CN105585569A

CN105585569A - 一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物

Info

Publication number: CN105585569A
Application number: CN201511002797.XA
Authority: CN
Inventors: 王善春; 张喜全; 顾红梅; 郭利刚; 王祥建; 张来芳; 耿文军
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2015-12-28
Publication date: 2016-05-18
Anticipated expiration: 2035-12-28
Also published as: CN105585569B

Abstract

本发明提供一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物，本发明还涉及一种恩替卡韦脂肪酸衍生物的制备方法。本发明提供的恩替卡韦脂肪酸衍生物的生物利用度更高，毒副作用更小，其药物组合物对乙型肝炎病毒感染的治疗更安全有效。

Description

一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物。

背景技术

恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，主要用于口服治疗伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。2005年由百时美施贵宝公司首次在美国上市。

恩替卡韦的化学名称为：2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，结构式为：

恩替卡韦属于生物药剂学分类***(BCS)中的Ⅲ类药物，即高溶解度低渗透性药物，恩替卡韦的低渗透性阻碍了其在人胃肠道的跨膜运输，导致生物利用率较低；恩替卡韦的高溶解度导致其不良反应，主要包括：头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、恶心等，不良反应涉及全身多个器官组织。而乙肝患者需要长期治疗，恩替卡韦0.5-1.0mg/d(毫克/天)治疗62-63周后不良反应发生率为85％左右，严重不良反应发生率为7％左右。

本发明的目的是提供一种生物利用度更高、副作用更小的恩替卡韦衍生物及其制备方法、药物组合物。

发明内容

本发明一方面提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其特征在于具有式I所示的结构：

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

进一步的，RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基或二十二碳六烯酰基(DHA)；优选辛酰基或月桂酰基。

本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式I-1所示的结构：

本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式I-2所示的结构：

本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。所述乙型肝炎优选伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。

本发明的另一方面提供了式I化合物的制备方法，其特征在于：恩替卡韦在催化剂和溶剂的存在下与RCOCl反应，得到式I化合物；

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

进一步的，RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基、或二十二碳六烯酰基(DHA)；优选辛酰基、月桂酰基。

本发明的部分实施方案中，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或上述催化剂两种以上的混合物；优选吡啶。

本发明的部分实施方案中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或上述两种以上的混合溶剂；优选二氯甲烷。

本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与RCOCl的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1。

本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2。

本发明的部分实施方案中，反应可在20-80℃下进行，优选30-50℃。

本发明的部分实施方案中，RCOCl可由RCOOH与氯化试剂反应得到。其中，RCOOH选自己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、特戊酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸或二十二碳六烯酸(DHA)；优选辛酸或月桂酸。

本发明的部分实施方案中，术语“氯化试剂”是指可向化合物中引入氯原子的试剂，所述氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯中的一种或多种的组合，优选草酰氯。

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的式I化合物和药用辅料。所述药物组合物包括但不限于口服制剂，例如片剂、胶囊或口服乳剂；注射剂，例如静脉乳剂、脂质体或脂质纳米粒。

本发明提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其具有更好的胃肠透过性，提高了恩替卡韦的生物利用度。

本发明还提供了含有恩替卡韦脂肪酸衍生物的药物组合物，其具有较高的生物利用度和肝靶向性，能够有效降低头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、恶心等毒副作用。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：N-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮-2-辛酰胺(式I-1，恩替卡韦-2-辛酰胺)的制备

将恩替卡韦1.0g加入20mL二氯甲烷溶解，按等摩尔量加入辛酸酰氯587mg，混合后，加入0.5mL吡啶，于30℃条件下反应8小时。反应结束后，蒸除二氯甲烷，所得粗品中加入水10mL，30℃反应0.5小时，消除未反应的辛酸酰氯，然后补加水100mL，混匀后，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠除去残余的水分，过滤，减压蒸除二氯甲烷，得到N-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-6H-嘌呤-6-酮-2-辛酰胺(1.17g，74％)。

MS(ES):404.31(M+H⁺)

实施例2：N-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮-2-月桂酰胺(式I-2，恩替卡韦-2-月桂酰胺)的制备

将恩替卡韦1.0g加入20mL二氯甲烷溶解，按等摩尔量加入月桂酸酰氯790mg，混合后，加入0.5mL吡啶，于50℃条件下反应8小时。反应结束后，蒸除二氯甲烷，所得物中加入水10mL，于30℃反应0.5小时，消除未反应的月桂酸酸酰氯，然后补加水100mL，混匀后，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠除去残余的水分，过滤，减压蒸除二氯甲烷，得到N-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-6H-嘌呤-6-酮-2-月桂酰胺(1.22g，68％)。

MS(ES):460.34(M+H⁺)

实施例3：恩替卡韦-2-辛酰胺片剂的制备(1000片)

将上述物料分别粉碎，8目过筛，将恩替卡韦-2-辛酰胺、微晶纤维素、淀粉充分混合后，加入适量淀粉浆制成软材，12目过筛，50℃干燥2小时，外加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例4：恩替卡韦-2-月桂酰胺片剂的制备(1000片)

将上述物料分别粉碎，8目过筛，将恩替卡韦-2-月桂酰胺、微晶纤维素、淀粉充分混合后，加入适量淀粉浆制成软材，12目过筛，50℃干燥2小时，外加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例5：恩替卡韦-2-月桂酰胺乳剂的制备

(1)在制备设备中投入处方量的恩替卡韦-2-月桂酰胺、注射油大豆油和大豆卵磷脂，40℃下搅拌混匀，为油相，备用；(2)将泊洛沙姆和甘油溶于适量注射用水中，搅拌混匀，为水相，备用；(3)40℃搅拌条件下将水相加入到油相中，制得初乳，经微射流均质机5000Psi反复匀化得均匀微乳，0.05N的NaOH将pH调至7.5，流通蒸汽灭菌30分钟即得恩替卡韦-2-月桂酰胺注射用乳剂，粒度为100～300nm。

实施例6：恩替卡韦-2-月桂酰胺脂质体的制备

40℃下用5mL氯仿将处方量蛋黄卵磷脂和胆固醇膜材及恩替卡韦-2-月桂酰胺溶于旋蒸瓶中，在旋转蒸发仪上减压蒸发，去除氯仿，使溶液在瓶壁上形成均匀的薄膜层。加入20mL注射用水，混合均匀，然后搅拌水化30min，探头超声一段时间，经0.22μm微孔滤膜过滤，得乳白色恩替卡韦-2-月桂酰胺脂质体。

实施例7：恩替卡韦-2-辛酰胺片与恩替卡韦片生物利用度比较

实验动物：雄性比格犬(10～12kg)(N＝3)，口服含1.0mg恩替卡韦或1.45mg恩替卡韦-2-辛酰胺的片剂，测定生物利用度，结果如下表1：

表1

实施例8：恩替卡韦-2-月桂酰胺乳剂和脂质体的药动学试验

实验动物为雄性wistar大鼠(180～220g)(N＝3)，大鼠尾静脉注射恩替卡韦-2-月桂酰胺乳剂和脂质体，于1小时后脱颈处死，分离心肝脾肺肾，测定各组织中的药物含量百分比，试验结果如下表2所示：

表2

制剂	心	肝	脾	肺	肾
						恩替卡韦片剂	8.6％	14％	8.6％	6.7％	62.1％
恩替卡韦-2-月桂酰胺乳剂	2.5％	54％	13％	9％	2％
						恩替卡韦-2-月桂酰胺脂质体	3％	57％	15％	8％	1.8％

Claims

1.一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其特征在于具有式I所示的结构：

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于：RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基或二十二碳六烯酰基；优选辛酰基或月桂酰基。

3.根据权利要求1或2所述的衍生物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途；所述乙型肝炎优选伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。

4.式I化合物的制备方法，其特征在于：恩替卡韦在催化剂和溶剂的存在下与RCOCl反应，得到式I化合物；

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基、或二十二碳六烯酰基；优选辛酰基、月桂酰基。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环壬-5-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或上述催化剂两种以上的混合物，优选吡啶；

所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或上述两种以上的混合溶剂，优选二氯甲烷；

所述恩替卡韦与RCOCl的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1；

所述恩替卡韦与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2。

7.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中RCOCl由RCOOH与氯化试剂反应得到；其中，RCOOH选自己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、特戊酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸或二十二碳六烯酸；优选辛酸或月桂酸。

8.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的式I化合物和药用辅料，

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述组合物制成口服制剂，例如片剂、胶囊或口服乳剂；注射剂，例如静脉乳剂、脂质体或脂质纳米粒。