体、喷雾制剂、软膏、乳膏、凝胶剂、硬膏剂和压敏粘合剂等)等。

[口服给药剂型]

口服给药制剂的实例包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液、糖浆、口服胶冻剂等。所述口服给药制剂可分为快速崩解制剂和控制释放制剂，所述快速崩解制剂是活性成分从该制剂释放不受特别地控制而控制释放制剂是根据目的通过调节剂量设计和制备方法控制释放，例如肠溶制剂和持续释放制剂。所述肠溶制剂是指被设计将活性成分主要释放在小肠而不是胃中的制剂，其目的是防止活性成分在胃中分解或降低活性成分对胃的刺激。所述肠溶制剂通常可通过提供酸不溶性肠溶基质的包衣进行制备。所述持续释放制剂是指活性成分从该制剂中的释放速率、释放时间和释放位点以减少给药频率或降低副作用的目的加以控制的制剂。持续释放制剂通常可通过使用用于持续释放的合适试剂进行制备。在口服给药剂型中，胶囊剂、颗粒剂、片剂可以提供有糖、糖醇、聚合物化合物等的合适的包衣膜，目的是容易摄入或防止活性成分的分解。

(1)片剂

片剂是具有一定形状的口服给药的固体制剂。其实例包括通常被称为片剂的那些，例如普通片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、多层片剂和干包衣片剂，以及口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片、可溶片剂等。普通片剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)进行制备：

(a)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，其通过适当的方法使用水或含粘合剂的溶液进行制粒、与润滑剂等混合、压片并成型；

(b)将活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂和崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其直接压片并成型，或者将用添加剂制备的颗粒剂与活性成分、润滑剂等混合，以获得均一混合物，然后将其压片并成型；

(c)将活性成分与添加剂(例如媒介物和粘合剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用溶剂润湿并捏制，在一定的模具中成型并通过适当的方法干燥。膜衣片剂通常可通过向普通片剂提供聚合物等的适当薄膜包衣而制备。糖衣片剂通常可通过向普通片剂提供含糖或糖醇的包衣膜而制备。多层片剂可通过堆积具有不同组成的粉末颗粒层并根据适当方法将该产物压片并成型而制备。干包衣片剂可通过用具有不同组分的外层包衣内核片剂而制备。可根据适当的熟知方法将片剂制成肠溶片剂或持续释放片剂。口腔崩解片剂、咀嚼片剂、泡腾片、分散片和可溶片剂是通过适当地选择添加剂而被赋予独特功能的片剂，且可根据上述片剂的制备方法进行制备。口腔崩解片剂是指通过在口腔中快速溶解或崩解进行摄入的片剂；咀嚼片剂是指通过咀嚼摄入的片剂；泡腾片是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的片剂；分散片是指在将其分散于水中之后摄入的片剂；和可溶片剂是指在将其溶于水中之后摄入的片剂。所述泡腾片可使用为合适的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂进行制备。

(2)胶囊剂

胶囊剂是含有胶囊壳的制剂，所述胶囊壳填充有活性成分或填充有包衣有胶囊基质的活性成分。其实例包括硬胶囊剂、软胶囊剂等。硬胶囊剂可通过以下方法制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，或通过适当的方法获得颗粒剂或对物质成型，然后将其直接，或在被适当成型后，添加至胶囊壳。软胶囊剂可通过以下制备：将活性成分和添加剂的混合物装入胶囊并将其用适当的胶囊基质(例如明胶)成型成一定的形状，所述胶囊基质通过加入甘油、D-山梨糖醇等具有增加的可塑性。胶囊剂可根据适当的熟知的方法制成肠溶胶囊剂或持续释放胶囊剂。胶囊基质可添加有着色剂、防腐剂等。

(3)颗粒剂

颗粒剂是制粒制剂。其实例包括通常被称为颗粒剂的那些以及泡腾颗粒。颗粒剂通常可根据以下操作(a)、(b)或(c)制备：

(a)将粉末活性成分与添加剂(例如媒介物、粘合剂或崩解剂)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒；

(b)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物；

(c)将制粒活性成分与添加剂(例如媒介物)混合，以获得均一混合物，然后将其用适当的方法制粒。颗粒剂任选地提供有薄膜或可使用适当的熟知方法制成肠溶颗粒剂或持续释放颗粒剂。泡腾颗粒剂可通过使用为适当的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等的添加剂制备。所述泡腾颗粒剂是指溶于或分散于水中并伴有快速泡腾的颗粒。所述颗粒剂还可通过控制颗粒大小形成微细颗粒剂。

(4)粉剂

粉剂是粉末状制剂并通常可通过将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合获得均一混合物而制备。

(5)口服液

口服液是溶液或可流动和粘稠胶体形式的制剂。其实例包括通常被称为口服液的那些以及酏剂、混悬液、乳剂、柠檬水剂(lemonades)等。口服液通常可通过将活性成分与添加剂和纯净水混合以均匀地溶解、乳化或混悬该活性成分并任选地过滤该产物而制备。酏剂是指具有甜味和香气的含乙醇的澄清口服液。酏剂通常可通过将固体活性成分或其灌输液溶于乙醇、纯净水、调味剂和蔗糖、其他糖或甜味剂中并通过过滤或其他方法获得澄清溶液而制备。混悬液是指口服液，其中活性成分是微细且均一混悬的。混悬液通常可通过将固体活性成分混悬于悬浮剂或其他添加剂和纯净水或油中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。乳剂是指口服液，其中活性成分是微细且均一乳化的。乳剂通常可通过将乳化剂和纯净水加至液体活性成分中并根据适当的方法将整个产物均化而制备。清凉剂是指具有甜味和酸味的澄清口服液。

(6)糖浆

糖浆含有糖或甜味剂的粘稠液体或固体制剂。其实例包括糖浆剂。糖浆通常可通过以下制备：将活性成分溶解、混合、混悬或乳化到蔗糖、其他糖或甜味剂或单独的糖浆剂中并任选地煮沸该产物，然后过滤并加热。糖浆制剂(Formulationsforsyrups)是指向其中加入水以提供糖浆的颗粒或粉末制剂，且有时可称为干糖浆。糖浆制剂通常可根据上述颗粒剂或粉剂的制备操作，使用糖或甜味剂作为添加剂进行制备。

(7)口服胶冻剂

口服胶冻剂是指没有流动性的成型凝胶制剂。口服胶冻剂通常可通过将活性成分与添加剂和聚合物凝胶基质混合、形成凝胶并根据适当的方法成型成一定的形状而制备。

[口腔制剂]

(1)口腔片剂

口腔片剂是通过口腔进行给药的具有一定形状的制剂。其实例包括锭剂、舌下片剂、含服片剂、粘附片剂、口香糖片剂等。口腔片剂通常可根据片剂中所述的制备操作进行制备。锭剂是指口腔片剂，其在口腔中逐渐溶解或崩解并被局部施加至口腔或咽部；舌下片剂是指口腔片剂，其在舌下迅速溶解，以使得活性成分通过口腔黏膜吸收；含服片剂是指口腔片剂，其在磨牙和面颊之间逐渐溶解，使得活性成分通过口腔黏膜吸收；粘附片剂是指口腔片剂，其粘附于口腔黏膜；以及口香糖片剂是指口腔片剂，其通过咀嚼释放活性成分。

(2)口腔喷雾制剂

口腔喷雾制剂是喷洒雾、粉末、泡沫或糊剂形式的活性成分的制剂。口腔喷雾制剂通常可通过以下进行制备：将活性成分和添加剂溶于或混悬于溶剂等中、任选将其过滤并将该产物与液化气体或压缩气体一起装入容器中，或者用活性成分和添加剂制备溶液或混悬液并将产物装入连有喷雾泵的容器中。

(3)口腔半固体制剂

口腔半固体制剂是施用于口腔黏膜的制剂。其实例包括乳膏、凝胶剂、软膏等。口腔半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化于纯净水和油性成分中，例如凡士林，或将活性成分和添加剂与基质例如聚合物凝胶或油或脂肪混合并获得均一混合物。乳膏是指水包油或油包水乳剂形式的半固体制剂且油包水形式的亲脂制剂也可被称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相，加热两相并将油相和水相混合直至均匀，得到乳剂。凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解并混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或加入胶凝剂交联。油基凝胶剂可通过将活性成分与液体油性基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合制备。软膏是指含有溶于或分散于基质中的活性成分的半固体制剂。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热将油基或脂肪基(例如油或脂肪)、蜡和包含石蜡的烃熔化，溶解或分散其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热将水溶性基质(例如聚乙二醇)融化并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(4)口服灌洗剂

口服灌洗剂是被局部施用于口腔或咽部的液体制剂且可包括使用前进行溶解的固体制剂。口服灌洗剂通常可通过以下制备：将活性成分均匀地溶于溶剂和添加剂中并任选地过滤该溶液。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[注射制剂]

(1)注射剂

注射剂是呈溶液、混悬液或乳液形式或使用前进行溶解或混悬的固体形式的无菌制剂，其直接给药至机体组织或器官，例如皮下、肌内或血管。其实例包括通常被称为注射剂的那些以及冻干注射剂、粉末注射剂、预填充注射器、药筒、输液剂、可植入的注射剂、持续释放注射剂等。注射剂通常可根据以下操作(a)或(b)制备：

(a)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物包装到注射用容器中，然后将其灭菌；

(b)将活性成分或活性成分与添加剂的混合物溶解、混悬或乳化在注射用水中或另一水性溶剂或非水性溶剂中并将该产物进行无菌过滤，或者用无菌方式均匀地制备该产物并将其装入注射用容器中，然后将其密封。冻干注射剂通常可通过以下制备：将活性成分或活性成分与添加剂(例如媒介物)一起溶于注射用水中，将该溶液进行无菌过滤，将该溶液装入注射用容器中，然后冷冻干燥或将该溶液在专用于冷冻干燥的容器中进行冻干，然后将该产物装于注射用容器中。粉末注射剂通常可通过以下制备：无菌过滤并结晶以获得粉末，将其直接或将其混合物用无菌添加剂装入注射用容器中。预填充注射器可通过将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液装入注射器中进行制备。药筒是指含有置于专用注射器中的药物溶液的药筒形式的注射液。含有药物溶液的药筒通常可根据以下制备：将活性成分或活性成分的溶液、混悬液或乳液和添加剂装入药筒。输液剂是指通常静脉内给药100mL或更多的注射剂。可植入注射剂是指固体或凝胶形式的注射液，其使用可植入工具或通过手术在皮下或肌内进行施用，以长时间释放活性成分。可植入注射剂通常可通过用可生物降解的聚合物化合物形成小丸、微球或凝胶进行制备。持续释放注射剂是指施用于肌肉中的注射剂以长时间释放活性成分且通常可通过将活性成分溶解或混悬于植物油或用可生物降解的聚合物化合物获得微球混悬液进行制备。

[透析制剂]

(1)透析试剂

透析试剂是用于腹膜透析或血液透析的液体制剂或使用前进行溶解的固体制剂。其实例包括腹膜透析试剂、血液透析试剂等。腹膜透析试剂是指用于腹膜透析的无菌透析试剂并通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中，密封并任选进行灭菌而制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据片剂和颗粒剂所述的制备操作进行制备。血液透析试剂是指用于血液透析的透析试剂且通常可通过将活性成分的溶液和添加剂加至一定体积的溶剂中或将活性成分和添加剂的混合物装入容器中进行制备。使用前进行溶解的固体制剂通常可根据上述片剂和颗粒剂中所述的制备操作进行制备。

[吸入制剂]

(1)吸入试剂

吸入试剂是通过吸入活性成分的气雾剂施用于支气管或肺的制剂。其实例包括粉末吸入试剂、液体吸入试剂、吸入气雾剂等。粉末吸入试剂是指所吸入的制剂为预定量的固体颗粒的气雾剂，且通常可通过制备活性成分的微细颗粒并任选地将其与添加剂(例如乳糖)混合以获得均一混合物而制备。液体吸入试剂是指通过雾化器等进行施用的液体试剂且其通常可通过将活性成分均匀溶解或混悬于溶剂、适当的张度剂、pH控制剂等并任选地过滤该产物而制备。吸入气雾剂是指计量量的吸入试剂，其喷洒预定量的装于容器中的活性成分和推进剂。吸入气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分、溶剂、适当的分散剂、稳定剂等的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起装入连接了流量调节阀的耐压容器中。

[眼用制剂]

(1)眼用溶液

眼用溶液是使用前溶解或混悬的液体无菌制剂或固体无菌制剂，将其施用于眼组织，例如结膜囊。眼用溶液通常可通过以下制备：将活性成分的溶液或混悬液和添加剂加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中。

(2)眼用软膏

眼用软膏是施用于眼组织(例如结膜囊)的半固体无菌制剂，且通常可通过将基质(例如凡士林)和活性成分的溶液或微细粉末的均一混合物装入容器中。

[耳用制剂]

(1)滴耳剂

滴耳剂是液体或半固体制剂，或者使用时溶解或混悬的固体制剂，将其给药至外耳或中耳。滴耳剂通常是通过将活性成分和添加剂的溶液或混悬液加至一定体积的溶剂等中或将活性成分和添加剂的混合物加至容器中进行制备。

[鼻用制剂]

(1)滴鼻剂

滴鼻剂是通过鼻腔或鼻黏膜施用的制剂且其实例包括鼻部粉剂、鼻部液体剂等。鼻部粉剂是施用于鼻腔的细粉末滴鼻剂且其通常可通过以下进行制备：制备适当微细的活性成分粉末并任选地将该活性成分于添加剂混合一获得均一混合物。鼻部液体剂是指一种滴鼻剂，其为液体，或在使用时进行溶解或混悬的固体，且将其施用在鼻腔中。鼻部液体剂通常可根据以下制备：将活性成分和添加剂溶解或混悬于溶剂中并任选地过滤该产物。可用于鼻部液体剂的添加剂包括张度剂、pH控制剂等。

[直肠制剂]

(1)栓剂

栓剂是具有一定形状的施用于直肠的半固体制剂，且通过体温融化或逐渐溶解或分散在水中而释放活性成分。栓剂通常可通过以下制备：通过加热等，将活性成分和添加剂，例如分散剂和乳化剂的均一混合物溶解或均匀分散在液化基质中、将预定量等产物装入容器中并将其固化/成型。通常可施用的栓剂的基质包括油基或脂肪基基质和亲水性基质。

(2)直肠给药的半固体制剂

直肠给药的半固体制剂是施用于***周围或***内的制剂且其实例包括直肠乳膏、直肠凝胶剂、直肠软膏等。直肠给药的半固体制剂通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂一起乳化在纯净水和油成分(例如凡士林)中，或将活性成分和添加剂用基质均匀混合，所述基质为聚合物凝胶或油或脂肪。直肠乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，将活性成分加至油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均一，获得乳液。直肠凝胶剂是指凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂、油基凝胶剂等。水基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热并冷却或通过加入胶凝剂进行交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分与液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。直肠软膏是指含有溶解或混悬于基质中的活性成分的半固体制剂且其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基，例如油或脂肪、蜡和包含石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热溶解水溶性基质例如聚乙二醇，并加入活性成分以混合和捏制来获得均一混合物。

(3)灌肠制剂

灌肠制剂是经***施用的液体或粘稠凝胶制剂。灌肠制剂通常可通过以下制备：使用纯净水或适当的含水溶剂将活性成分溶解或混悬于一定体积的溶剂等中并将该产物装入容器中。可用于灌肠制剂的添加剂包括分散剂、稳定剂、pH控制剂等。

[***制剂]

(1)***片剂

***片剂是具有一定形状的固体制剂，将其施用于***并通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***片剂通常可根据上述片剂的制备操作进行制备。

(2)***栓剂

***栓剂是具有一定形状的半固体制剂，其通过***施用并通过体温融化或通过逐渐溶解或分散于水中释放活性成分。***栓剂通常可根据上述直肠栓剂等的制备操作进行制备。

[皮肤制剂]

(1)局部固体制剂

局部固体制剂是施用或涂抹在皮肤(包括头发和指甲)的固体制剂且其实例包括局部粉剂。局部粉剂是指局部固体粉末制剂且通常可通过以下制备：将活性成分与添加剂(例如媒介物)混合以获得均一混合物，然后将其制成粉剂。

(2)局部液体

局部液体是施用于皮肤(包括头发和指甲)的液体制剂且其实例包括搽剂、洗剂等。局部液体通常可通过以下制备：将活性成分溶解、乳化或混悬于溶剂、添加剂等中并任选地过滤该产物。搽剂是指擦入皮肤的液体或浑浊局部液体。洗剂是指含有溶解、乳化或微细分散在水性液体中的活性成分的局部液体。洗剂通常可通过以下制备：制备活性成分、添加剂和纯净水的溶液、混悬液或乳液，以获得均匀产物。

(3)喷雾制剂

喷雾制剂在皮肤上喷洒雾、粉末、泡沫或糊形式的活性成分的制剂且其实例包括局部气雾剂、泵喷雾制剂等。喷雾制剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液，任选地过滤该产物并将该产物装入容器中。局部气雾剂是指喷雾制剂，其喷洒活性成分以及装于容器中的液化气体或压缩气体。局部气雾剂通常可通过以下制备：制备活性成分的溶液或混悬液并将该产物与液体推进剂一起包装至装有连续进样阀的耐压容器中。可任选地将添加剂(例如分散剂和稳定剂)加至局部气雾剂中。泵喷雾制剂是指通过泵喷洒容器中的活性成分的喷雾制剂。泵喷雾制剂通常可通过以下制备：溶解或混悬活性成分和添加剂并将该产物装入连有泵的容器中。

(4)软膏

软膏是施用于皮肤的半固体制剂，其含有溶解或分散于基质的活性成分。其实例包括油基或脂肪基的软膏、水溶性软膏等。油基或脂肪基的软膏通常可通过以下制备：通过加热融化油基或脂肪基例如油或脂肪、蜡和含有石蜡的烃，溶解或混悬其中的活性成分并混合和捏制以获得均一混合物。水溶性软膏通常可通过以下制备：通过加热融化水溶性基质例如聚乙二醇并混合和捏制其中的活性成分以获得均一混合物。

(5)乳膏

乳膏是施用于皮肤的水包油或油包水乳液形式的半固体制剂且油包水乳液形式的亲脂制剂还可称为油基乳膏。乳膏通常可通过以下制备：用添加剂(例如乳化剂)从凡士林或高级醇或其混合物中制备油相，用添加剂(例如乳化剂)从纯净水或其混合物中单独制备水相，添加活性成分至该油相或水相中，加热这两相并将该油相和水相混合直至均匀以获得乳液。

(6)凝胶剂

凝胶剂是施用于皮肤的凝胶制剂且其实例包括水基凝胶剂和油基凝胶剂。水基凝胶剂通常可通过以下制备：将活性成分溶解或混悬于添加剂(例如聚合物化合物)和纯净水中并通过加热和冷却或通过加入胶凝剂使之交联。油基凝胶剂可通过以下制备：将活性成分用液体油基质(例如乙二醇或高级醇)和添加剂混合。

(7)硬膏剂(Plaster)和压敏粘合剂

硬膏剂和压敏粘合剂是粘附于皮肤的制剂且其实例包括胶布剂(tape)和泥敷剂(cataplasm)。硬膏剂和压敏粘合剂通常可通过以下制备：均匀混合活性成分与基质，该基质为聚合物化合物或其混合物，将混合物分散在支撑体或衬垫(liner)(释放材料)并将其成型。硬膏剂和压敏粘合剂可使用控释薄膜形成为透皮吸收制剂。添加剂(例如粘合剂或吸收促进剂)可任选地用于硬膏剂和压敏粘合剂。胶布剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有少量水，且其实例包括硬膏剂等。胶布剂通常可用基质通过将活性成分或活性成分与添加剂的混合物分散在织物上或分散或掺入塑料薄膜中并将该产物成型而制备，所述基质为水不溶的天然或合成聚合物化合物(例如树脂、塑料、橡胶等)。胶布剂还可通过以下制备：将活性成分和基质或另一添加剂的混合物掺入到由控释薄膜、支撑体和衬垫(释放材料)组成的释放材料中并将其成型。泥敷剂是指含有基质的硬膏剂和压感粘合剂，所述基质中含有水，且所述泥敷剂通常可通过以下制备：用液体物质(例如纯净水或甘油)均匀地混合活性成分或均匀地混合和捏制天然或合成的聚合物化合物(例如水溶性聚合物或吸水性聚合物)和纯净水以及活性成分，将该混合物铺展在织物等上并将其成型。

除非另外提及，否则本文所用的全部技术和科学术语和缩写与本领域技术人员通常所理解的具有相同的含义。

所有专利文献和非专利文献或本文明确引用的参考文献均可作为本说明书的一部分引入本文。

实施例

本发明在下文中通过实施例和生物实施例的方式进行具体描述，所述实施例和生物实施例并不限制本发明。本发明化合物和实施例中所述的化合物使用ACD/Name(6.00版，购自AdvancedChemistryDevelopmentInc.)或ChemdrawUltra(12.0版，购自CambridgeSoft)进行命名。

在色谱分离和TLC的部分的括号中所述的溶剂指的是所用的洗脱溶剂或显影溶剂且比例用体积比表示。对于“NH硅胶”指的是使用获自FujiSilysiaChemicalLtd.的CHROMATOREXNHTLCPLATE(商品目录号：3800003)。

在中压制备液体色谱部分括号中提及的“Hi-flashSI”和“Hi-flashNH”分别表示的是所用柱的类型(Hi-flashSI:硅胶(购自YamazenCorporation)和Hi-flashNH：氨基丙基键合的硅胶(购自YamazenCorporation))。

LC-MS/ELSD是在以下条件(1)进行：

条件(1){柱：水sXterraMSC₁₈(粒径:5x10^-6m；柱长度:50x4.6mmI.D.)；流速:1.5mL/min；柱温:40℃；移动相(A):0.1％三氟乙酸水溶液；移动相(B):0.1％三氟乙酸-甲醇溶液；梯度(移动相(A):移动相(B))的比率：[0min.]95:5；[1min.]95:5；[4min.]0:100；[4.5min.]0:100；[4.51min.]95:5；[6min.]95:5；检测器:UV(PDA)，ELSD，MS}。

UPLC-MS/ELSD是在以下条件(2)进行：

条件(2){柱：水sACQUITYC₁₈(粒径:1.7x10^-6m；柱长度:30x2.1mmI.D.)；流速:1.0mL/min；柱温:40℃；移动相(A):0.1％三氟乙酸水溶液；移动相(B):0.1％三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(移动相(A):移动相(B)的比率)：[0min.]95:5；[0.1min.]95:5；[1.2min.]5:95；[1.4min.]5:95；[1.41min.]95:5；[1.5min.]95:5；检测器:UV(PDA)，ELSD，MS}。

NMR部分所显示的数值是在使用指定溶剂的¹H-NMR中测定的值。

在结构式中，一些官能团可用符号或缩写表示。例如，“Boc”表示“叔丁氧基羰基”。

下文所述的生物实施例2是证明本发明化合物对肢端肥大症的有效性的测试的实施例。但是，本发明化合物所靶向的疾病并不限于肢端肥大症。上文已经描述了，本发明化合物用于预防和/或治疗其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的各种疾病。

参考实施例A1：

5-溴-4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]吡啶-3-甲酸甲酯

向由5-溴-4-碘吡啶-3-羧酸(CAS#491588-98-8)与三甲基硅烷化重氮甲烷的反应所产生的5-溴-4-碘吡啶-3-甲酸甲酯(3.0g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入三乙胺(1.84mL)和4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(CAS#73874-95-0)(2.63g)并将该混合物在70℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后，将有机层浓缩。将得到的残余物用中压制备液体色谱(购自YamazenCorporation，YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(2.47g)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色-白色粉末；

TLC(Rf):0.26(正己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，4.54(br.s，1H)，3.95(s，3H)，3.76-3.63(m，1H)，3.36-3.25(m，2H)，3.16-3.03(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.47(s，9H)。

参考实施例A2:

4-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-哌啶基]-5-苯基吡啶-3-甲酸甲酯

向参考实施例A1中制备的化合物(207mg)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入磷酸三钾(425mg)、苯基硼酸(CAS#98-80-6)(122mg)和二(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(7.1mg)并将该混合物在90℃搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后，将有机层浓缩。将得到的残余物用中压制备液体色谱纯化(购自YamazenCorporation，YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(206mg)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色-白色油性物质；

TLC(Rf):0.31(正己烷:乙酸乙酯＝1:2)；

MASS(APCI，Pos.):412(M+H)⁺。

参考实施例A3：

N-(1-{3-[(3,5-二甲基苯基)氨基甲酰基]-5-苯基-4-吡啶基}-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯

在氩气氛下，将3,5-甲基苯胺(CAS#108-69-0)(194mg)在脱水四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至0℃，向其中加入正丁基锂(1.6mol)在己烷(2.0mL)中的溶液并将该溶液回升至室温并搅拌10分钟。将该反应溶液冷却至-78℃，向其中加入参考实施例A2中制备的化合物(206mg)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。历时3小时或更多个小时将该反应溶液回升至室温，向其中加入饱和氯化铵水溶液以终止该反应并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并浓缩。将得到的残余物用中压制备液体色谱纯化(购自YamazenCorporation，YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(52mg)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色-白色粉末；

TLC(Rf):0.33(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)；

MASS(APCI，Pos.):501(M+H)⁺。

参考实施例B1:

4-(4-氨基-1-哌啶基)-N-(3,5-二甲基苯基)-5-苯基-吡啶-3-甲酰胺

在室温，向参考实施例A3中制备的化合物(52mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，搅拌30分钟并浓缩。将得到的残余物用中压制备液体色谱纯化(购自YamazenCorporation，YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flashNH)(乙酸乙酯:甲醇＝95:5)，得到标题化合物(26mg)，其具有以下物理性质。

性质：米色无定形物；

纯度(LC-MS/ELSD):100％(保留时间:3.45min.)；

TLC(Rf):0.24(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.94(br.s，1H)，8.83(s，1H)，8.34(s，1H)，7.53-7.28(m，7H)，6.81(s，1H)，3.21-3.05(m，2H)，2.83-2.56(m，3H)，2.34(s，6H)，1.74-1.59(m，2H)，1.48(br.s，2H)，1.35-1.18(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):401(M+H)⁺。

参考实施例1:

N-[1-(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯

向3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(CAS#31872-63-6)(39.18g)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入三乙胺(46mL)和4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(CAS#73874-95-0)(36.35g)并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将该反应溶液边搅拌边倒至水(800mL)中并用水(700mL)充分洗涤。将沉淀的黄色化合物过滤并干燥，得到标题化合物(59.78g)，其具有以下物理性质。

性质：黄色粉末；

TLC(Rf):0.23(正己烷:乙酸乙酯＝4:1).

参考实施例1(1)-参考实施例1(3):

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例1类似的方式获得，其使用(4aS,8aS)-八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#1391733-55-3)、(外消旋-(3R,4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#1033748-33-2)或(外消旋-(3R,4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS#808739-28-8)代替了4-叔丁氧基羰基氨基哌啶。

参考实施例1(1):

(4aS,8aS)-6-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-甲酸叔丁酯

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.73(d，J＝0.4Hz，1H)，8.72(d，J＝0.4Hz，1)，4.01-3.81(m，2H)，3.81-3.60(m，2H)，3.42(ddd，J＝11.9，4.5，2.6Hz，1H)，3.38-3.19(m，3H)，3.06(td，J＝12.6，2.3Hz，1H)，2.95(dd，J＝11.9，10.1Hz，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.20-2.03(m，1H)，1.47(s，9H)。

参考实施例1(2):

(外消旋-(3R,4R)-1-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

TLC(Rf):0.46(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.74(s，1H)，8.73(s，1H)，4.63(br.s，1H)，3.58(s，2H)，3.42(s，3H)，3.33(td，J＝9.1，4.4Hz，1H)，3.23-3.04(m，2H)，2.85(dd，J＝12.2，9.1Hz，1H)，2.38-2.22(m，1H)，1.79-1.61(m，1H)，1.46(s，9H)。

参考实施例1(3):

(外消旋-(3R,4S)-1-(3-溴-5-硝基吡啶-4-基)-3-甲氧基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

TLC(Rf):0.64(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.74(s，1H)，8.72(s，1H)，4.99(d，J＝5.7Hz，1H)，3.87(br.s，1H)，3.59(s，1H)，3.47(q，J＝3.3Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.16-2.98(m，3H)，2.21(s，1H)，1.92-1.76(m，1H)，1.47(s，9H)。

参考实施例2：

N-{1-[3-(3,5-二氯苯基)-5-硝基-4-吡啶基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯

向参考实施例1制备的化合物(128.35g)在1,4-二噁烷(1283mL)中的溶液中加入2M磷酸三钾水溶液(39.72mL)、3,5-二氯苯基硼酸(CAS#67492-50-6)(64.08g)和四(三苯基膦)钯(0)(1.84g)并将该混合物在100℃搅拌5小时。将该反应溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后，将有机层浓缩，得到含有标题化合物的残余物(168g)，其具有以下物理性质。将得到的残余物用于接下来的反应中而不用纯化。

性质：黄色粉末；

TLC(Rf):0.40(正己烷:乙酸乙酯＝4:1)；

MASS(ESI，Pos.):467(M+H)⁺。

参考实施例3:

N-{1-[3-氨基-5-(3,5-二氯苯基)-4-吡啶基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯

将铁(3.58g)在乙酸(80mL)中的混悬液加热至80℃，使用滴液漏斗向其中加入参考实施例2中制备的化合物(6.00g)在乙酸(10mL)中的溶液并将该混合物搅拌2小时。将该反应溶液冷却至室温并通过硅藻土过滤除去不溶物。将该滤液浓缩并在冰上冷却的同时用叔丁基甲基醚和5N氢氧化钠水溶液稀释，从而使该混合物碱化。将该混合物用硅藻土再次过滤以除去不溶物，然后将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥后，将有机层浓缩以得到含有标题化合物的残余物(4.40g)，其具有以下物理性质。将得到的残余物用于接下来的反应而不用纯化。

性质：棕色无定形物；

TLC(Rf):0.51(乙酸乙酯，NH硅胶)；

MASS(ESI，Pos.):437(M+H)⁺。

参考实施例3(1):

N-{1-[3-氨基-5-(3-氯-5-氟苯基)-4-吡啶基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯

具有以下物理性质的标题化合物通过参考实施例2→3中同样的操作获得，其使用3-氯-5-氟苯基硼酸(CAS#328956-61-2)代替3,5-二氯苯基硼酸。

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.09(s，1H)，7.75(s，1H)，7.16-6.86(m，3H)，3.91(brs，2H)，3.45(brs，1H)，2.96-2.91(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.43(s，9H)，1.47-1.22(m，4H)；

MASS(ESI，Pos.):421(M+H)⁺。

参考实施例4:

N-{1-[3-(3,5-二氯苯基)-5-碘-4-吡啶基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯

将参考实施例3中制备的化合物(1.00g)在乙腈中的混悬液在冰上冷却，使用注射器向其中加入三氟化硼***络合物(BF₃-Et₂O)(649mg)和亚硝酸戊酯(0.68mL)并将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。向该反应溶液中加入碘化钠(CAS#7681-82-5)(1.02g)在丙酮(5.00mL)中的溶液并将该混合物加热至室温并搅拌1小时。向该反应溶液中加入1M氢氧化钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液并将沉积的目标物过滤并在室温减压下干燥。将干燥的残余物通过使用丙酮和水重结晶来纯化，得到标题化合物(0.85g)，其具有以下物理性质。

性质：米色粉末；

TLC(Rf):0.44(正己烷:乙酸乙酯＝4:1)。

实施例1：

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例2→参考实施例B1中同样的操作获得，其使用参考实施例4中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物，并使用4-(三氟甲基)苯基硼酸(CAS#128796-39-4)代替3,5-二氯苯基硼酸。

性质：白色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.9％(保留时间:0.58min.)；

TLC(Rf):0.71(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.20(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，2H)，2.91(br.d，J＝13.0Hz，2H)，2.52-2.35(m，3H)，1.49-1.37(m，2H)，1.06-0.88(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):466(M+H)⁺。

实施例2：

1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1中同样的操作获得，其使用3-氯-5-氟苯基硼酸(CAS#328956-61-2)代替3,5-二氯苯基硼酸。

性质：白色粉末；

TLC(Rf):0.32(乙酸乙酯，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.27(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.14(dt，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.03(ddd，J＝9.0，2.1，1.5Hz，1H)，2.85(d，J＝13.0Hz，2H)，2.52(s，1H)，2.46-2.35(m，2H)，1.45(dd，J＝11.6，2.7Hz，2H)，0.94(qd，J＝11.6，3.9Hz，2H)；

MASS(ESI，Pos.):450(M+H)⁺。

实施例2(1)-实施例2(7):

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例1中同样的操作获得，其使用参考实施例1中制备的化合物或者参考实施例1(1)、参考实施例1(2)或参考实施例1(3)中制备的产物，使用3,5-二氯苯基硼酸或者3-氯-5-氟苯基硼酸，且使用4-(三氟甲基)苯基硼酸或者相应的硼酸化合物。

实施例2(1):

1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

性质：黄色粘稠油状物质；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.3％(保留时间:0.53min.)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.26(s，1H)，8.25(s，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，7.16-7.10(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.59(t，J＝73.6Hz，1H)，2.85(br.d，J＝13.0Hz，2H)，2.58-2.32(m，3H)，1.52-1.32(m，2H)，1.04-0.86(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):448(M+H)⁺。

实施例2(2):

1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}环丙烷甲腈

性质：黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.8％(保留时间:0.55min.)；

TLC(Rf):0.51(乙酸乙酯，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.27-8.20(m，2H)，7.43-7.24(m，7H)，2.84(br.d，J＝13.0Hz，2H)，2.69-2.51(m，1H)，2.48-2.30(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.55-1.42(m，4H)，1.12-0.93(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):449(M+H)⁺。

实施例2(3):

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.54min.)；

TLC(Rf):0.57(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.26(s，1H)，8.25(s，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.26-7.19(m，2H)，6.58(t，J＝73.6Hz，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.57-2.34(m，3H)，1.47-1.38(m，2H)，1.03-0.86(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):464(M+H)⁺。

实施例2(4):

2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈

性质：乳白色无定形粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):94.6％(保留时间:0.70min.)；

TLC(Rf):0.74(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.27(s，1H)，8.25(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.31(m，5H)，2.89-2.79(m，2H)，2.60-2.32(m，3H)，1.79(s，6H)，1.50-1.41(m，2H)，1.03-0.84(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):465(M+H)⁺.

实施例2(5):

1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氢-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈

性质：淡黄色粉末；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.27(s，2H)，7.42-7.20(m，7H)，3.75(dd，J＝11.1，2.1Hz，1H)，3.47(ddd，J＝11.1，11.1，2.7Hz，1H)，3.00-2.75(m，5H)，2.53(ddd，J＝12.6，12.6，2.7Hz，1H)，2.30-2.18(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.30(m，1H)，1.02(m，1H)。

实施例2(6):

外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺

性质：白色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.62min.)；

TLC(Rf):0.68(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.29(s，1H)，8.28(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝1.8Hz，2H)，7.39(t，J＝1.8Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.04-2.90(m，2H)，2.83-2.67(m，2H)，2.59(s，1H)，2.24(dd，J＝12.7，2.1Hz，1H)，1.33-1.11(m，2H)。

实施例2(7):

外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺

性质：白色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.63min.)；

TLC(Rf):0.68(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.30(s，1H)，8.29(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)，7.42(t，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.8Hz，2H)，3.16-3.29(m，1H)，2.95(s，3H)，2.74-2.61(m，1H)，2.45-2.14(m，4H)，1.58-1.48(m，1H)，1.22-1.03(m，1H)。

参考实施例5:

2-[(E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

通过加热干燥反应器并用氩气吹扫，向其中加入氯化亚铜(206mg)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.2g)和双(频哪醇合)二硼(11.1g)。向该容器中加入脱水四氢呋喃(107mL)并将该混合物在室温搅拌并加入叔丁醇钠在四氢呋喃(1M)中的溶液(43mL)。向该混合物中加入1-乙炔基-3-氟-苯(5.0g)和碘甲烷(10.4mL)并将该混合物在35℃搅拌18小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱纯化(正己烷:乙酸乙酯＝100:0→96:4)，得到标题化合物(7.3g)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色油状物质；

TLC(Rf):0.37(正己烷:乙酸乙酯＝12:1)。

实施例3:

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例2→参考实施例B1中同样的步骤获得，其使用参考实施例4中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物并使用参考实施例5中制备的化合物代替3,5-二氯苯基硼酸。

性质：白色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.8％(保留时间:0.77min.)；

TLC(Rf):0.19(正己烷:乙酸乙酯＝2:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.39(m，5H)，7.09-7.00(m，1H)，6.82(s，1H)，3.19-3.09(m，2H)，2.73-2.53(m，3H)，2.22(d，J＝1.3Hz，3H)，1.73-1.62(m，2H)，1.34-1.18(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):456(M+H)⁺。

实施例3(1)-实施例3(2):

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4→实施例3中同样的方式获得，其使用参考实施例1中制备的化合物或者参考实施例1(1)中制备的化合物，使用3,5-二氯苯基硼酸或3-氯-5-氟苯基硼酸，并使用相应的硼酸酯代替参考实施例5中制备的化合物。

实施例3(1):

1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺

性质：淡黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.9％(保留时间:0.60min.)；

TLC(Rf):0.65(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.05(m，6H)，3.23(br.d，J＝13.4Hz，2H)，3.15-3.02(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，1.91(br.d，J＝12.1Hz，2H)，1.73-1.54(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):442(M+H)⁺。

实施例3(2):

(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪

性质：黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.7％(保留时间:0.78min.)；

TLC(Rf):0.20(正己烷:乙酸乙酯＝2:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.61(s，1H)，8.16(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.47-7.33(m，5H)，7.30(d，J＝16.5Hz，1H)，7.17(d，J＝16.5Hz，1H)，7.09-6.99(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.67-3.55(m，1H)，3.23-3.14(m，1H)，3.12-3.03(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.47-2.30(m，2H)，1.71-1.52(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):484(M+H)⁺。

参考实施例6:

3-乙炔基苄腈

将3-碘代苄腈(3.115g)和碘化亚铜(103mg)混合并将四氢呋喃(13mL)和三乙胺(3.0mL)加至该混合物中，将其在室温搅拌。脱气并用氩气吹扫后，加入二氯化钯三苯基膦(191mg)，然后脱气并用氩气吹扫。向该混合物中滴加乙炔基(三甲基)甲硅烷(2.38mL)并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应溶液通过硅藻土过滤并通过加入乙酸乙酯和水萃取有机层。将所得有机层用饱和氯化铵水溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物(3.11g)溶于甲醇(20mL)中，向其中加入碳酸钾(1.8g)并将该混合物在室温搅拌30分钟。将该反应溶液通过硅藻土过滤，用甲基叔丁基醚洗涤并浓缩。将得到的残余物用硅胶柱(正己烷:乙酸乙酯＝100:0→95:5)纯化，得到标题化合物(1.22g)，其具有以下物理性质。

性质：淡棕色液体；

TLC(Rf):0.40(正己烷:乙酸乙酯＝13:1)。

参考实施例7:

3-[(E)-1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)乙烯基]苄腈

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例5中同样的操作获得，其使用参考实施例6中制备的化合物代替1-乙炔基-3-氟-苯。

性质：淡黄色油状物质；

TLC(Rf):0.32(正己烷:乙酸乙酯＝13:1)。

参考实施例8:

N-(1-{3-[(E)-2-(3-氰基苯基)-1-丙烯基]-5-(3,5-二氯苯基)-4-吡啶基}-4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例2中同样的操作获得，其使用参考实施例4中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物并使用参考实施例7中制备的化合物代替3,5-二氯苯基硼酸。

TLC(Rf):0.14(正己烷:乙酸乙酯＝4:1)。

实施例4:

3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}苄腈

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例B1中同样的操作获得，其使用参考实施例8中制备的化合物代替参考实施例A3中制备的化合物。

性质：白色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.58min.)；

TLC(Rf):0.31(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.30(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.53(t，J＝1.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，2H)，6.86(s，1H)，3.23-3.13(m，2H)，2.90-2.76(m，1H)，2.75-2.63(m，2H)，2.25(d，J＝1.1Hz，3H)，1.79-1.69(m，2H)，1.41-1.25(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):463(M+H)⁺。

实施例4(1):

3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}苄腈

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例8→实施例4中同样的操作获得，其使用相应的硼酸酯代替参考实施例7中制备的化合物。

性质：黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):97.7％(保留时间:0.59min.)；

TLC(Rf):0.51(乙酸乙酯，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.62(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83-7.74(m，2H)，7.63-7.46(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.27(d，J＝16.1Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，3.08(br.d，J＝13.0Hz，2H)，2.87-2.71(m，1H)，2.70-2.58(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.50-1.30(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):449(M+H)⁺。

参考实施例9:

N-(1-{3-[(E)-2-(3-氰基苯基)-1-丙烯基]-5-(3,5-二氯苯基)-4-吡啶基}-4-哌啶基)-N-乙基氨基甲酸叔丁酯

将参考实施例8中制备的化合物(82mg)在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在0℃氩气氛下搅拌。向该溶液中加入碘乙烷(171微升)和氢化钠(17mg)并将该混合物在0℃搅拌。通过适当地加入氢化钠完成该反应，然后加入饱和氯化铵水溶液。有机层通过向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水萃取。将所得有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的残余物用硅胶柱纯化(正己烷:乙酸乙酯＝90:10→70:30)，得到标题化合物(10mg)，其具有以下物理性质。

TLC(Rf):0.18(正己烷:乙酸乙酯＝4:1)。

实施例5:

3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]苄腈

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例B1中同样的操作获得，其使用参考实施例9中制备的化合物代替参考实施例A3中制备的化合物。

性质：棕色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):97.1％(保留时间:0.62min.)；

TLC(Rf):0.27(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.30(d，J＝0.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，6.86(s，1H)，3.24-3.14(m，2H)，2.77-2.58(m，5H)，2.25(d，J＝1.3Hz，3H)，1.86-1.76(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；

MASS(ESI，Pos.):491(M+H)⁺。

实施例5(1)-实施例5(6):

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例9→实施例5中同样的操作获得，其使用相应的化合物代替参考实施例8中制备的化合物。

实施例5(1):

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺

性质：白色无定形粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.67min.)；

TLC(Rf):0.63(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，CHROLOFORM-d):δ8.26(s，1H)，8.25(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(t，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，2H)，2.86(d，J＝12.6Hz，2H)，2.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.40(dt，J＝12.6，3.2Hz，2H)，2.37-2.25(m，1H)，1.53-1.41(m，2H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02-0.89(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):494(M+H)⁺。

实施例5(2):

1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈

性质：黄色无定形粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):88.2％(保留时间:0.74min.)；

TLC(Rf):0.75(乙酸乙酯，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.26-8.21(m，2H)，7.44-7.25(m，7H)，2.87(br.d，J＝12.8Hz，2H)，2.58(q，J＝7.1Hz，2H)，2.51-2.28(m，3H)，1.84-1.76(m，2H)，1.59-1.42(m，4H)，1.12-0.93(m，5H)；

MASS(ESI，Pos.):491(M+H)⁺。

实施例5(3):

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.9％(保留时间:0.57min.)；

TLC(Rf):0.60(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，6.59(t，J＝73.7Hz，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.56(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47-2.25(m，3H)，1.51-1.43(m，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01-0.86(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):492(M+H)⁺。

实施例5(4):

2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈

性质：淡黄色无定形粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):99.4％(保留时间:0.59min.)；

TLC(Rf):0.42(正己烷:乙酸乙酯＝1:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.25(s，1H)，8.23(s，1H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.42-7.29(m，5H)，2.87(br.d，J＝13.0Hz，2H)，2.56(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47-2.24(m，3H)，1.79(s，6H)，1.58-1.47(m，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)，1.01-0.88(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):493(M+H)⁺。

实施例5(5):

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺

性质：黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.65min.)；

TLC(Rf):0.30(正己烷:乙酸乙酯＝3:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.24-7.19(m，3H)，7.08-6.95(m，1H)，6.75(s，1H)，3.16-3.05(m，2H)，2.75-2.54(m，5H)，2.24(s，3H)，1.85-1.74(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)；

MASS(ESI，Pos.):484(M+H)⁺。

实施例5(6):

3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]苄腈

性质：黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.66min.)；

TLC(Rf):0.52(正己烷:乙酸乙酯＝2:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.62(s，1H)，8.22(s，1H)，7.86-7.79(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.42(t，J＝1.9Hz，1H)，7.27(d，J＝16.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，2H)，7.02(d，J＝16.5Hz，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.73(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68-2.56(m，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；

MASS(ESI，Pos.):477(M+H)⁺。

参考实施例10:

(3R,4R)-4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯

向N-苄基-N-[(3R,4R)-3-羟基-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(Synlett，2013，24，0305-0312；OrganicProcessResearchandDevelopment，2012，16，1558-1565)(5.8g)在二氯甲烷(47mL)中的溶液中加入三乙胺(7.9mL)并将该混合物在-5℃氩气氛下搅拌。向该混合物中加入氯甲酸苄酯(3.6g)并将该混合物在室温搅拌2小时。向该反应溶液中加入水并用二氯甲烷萃取，并将所得有机层用氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将有机层浓缩。将得到的残余物用硅胶柱(正己烷:乙酸乙酯＝84:16→63:37)纯化，得到标题化合物(6.7g)，其具有以下物理性质。

性质：淡粉色油状物质；

TLC(Rf):0.68(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。

参考实施例11:

(3R,4R)-4-[苄基(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸苄基酯

向参考实施例10中制备的化合物(6.51g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(7.7mL)并将该混合物在0℃搅拌。加入甲磺酰氯(1.7mL)并将该混合物在室温搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水并用二氯甲烷萃取。将所得有机层用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物在硅胶柱上纯化(正己烷:乙酸乙酯＝90:10→75:25)，得到标题化合物(5.4g)，其具有以下物理性质。

性质：无色油状物质；

TLC(Rf):0.51(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)。

参考实施例12:

(3aS,7aR)-1-苄基-2-氧代-4,6,7,7a-四氢-3aH-噁唑并[5,4-c]吡啶-5-甲酸苄酯

将参考实施例11中制备的化合物(3.4g)在甲苯(20mL)中的溶液在100℃搅拌30分钟。将该反应溶液冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将得到的残余物用硅胶柱(正己烷:乙酸乙酯＝75:25→50:50)纯化，得到标题化合物(1.2g)，其具有以下物理性质。

性质：无色油状物质；

TLC(Rf):0.21(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)。

参考实施例13:

(3aS,7aR)-1-苄基-3a,4,5,6,7,7a-六氢噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮

向参考实施例12中制备的化合物(1.2g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入氢氧化钯/炭(Pd20％)(含约50％水的湿产物)(230mg)并将该混合物在室温氢气氛下搅拌6小时。将该反应溶液通过硅藻土过滤然后将该溶剂蒸馏掉，得到标题化合物(0.78g)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色固体；

TLC(Rf):0.19(乙酸乙酯:甲醇：28％氨水＝80:20:2)。

参考实施例14：

(3aS,7aR)-1-苄基-5-(3-溴-5-硝基-4-吡啶基)-4,6,7,7a-四氢-3aH-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例1中同样的操作获得，其使用参考实施例13中制备的化合物代替4-叔丁氧基羰基氨基哌啶。

性质：黄色粉末；

TLC(Rf):0.25(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)。

参考实施例15:

(3aS,7aR)-1-苄基-5-[3-(3,5-二氯苯基)-5-碘-4-吡啶基]-4,6,7,7a-四氢-3aH-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例2→参考实施例3→参考实施例4中同样的操作获得，其使用参考实施例14中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物。

性质：黄色粉末；

TLC(Rf):0.46(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)。

参考实施例16:

(3aS,7aR)-1-苄基-5-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4,6,7,7a-四氢-3aH-噁唑并[5,4-c]吡啶-2-酮

具有以下物理性质的标题化合物以参考实施例2中同样的操作获得，其使用参考实施例15中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物并使用4-(三氟甲基)苯基硼酸(CAS#128796-39-4)代替3,5-二氯苯基硼酸。

性质：黄色油状物质；

保留时间(UPLC):0.99min。

参考实施例17:

(3S,4R)-4-(苄基氨基)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}哌啶-3-醇

向参考实施例16中制备的化合物(108mg)在乙醇(2mL)中的溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.3mL)并将该混合物在90℃搅拌24小时。将该反应溶液静置冷却至室温，加入水并用二氯甲烷萃取。干燥后，将所得有机层浓缩，得到残余物(100mg)，其含有具有以下物理性质的标题化合物。将得到的残余物用于接下来的反应而不用纯化。

保留时间(UPLC):0.72min。

实施例6:

(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇

向参考实施例17中制备的化合物(100mg)在甲苯(2mL)中的溶液中加入(NE)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙基酯(38微升)并将该混合物在110℃搅拌1小时。将该反应溶液静置冷却至室温，加入1N盐酸(1mL)并在室温搅拌2小时。将该反应溶液冷却至0℃，用1N氢氧化钠水溶液中和，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物用氨基-官能化的硅胶柱纯化(正己烷:乙酸乙酯＝75:25→0:100，乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到本发明化合物(30mg)，其具有以下物理性质。

性质：淡黄色粉末；

纯度(UPLC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.60min.)；

TLC(Rf):0.69(正己烷:乙酸乙酯＝1:4，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ8.29(s，1H)，8.29(s，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝1.8Hz，2H)，7.43-7.39(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.80-2.59(m，3H)，2.26(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)，1.19-1.07(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):482(M+H)⁺。

参考实施例18:

{1-[3-(3-氯-5-氟苯基)-5-(3-氯苯甲酰胺)吡啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯

在0℃，向参考实施例3(1)中制备的化合物(150mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入吡啶(0.5mL)和3-氯苯甲酰氯(72微升)并将该混合物在室温搅拌1小时。向该反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层干燥并浓缩。将得到的残余物用中压制备液体色谱纯化(购自YamazenCorporation，YFLC-Wprep-2XY)(Hi-flashSI)(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物(198mg)，其具有以下物理性质。

TLC(Rf):0.58(乙酸乙酯，NH硅胶)；

MASS(ESI，Pos.):559(M+H)⁺。

实施例7:

N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-吡啶基]-3-氯苯甲酰胺

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例B1中同样的操作获得，其使用参考实施例18中制备的化合物代替参考实施例A3中制备的化合物。

性质：淡黄色粉末；

纯度(LC-MS/ELSD):100％(保留时间:0.50min.)；

TLC(Rf):0.56(乙酸乙酯:甲醇＝10:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，氯仿-d):δ9.68(s，1H)，8.88(s，1H)，8.14(s，1H)，7.95(t，J＝1.8Hz，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.64-7.44(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.99-6.89(m，1H)，2.99-2.87(m，2H)，2.78-2.51(m，3H)，1.93-1.77(m，2H)，1.48-1.19(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):459(M+H)⁺。

实施例7(1):

N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺

具有以下物理性质的本发明化合物以参考实施例180→实施例76中相同的操作获得，其使用参考实施例3中制备的化合物代替参考实施例3(1)中制备的化合物并使用5-氟-2-甲氧基苯甲酰氯(CAS#704-03-0)代替3-氯苯甲酰氯。

纯度(LC-MS/ELSD):99.9％(保留时间:0.54min.)；

TLC(Rf):0.64(乙酸乙酯:甲醇＝9:1，NH硅胶)；

NMR(300MHz，甲醇-d4):δ8.84(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.55(dd，J＝2.00，1.80Hz，1H)，7.41(d，J＝1.83Hz，2H)，7.39-7.24(m，2H)，4.08(s，3H)，3.14-3.02(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.63-2.51(m，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.35-1.16(m，2H)；

MASS(ESI，Pos.):489(M+H)⁺。

生物实施例1:

使用表达人SSTR2的细胞评估SSTR2激动活性

[步骤]

(1)分离人SSTR2基因

人脑cDNA购自Ambion(商品目录号:7962；批号:040200121)。PCR引物，hSSTR2_F1_XhoI:5’-CACCCTCGAGGACATGGCGGATGAGCCACTCAAT-3’(SEQIDNO:1)和hSSTR2_R1_EcoRI:5’-CCTTGAATTCGATACTGGTTTGGAGGTCTCCATT-3’(SEQIDNO:2)是以序列GenBankNM_001050为基础设计的。

PCR反应(95℃，持续2min.→[98℃持续10秒，60℃持续30秒和68℃持续90秒]×30个循环)是使用人脑cDNA作为模板并使用KOD-plus-(TOYOBOCo.，Ltd.)进行的。将所述扩增的PCR产物进行1％琼脂糖凝胶电泳，使用QIAquick凝胶提取试剂盒(QIAGEN)进行纯化并用限制性内切酶XhoI和EcoRI进行消化。将消化后的片段使用DNA连接试剂盒Ver.2(Takara)连接至表达型载体(pIRESneo-Myc)并用于大肠杆菌DH5a的转化。制备质粒pIRESneo-Myc/hSSTR2并确认其DNA序列。

(2)CHO-K1细胞的培养

CHO-K1(-)在Ham’sF-12培养基(含胎牛血清(10％)、青霉素(100U/mL)和链霉素(0.1mg/mL))中培养。将转导的细胞在补充有遗传霉素(1mg/mL)的相同培养基中进行培养。

(3)CHO-K1细胞的转导

使用Lipofectamine2000(Invitrogen)，将CHO-K1(-)细胞用质粒pIRESneo-Myc/hSSTR2进行转导。48小时后，通过用含1mg/mL遗传霉素的培养基代替上述培养基进行选择以建立稳定表达的细胞系(SSTR2-CHO-K1)。

(4)SSTR2激动活性的评估

根据以下步骤，使用福司高林刺激产生的细胞内环磷腺苷(cAMP)的抑制活性作为指标来评估测试化合物的人SSTR2激动活性。将混悬于补充有0.25mg/mL遗传霉素的HamF-12培养基(含有胎牛血清(10％)、青霉素(100U/mL)和链霉素(0.1mg/mL))中的SSTR2-CHO-K1细胞以每孔4.0×10⁴细胞/0.1mL的浓度接种到96孔板。次日，除去该培养基并用0.1mL洗涤缓冲液[0.1％牛血清白蛋白(BSA)、20mmol/L含4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)的Hank平衡盐溶液(HBSS)]洗涤两次。将测试缓冲液[500nmol/L3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)、0.1％BSA、20mmol/L含HEPES的HBSS]以每孔0.06mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养15分钟。此后，将含最终浓度两倍高的浓度的测试化合物的测试缓冲液和0.02mmol/L福司高林以每孔0.06mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养30分钟。此后，将包含在试剂盒(购自AppliedBiosystems)中的测试/裂解缓冲液以每孔0.12mL加至孔中并将该板在5％二氧化碳和37℃的条件下培养30分钟。根据该试剂盒的指导，用ELISA测试样品中cAMP的浓度。通过对于测试化合物常用对数浓度的自变量和其相应浓度百分比的因变量的非线性回归分析，在1000nmol/L奥曲肽的百分比作为100％来确定各样品在福司高林刺激下产生cAMP的抑制百分比(％)后，计算人SSTR2激动活性的50％有效浓度(EC₅₀)。

[结果]

本发明化合物呈现出强的SSTR2激动活性。所述化合物和EC50值对应如下。

实施例1制备的化合物:0.031nmol/L

实施例2制备的化合物:0.083nmol/L

实施例2(1)制备的化合物:0.041nmol/L

实施例2(2)制备的化合物:0.013nmol/L

实施例2(3)制备的化合物:0.021nmol/L

实施例2(4)制备的化合物:0.024nmol/L

实施例2(5)制备的化合物:0.050nmol/L

实施例2(6)制备的化合物:0.47nmol/L

实施例2(7)制备的化合物:0.17nmol/L

实施例3制备的化合物:0.040nmol/L

实施例3(1)制备的化合物:0.11nmol/L

实施例3(2)制备的化合物:0.097nmol/L

实施例4制备的化合物:0.034nmol/L

实施例4(1)制备的化合物:0.038nmol/L

实施例5制备的化合物:0.047nmol/L

实施例5(1)制备的化合物:0.045nmol/L

实施例5(2)制备的化合物:0.036nmol/L

实施例5(3)制备的化合物:0.028nmol/L

实施例5(4)制备的化合物:0.021nmol/L

实施例5(5)制备的化合物:0.071nmol/L

实施例5(6)制备的化合物:0.048nmol/L

实施例6制备的化合物:0.027nmol/L

实施例7制备的化合物:0.34nmol/L

实施例7(1)制备的化合物:0.26nmol/L

根据本评估***，例如，奥曲肽具有0.24nmol/L的EC50，下式(M)表示的化合物：

其公开于WO2008/051272，具有0.06nmol/L的EC50。

同时，专利文献3中公开的化合物在本评估***中并没有显示出任何SSTR2激动活性，即使是在10μM的浓度。

生物实施例2：

使用大鼠评估生长激素(GH)分泌的抑制

[操作步骤(A)：预先30分钟给药测试化合物]

将培养基(蒸馏水(Otsuka蒸馏水，OtsukaPharmaceuticalFactory，Inc.))或溶于该培养基中的测试化合物口服给药至大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.))，且在27分钟后，将该动物通过尾静脉给药50mg/kg戊巴比妥钠(Somnopentyl，KyoritsuSeiyakuCorporation)进行麻醉。给药戊巴比妥钠3分钟后，将该大鼠通过尾静脉给药0.01mg/kg生长激素释放激素(GHRH，Bachem)以诱导GH的分泌。为了测量血液GH浓度，在给药GHRH后5分钟，通过颈静脉收集0.2mL血液。将收集的血液在4℃，以13,000×g离心5分钟，得到血浆。血液GH浓度是根据试剂盒的指导，使用大鼠/小鼠生长激素ELISA(Millipore)进行测量的。GH分泌抑制的百分比(％)是使用获得的血液GH浓度和以下等式确定的：{[GH分泌的抑制(％)]＝([给药培养基组的血液GH浓度]-[给药测试化合物组的血液GH浓度])/[给药培养基组的血液GH浓度]×100}。在该等式中，给药培养基组表示给药培养基的动物组而给药测试化合物的组表示给药溶于培养基的测试化合物的动物组。

[操作步骤(B)：预先8小时给药测试化合物]

将培养基(蒸馏水(Otsuka蒸馏水，OtsukaPharmaceuticalFactory，Inc.))或溶于该培养基中的测试化合物口服给药至大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.))，且在7小时和57分钟后，将该动物通过尾静脉给药50mg/kg戊巴比妥钠(Somnopentyl，KyoritsuSeiyakuCorporation)进行麻醉。给药戊巴比妥钠3分钟后，将该大鼠通过尾静脉给药0.01mg/kg生长激素释放激素(GHRH，Bachem)以诱导GH的分泌。其余操作与上述[操作步骤(A)]相同。

[结果]

本发明化合物呈现出强GH分泌抑制。所述化合物和抑制百分比(操作步骤；剂量)对应如下。

实施例1制备的化合物:93％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2制备的化合物:93％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2(1)制备的化合物:91％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2(2)制备的化合物:93％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2(3)制备的化合物:88％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2(4)制备的化合物:88％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例2(5)制备的化合物:85％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例3制备的化合物:88％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例3(1)制备的化合物:86％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例3(2)制备的化合物:84％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例4制备的化合物:84％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例4(1)制备的化合物:84％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5制备的化合物:90％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(1)制备的化合物:90％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(2)制备的化合物:90％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(3)制备的化合物:96％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(4)制备的化合物:89％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(5)制备的化合物:85％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例5(6)制备的化合物:89％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例6制备的化合物:89％(操作步骤(B)；1mg/kg)

实施例7制备的化合物:93％(操作步骤(B)；10mg/kg)

实施例7(1)制备的化合物:88％(操作步骤(B)；3mg/kg)

根据本评估***，奥曲肽，例如，在0.003mg/kg的剂量(皮下给药)下，显示出98％的GH分泌抑制(操作步骤(A))。

生物实施例3:

使用培养的人肝细胞评估细胞毒性

[步骤]

将冷冻的粘附的人肝细胞解冻，混悬于购自Lonza的肝细胞培养基(HCM)并接种到涂覆有胶原的96孔板。将在培养箱中培养过夜的肝细胞的培养基(5％二氧化碳，95％空气，37℃)更换成含有以下浓度测试化合物的培养基：0、12.5、25、50、100/200或400(×10^-6mol/L)并将该细胞再培养24小时。细胞毒性通过测试细胞内ATP浓度进行评估。具体而言，使用购自Promega的PromegaCelltiter-Glo发光测试试剂盒，将细胞在包括在试剂盒中的测试缓冲液中裂解且从该细胞中释放的ATP浓度根据荧光素酶活性产生的发光进行测量。该发光在SpectraMax板上测量，用MolecularDevices读取。测试化合物的细胞毒性的程度用该发光被抑制50％时的化合物浓度(IC50)表示。

[结果]

本发明化合物对培养的人肝细胞具有低毒性。所述化合物和IC50值对应如下。

实施例1制备的化合物:0.019mmol/L

实施例2制备的化合物:0.010mmol/L

实施例2(1)制备的化合物:0.019mmol/L

实施例2(2)制备的化合物:0.011mmol/L

实施例2(3)制备的化合物:0.009mmol/L

实施例2(4)制备的化合物:0.013mmol/L

实施例2(5)制备的化合物:0.019mmol/L

实施例3制备的化合物:0.036mmol/L

实施例3(1)制备的化合物:0.019mmol/L

实施例3(2)制备的化合物:0.017mmol/L

实施例4制备的化合物:0.017mmol/L

实施例4(1)制备的化合物:未测试

实施例5制备的化合物:0.018mmol/L

实施例5(1)制备的化合物:0.018mmol/L

实施例5(2)制备的化合物:0.022mmol/L

实施例5(3)制备的化合物:0.010mmol/L

实施例5(4)制备的化合物:0.017mmol/L

实施例5(5)制备的化合物:0.017mmol/L

实施例5(6)制备的化合物:0.018mmol/L

实施例7制备的化合物:0.074mmol/L

实施例7(1)制备的化合物:0.034mmol/L

根据本评估***，式(M)表示的化合物显示0.013mmol/L的IC50。基于生物实施例1获得的SSTR2激动活性的值和生物实施例3获得的细胞毒性的结果，发现本发明化合物具有极好的活性与毒性间的差异(divergencebetweentheactivityandthetoxicity)。

生物实施例4:

人肝微粒体稳定性测试

[步骤]

向在37℃水浴中加热的反应容器中加入0.392mL的磷酸盐缓冲液(0.1mol/L，pH7.4)，其含有人肝微粒体s(1mg/mL，Xenotech)和NADPH-辅因子(NADP+1.3mmol/L，BD-Bioscience)并预培养5分钟。向其中加入50％含有0.05mmol/L测试化合物的乙腈溶液(0.008mL)以引发酶反应(该测试化合物的最终浓度：0.001mmol/L)。在该反应的引发后立即以及在此后60分钟，分别收集0.050mL该反应溶液，将其立即加至含内标(45nmol/L，1-[3-(3,5-二甲基苯基)-4-喹啉基]-4-哌啶胺)的乙腈溶液(0.2mL)以终止该酶反应。

残余率(％)，其指示的是测试化合物的稳定性，是使用测试化合物与内标物质的峰面积的比率计算的，其通过由上述步骤以及随后过滤所制备的样品的LC/MS/MS(TSQQuantumDiscoveryMAX，Thermo)分析和以下等式进行确定：{[残余率(％)＝[引发该反应后60分钟样品中的测试化合物的峰面积/内标的峰面积]/[引发该反应后立即的样品中的测试化合物的峰面积/内标的峰面积]×100}。

[结果]

本发明化合物在人肝微粒体稳定性测试中是稳定的。所述化合物和残余率对应如下。

实施例1制备的化合物:94.6(％)

实施例2制备的化合物:88.0(％)

实施例2(1)制备的化合物:100.0(％)

实施例2(2)制备的化合物:100.0(％)

实施例2(3)制备的化合物:96.4(％)

实施例2(4)制备的化合物:94.0(％)

实施例2(5)制备的化合物:53.1(％)

实施例3制备的化合物:85.2(％)

实施例3(1)制备的化合物:50.3(％)

实施例3(2)制备的化合物:48.4(％)

实施例4制备的化合物:100.0(％)

实施例4(1)制备的化合物:49.9(％)

实施例5制备的化合物:79.7(％)

实施例5(1)制备的化合物:57.6(％)

实施例5(2)制备的化合物:80.3(％)

实施例5(3)制备的化合物:67.7(％)

实施例5(4)制备的化合物:74.9(％)

实施例5(5)制备的化合物:88.6(％)

实施例5(6)制备的化合物:83.9(％)

实施例6制备的化合物:89.9(％)

实施例7制备的化合物:100.0(％)

实施例7(1)制备的化合物:92.9(％)

根据本评估***，公开在国际专利申请PCT/JP2013/068084的实施例21(1)中的下式(P)表示的化合物具有1.2％的残余率：

。

制剂实施例1：

含有5mg的1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺的片剂

将以下成分混合并根据标准方法压片，得到10,000片各含有5mg活性成分的片剂。

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺:50g

羧甲基纤维素钙(崩解剂):20g

硬脂酸镁(润滑剂):10g

微晶纤维素:920g

制剂实施例2：

含有20mg1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺的注射剂

根据标准方法将以下成分混合，然后将该溶液根据标准方法进行灭菌，以5mL的等分试样分配到安瓿中并根据标准方法冷冻干燥，得到10,000瓶各含有20mg活性成分的安瓿。

1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺:200g

甘露醇:20g

蒸馏水:50L

[工业应用]

本发明化合物对生长抑素受体，特别是对生长抑素受体亚型2具有强激动活性，并因此用作各种疾病(其中涉及生长抑素本身或由生长抑素调节的激素的疾病)的预防和/或治疗剂，特别是肢端肥大症和伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状。

Claims

1.通式(I)表示的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

其中R¹表示(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基或(5)C3-8环烷基，其中所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-8环烷基可分别且独立地被1-3个卤素原子和/或氰基取代；p表示0-2的整数；当p为2时，多个R¹可为相同的或不同的；R²和R³分别且独立地表示氢原子或C1-4烷基；R⁴表示氢原子；或R²和R⁴与所述R²和R⁴所连接的原子一起可形成5-至8-元含氮饱和杂环；L表示(1)键，(2)-CR^A＝CR^B→或(3)-C(＝O)-NR^D→(其中在各基团中，所述箭头表示与吡啶环键合的位点)；R^A、R^B和R^D分别且独立地表示氢原子或C1-4烷基；X¹和X²分别且独立地表示卤素原子。

2.通式(I-1)表示的权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

其中L¹表示(1)-CR^A＝CR^B→或(2)-C(＝O)-NR^D→(其中在各基团中，所述箭头表示与所述吡啶环的结合位点)；且其他符号具有如权利要求1中所述相同的含义。

3.通式(I-4)表示的权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

其中R²⁴表示氢原子或C1-4烷基；且其他符号具有如权利要求1中所述相同的含义。

4.权利要求1的化合物，其选自以下化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

(11)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氢-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(12)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(13)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(14)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(15)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}环丙烷甲腈；

(16)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；

(17)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)环丙烷甲腈；

(18)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈；

(19)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈；

(20)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；和

(21)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺。

5.权利要求2的化合物，其选自以下化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

(10)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺。

6.权利要求3的化合物，其选自以下化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药：

(10)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺。

7.药物组合物，其包含权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药和药学上可接受的载体。

8.权利要求7的药物组合物，其为生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂。

9.权利要求8的药物组合物，其中所述生长抑素相关疾病是肢端肥大症或伴有胃肠道梗阻的胃肠道症状。

10.药物，其包含权利要求1的化合物，其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自培维索孟、溴隐亭和卡麦角林的药物。

11.药物，其包含权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药以及至少一种选自以下的药物：丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、异丙嗪、二羟丙茶碱、法莫替丁、西咪替丁、东莨菪碱、托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、莫沙必利、***、倍他米松、***龙、奥氮平、喹硫平、哌罗匹隆、甲基纳曲酮和***。

12.预防和/或治疗生长抑素相关疾病的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药。

13.权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药，其用于预防和/或治疗生长抑素相关疾病。

14.权利要求1的化合物、其盐、其N-氧化物或其溶剂合物，或它们的前药在制备用于生长抑素相关疾病的预防和/或治疗剂中的用途。