CN103221414B - 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及苯并二氮杂衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途，特别是3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯(I)的托西酸盐多晶型及其制备方法和用途。本发明所得到的式(I)化合物托西酸盐的结晶，溶剂残留低，稳定性良好，可更好地用于临床治疗。

Description

苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途

技术领域

本发明涉及3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯的托西酸盐多晶型及其制备方法和用途。

背景技术

式(I)化合物的化学名为3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，

由于含有羧酸酯及苯并二氮的结构，专利EP1,183,243中报道该类化合物是短效中枢神经***(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于以下临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等，据专利申请CN101,501,019中报道，该化合物的游离碱不是很稳定，只适于低温5℃保存，在40℃/75％相对湿度(开放)的条件下，储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示含量显著的降低。因此人们合成式(I)化合物的盐，希望能增加其化学稳定性，以便用于药物的制备。

已有专利申请CN101,501,019和US20,100,075,955分别报道了式(I)化合物的苯磺酸盐、乙磺酸盐，但是所成盐的化学及光学纯度不是很理想，且重结晶过程并未能显著的提高其化学及光学纯度，由于化合物的化学及光学纯度的好坏，直接影响到化合物能否作为药物使用及药物的稳定性情况，因此开发较高化学及光学纯度的式(I)化合物的盐就显得十分有必要。令人惊喜的是，经过研究，我们发现式(I)化合物的托西酸盐，虽然与苯磺酸盐及乙磺酸盐一样，其结晶存在着多晶型，但是其毒性明显低于苯磺酸盐，同时式(I)化合物的托西酸盐还有更多令人满意的优点，比如其水中重结晶的式(I)化合物的托西酸盐的I晶型，具有很好的化学及光学纯度、热稳定性和水溶性，研究结果表明I型结晶的稳定性显著好于成盐所得的其它晶型。

发明内容

本发明提供了式(I)化合物的托西酸盐(即式(I)化合物的对甲苯磺酸盐)。优选地，式(I)化合物与托西酸的化学配比为1∶1。优选地，所述的托西酸盐为结晶盐。

本发明的目的是提供一种稳定的式(I)化合物托西酸盐及其多晶型以及制备这些晶型的方法。

本发明的式(I)化合物的托西酸盐是容易获得的，只需将式(I)化合物和托西酸分别溶于溶剂中，使二者进行反应，即可得到式(I)化合物的托西酸盐。当二者在乙酸乙酯/醇类体系中反应时，如将式(I)化合物溶于乙酸乙酯，将托西酸溶于甲醇，之后使二者反应，无需重结晶操作，析晶即可容易地直接得到了IV型结晶，而且产物的化学纯度和光学纯度都很高。前述醇类可不限于甲醇，还可使用其它醇，如乙醇、丙醇、异丙醇。

我们考察了式(I)化合物的托西酸盐在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线粉末衍射及DSC检测，发现式(I)化合物的托西酸盐在常规的结晶条件下，存在多晶型，在成盐体系(乙酸乙酯/醇类)或者在此条件下重结晶，均得到的是一种晶型，我们称之为IV晶型，本申请中的IV型结晶的DSC图谱显示在196℃和205℃附近有特征吸收峰，X-射线粉末衍射图谱如图7所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)有特征峰。

该IV晶型的化合物，在水或者含水的有机溶剂中重结晶，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中I型结晶的DSC图谱显示在峰值约76℃附近处有钝峰存在，该钝峰从32℃便开始逐渐脱水，是不稳定的吸附水，经干燥处理后该钝峰即可消失；I型结晶的DSC在约152℃、195℃和204℃有特征吸收峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特征峰。

同时也发现IV晶型的化合物，在甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等单一有机溶剂中重结晶，均可生成II晶型，研究发现在上述体系中重结晶，虽然可以很好的提高化学纯度，但是并不提高其光学纯度，本申请中II型结晶的DSC图谱显示在约196℃和205℃有特征吸收峰，X-射线粉末衍射图谱如图3所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4.83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特征峰。

IV晶型的化合物在乙腈中重结晶，则得到III晶型。本申请中的III型结晶的DSC图谱显示在约195℃和206℃附近有特征吸收峰，X-射线粉末衍射图谱如图5所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)，17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特征峰。

本发明制备I、II、III、IV型结晶的方法中，可作为原料使用的式(I)化合物托西酸盐的晶型种类没有特别限定，可以使用任意晶型的结晶或无定型固体，本发明的式(I)化合物托西酸盐I、II、III、IV型结晶的制备方法为：

使用某些低级有机溶剂(优选含碳原子数小、同时能够挥发的醇类，酮类、酯类等极性有机溶剂)、水或它们的混合溶液作为结晶的溶剂；优选含碳原子数小于6的上述溶剂；使用水或者含水的有机溶剂，可稳定的得到I晶型，其中所述的有机溶剂是指能与水混溶的有机溶剂，可见只要体系中含有水的存在，均能得到I晶型；用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等有机溶剂做为结晶溶剂，可稳定的得到II晶型；用乙腈做结晶溶剂，可稳定的得到III晶型；在乙酸乙酯、醇类体系中成盐或者结晶，均可稳定的得到IV晶型。

具体的，本发明提供的制备式(I)化合物托西酸盐结晶的方法包括以下步骤：

1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物的托西酸盐，或将式(I)化合物与托西酸加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，其中所述的析晶溶剂为低级有机溶剂、水或者两者的混合溶剂，所述的低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、脂类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂；

2)过滤结晶并洗涤、干燥。

进一步地，制备I晶型，所述的析晶溶剂为水或有机溶剂的水溶液；优选为水。

制备II晶型，所述的析晶溶剂为醇类及酮类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种。

制备III晶型，所述的析晶溶剂为乙腈。

制备IV晶型，所述的析晶溶剂为乙酸乙酯与醇类混合溶剂，其中所述的醇没有特别限制，可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选甲醇。对于乙酸乙酯与醇类二者混合的比例也没有特别限制，发明人采用了各种比例的混合溶剂进行试验，都能够很好地得到IV晶型。

重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)化合物托西酸盐在有机溶剂、水、或者两者的混合溶剂中，加热溶解后慢慢冷却静置析晶，也可采取搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，式(I)化合物托西酸盐的I型结晶，在水中重结晶时，其化学纯度和手性纯度都有显著的提高，所成晶型的稳定性好，将II、III及IV晶型的式(I)化合物托西酸盐在水中搅拌，可以转换为稳定的I型结晶。I晶型的影响因素实验结果表明，该晶型稳定性好，溶剂残留低，可以很好的用作药物活性成分使用。

研究发现，式(I)化合物托西酸盐的I晶型，其水分可以经过干燥去除，或者控制在1％以下，在水分控制较低情况下，DSC的检测便不再显示脱水钝吸收峰的存在，但是其X-RAY的特征吸收一致，结果表明晶型未变。

通过差示扫描热分析(DSC)、X-射线粉末衍射图谱测定，对得到的式(I)化合物托西酸盐结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测，并测试了托西酸盐在水和生理盐水中的溶解度，分别约为10mg/ml和11mg/ml，与苯磺酸盐相似。

按照本发明的方法制备的式(I)化合物的托西酸盐结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的I、II、III、IV型结晶可以较好地作为医药活性成分使用。

附图说明

图1式(I)化合物的托西酸盐I型结晶(20110607)的X-射线粉末衍射图谱。

图2式(I)化合物的托西酸盐I型结晶(20110607)的DSC谱图。

图3式(I)化合物的托西酸盐II型结晶(20110519)的X-射线粉末衍射图谱。

图4式(I)化合物的托西酸盐II型结晶(20110519)的DSC谱图。

图5式(I)化合物的托西酸盐III型结晶(20110523-1)的X-射线粉末衍射图谱。

图6式(I)化合物的托西酸盐III型结晶(20110523-1)的DSC谱图。

图7式(I)化合物的托西酸盐IV型结晶(20110530)的X-射线粉末衍射图谱。

图8式(I)化合物的托西酸盐IV型结晶(20110530)的DSC谱图。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。

实验所用的测试仪器

1、DSC谱

仪器型号：Mettler Toledo DSC l Stare^eSystem

吹扫气：氮气

升温速率：10.0℃/min

温度范围：40-250℃

2、X-射线衍射谱

仪器型号：D/Max-Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°

电压：40KV  电流：40mA

实施例1：盐的合成：

取式(I)化合物碱(依专利US200,700,934,75A制备)1g溶于6ml乙酸乙酯中，然后将0.39g托西酸(等摩尔比)溶于1ml甲醇中，并滴加到式(I)化合物碱的乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶，抽滤，减压干燥得式(I)化合物的托西酸盐，白色固体0.94g，收率为75.0％。HPLC：99.18％，光学纯度：99.87％。

实施例2

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入50ml的圆底烧瓶中，加入20ml水中，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，趁热过滤，冷却析晶，所得产物在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.64g，收率64％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特征峰，DSC谱图见图2，在约152.02℃、195.05℃和204.49℃有特征吸收峰，定义该晶型为I晶型。

实施例3

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入10ml的圆底烧瓶中，加入50％的异丙醇水溶液5.0ml中，加热回流使固体完全溶解，停止加热，冷却析晶，所得产物在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.72g，收率72％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。

实施例4

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入50ml的圆底烧瓶中，加入30ml异丙醇中，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，静置析晶，过滤，所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.67g，收率67％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图3。该结晶在约6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4.83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特征峰。DSC谱图见图4，在195.71℃和205.44℃有特征吸收峰，定义该晶型为II晶型。

实施例5

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐0.5g，加至50ml的圆底烧瓶中，加入15ml的丙酮，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，搅拌析晶，过滤，所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.81g，收率81％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为II晶型。

实施例6

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入25ml的圆底烧瓶中，加入5.0ml乙腈中，加热回流10min，使固体完全溶解，停止加热，静置析晶，过滤，所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.63g，收率63％。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图5。该结晶在约5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)，17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特征峰。DSC谱图见图6，在195.51℃和205.96℃有特征吸收峰，定义该晶型为III晶型。

实施例7

测试实施例1所得到式(I)化合物的托西酸盐样品的X-射线衍射谱及DSC谱，X-射线衍射谱图见图7。该白色固体在约6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)有特征峰。DSC谱图见图8，在195.98℃和205.49℃有特征吸收峰，定义该晶型为IV晶型。

实施例8

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入25ml的圆底烧瓶中，加入5.0ml乙酸乙酯与甲醇的混合溶液(体积比＝3∶1)，加热回流使固体完全溶解，停止加热，静置析晶，过滤，所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.35g，收率35％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为IV晶型。

实施例9

将实施例1中得到式(I)化合物的托西酸盐1.0g，加入25ml的圆底烧瓶中，加入20ml乙酸乙酯与甲醇的混合溶液(体积比＝6∶1)，加热回流使固体完全溶解，停止加热，静置析晶，过滤，所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到白色固体0.21克，收率21％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为IV晶型。

实施例10

取式(I)化合物碱1g(依专利US200,700,934,75A制备)溶于6ml乙酸乙酯中，然后将0.39g托西酸(等摩尔比)溶于1ml乙醇中，并滴加到式(I)化合物碱的乙酸乙酯溶液中，搅拌析晶，抽滤，减压干燥得白色固体0.9g，收率为72.0％。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为IV晶型。

实施例11

将以上所得的I型和IV晶型样品(该样品未经提纯，合成粗品)分别敞口平摊放置，考察在低温、加热(40℃、60℃)、光照(4500Lux)，高湿(RH75％、RH90％)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。

稳定性考察结果表明，式(I)化合物托西酸盐I型和IV型结晶样品在敞口放置的条件下，经低温、加热(40℃、60℃)、光照(4500Lux)，高湿(RH75％、RH90％)等条件下的稳定性比较发现，光照对两者的影响很大，样品需避光保存，在低温、高温、高湿的条件下，I型结晶的稳定性显著好于IV晶型的样品。

表1、式(I)化合物的托西酸盐I和IV晶型样品的稳定性比较

实施例12：式(I)化合物的托西酸盐(下称HR7056)与式(I)化合物的苯磺酸盐(下称CNS7056)对小鼠自发活动影响的比较实验：

单次尾静脉注射HR7056、CNS7056(2.5、5和7.5mg/kg，i.v，)以及正常对照组小鼠自发活动详细数据见表2。

表2、HR7056和CNS7056对ICR小鼠自发活动的影响

实施例13：HR7056和CNS7056对ICR小鼠翻正反射消失的影响实验：

单次尾静脉注射HR7056、CNS7056(15、30和60mg/kg，i.v.，)以及正常对照组小鼠翻正反射的影响实验详细数据见表3。

表3、HR7056和CNS7056对ICR小鼠翻正反射消失的影响

实施例14

HR7056I晶型样品长期(25℃)、加速(40℃，RH75％)条件下样品的稳定性考察，结果见表4。

表4、HR7056I晶型样品长期加速样品的稳定性考察

上表数据显示，与CN101501019A中实施例4表10中的稳定性数据相比，本发明具有明显优势。

实施例15：大鼠急性毒性试验研究

目的：本试验对HR7056进行SD大鼠单次静脉注射给药急性毒性试验，观察该药物可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性及对神经***的影响情况，并与同类药物CNS7056进行比较，为HR7056毒性评价提供参考信息。

方法：本试验设9个组，分别为CNS7056低、中、次高、高剂量组(剂量分别为37.5、75、150、300mg/kg)，HR7056低、中、次高、高剂量组(剂量分别为37.5、75、150、300mg/kg)，以及溶剂对照组(含有0.375％甘氨酸和0.0125％依地酸钙钠的0.9％氯化钠注射液，pH值3.5±0.1)。每组10只大鼠，雌雄各半。各组均按30mL/kg的体积单次静脉注射给予相应浓度的供试品及对照品。以给药当天为试验第1天。

注射给药后记录各组大鼠翻正反射消失和恢复的时间及行为活动恢复正常的时间，并连续14天每天观察大鼠一般状况；试验第1天给药前、给药结束后约3分钟、第2、7、14天，观察记录各组大鼠行为状态、精神状态、肌肉紧张度和疼痛反射；试验第1(给药前)、4、8、12、15天测定体重；试验第2、5、9、12天测定摄食量；试验第15天，对各组存活大鼠麻醉后采血进行血液学、血生化检查，并施以安乐死后进行大体解剖观察，对大体观察异常的脏器或组织进行组织病理学检查。

实验结果

死亡动物：

CNS7056300mg/kg组有3只大鼠(3/10比例，2雌1雄)给药后明显呼吸急促，随后转变为呼吸微弱并死亡。HR7056各组未见大鼠死亡。

一般状况：

HR705637.5mg/kg组部分大鼠给药后活动减退、行走步态不稳直至翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉松弛，但疼痛反射正常。该组其余大鼠可见活动减退，俯卧，但翻正反射未消失，肌肉紧张度及疼痛反射均正常。HR705675、150、300mg/kg组大鼠给药后即可见翻正反射消失，四肢和腹壁肌肉松弛，苏醒后有短时的活动减退、行走步态不稳，个别大鼠可见呼吸急促，300mg/kg大鼠尚可见疼痛反射减弱。多数大鼠可见舔、咀嚼等无意识动作。HR7056各组大鼠翻正反射消失时间约3～13分钟，给药后出现的症状持续时间约6～21分钟，翻正反射消失时间及症状持续时间均具有剂量相关性，随剂量增加而延长。CNS7056各组与相同剂量HR7056组大鼠的一般状况及神经行为症状基本一致。

给药当天上述症状恢复后直至14天观察结束，各组大鼠未再见异常症状及反应出现。

体重和摄食量：

给药后14天观察期间，HR7056和CNS7056各组雌、雄性大鼠体重正常增长，各时间点体重与对照组相比均未见差异，摄食量亦未见明显异常改变。

血液学和血生化：

给药后14天观察结束时，HR7056及CNS7056各组大鼠血液学指标白细胞计数(WBC)及分类、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)、网织红细胞(RET)、血小板计数(PLT)以及凝血时间(PT和APTT)等，均未见药物相关的异常改变。

给药后14天观察结束时，HR7056及CNS7056各组大鼠血生化指标碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总胆固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、肌酸磷酸激酶(CK)、尿素(Urea)、肌酐(Crea)、胰淀粉酶(AMY-P)、脂肪酶(LIP)以及电解质(K+、Na-、Cl-)水平等，均未见药物相关的异常改变。

大体解剖观察：

给药后14天观察结束时，HR7056和CNS7056各组大鼠实施大体剖解，心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏、胃肠道、生殖***等脏器的颜色、形态、质地及大小等，均未见与药物相关的异常改变。

实验结论：

本试验条件下，SD大鼠单次静脉注射给予37.5、75、150、300mg/kg的HR7056。给药后各剂量可致大鼠出现剂量相关的活动减退、步态不稳、翻正反射消失、肌肉松弛等症状，与HR7056的药理学作用相关。给药后14天观察期内，未见大鼠死亡及其它毒性反应出现，体重、摄食量、血液学及血生化等各项指标均未见异常改变。

SD大鼠单次静脉注射HR7056，最大耐受剂量大于或等于300mg/kg；SD大鼠单次静脉注射CNS7056，最大耐受剂量为150mg/kg。

Claims (21)

1.式(I)化合物的托西酸盐：

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的托西酸盐，其中式(I)化合物与托西酸的化学配比为1∶1。

3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的托西酸盐，其中所述的盐为结晶盐。

4.根据权利要求3所述的式(I)化合物的托西酸盐的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.05(14.61)，7.18(12.30)，8.02(11.02)，12.25(7.22)，14.00(6.32)，14.50(6.10)，15.71(5.64)，16.68(5.31)，17.62(5.03)，18.60(4.77)，19.69(4.50)，21.25(4.18)，24.23(3.67)，25.22(3.53)和27.22(3.27)有特征峰。

5.根据权利要求3所述的式(I)化合物的托西酸盐的II型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.93(12.75)，10.46(8.45)，12.19(7.25)，13.89(6.37)，14.33(6.18)，15.21(5.82)，15.68(5.65)，17.47(5.07)，18.36(4.83)，19.06(4.65)，20.95(4.24)，21.94(4.05)，23.41(3.80)、24.51(3.63)和24.96(3.57)有特征峰。

6.根据权利要求3所述的式(I)化合物的托西酸盐的III型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约5.76(15.34)，7.13(12.39)，11.55(7.66)，12.65(6.99)，14.52(6.10)，17.69(5.01)，18.32(4.84)，18.98(4.67)，19.64(4.52)，20.63(4.30)，22.78(3.90)和28.93(3.08)有特征峰。

7.根据权利要求3所述的式(I)化合物的托西酸盐的IV型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图7所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.29(14.05)，6.97(12.67)，11.66(7.59)，12.03(7.35)，17.75(4.99)，18.90(4.69)，19.71(4.50)，21.39(4.15)，24.22(3.67)和24.97(3.56)，有特征峰。

8.一种制备根据权利要求3所述结晶盐的方法，其包括下述步骤：

1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物的托西酸盐，或将式(I)化合物与托西酸加热溶解于析晶溶剂中，冷却、析晶，其中所述的析晶溶剂为低级有机溶剂、水或者两者的混合溶剂，所述的低级有机溶剂为碳原子数小于6的醇类、酮类、脂类溶剂或乙腈；

2)过滤结晶并洗涤、干燥。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或者它们的混合溶剂。

10.一种制备如权利要求4所述的I型结晶的方法，其包括权利要求8或9所述的步骤，其中所述的析晶溶剂为水或有机溶剂的水溶液。

11.根据权利要求10所述的制备I型结晶的方法，其特征在于所述的析晶溶剂为水。

12.一种制备根据权利要求5所述的II型结晶的方法，其包括权利要求8或9所述的步骤，其中所述的析晶溶剂为醇类及酮类。

13.根据权利要求12所述的制备II型结晶的方法，其特征在于所述的析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种。

14.一种制备根据权利要求6所述的III型结晶的方法，其包括权利要求8或9所述的步骤，其中所述的析晶溶剂为乙腈。

15.一种制备根据权利要求7所述的IV型结晶的方法，其包括权利要求8或9所述的步骤，其中所述的析晶溶剂为乙酸乙酯和醇类的混合溶剂。

16.根据权利要求15所述的制备IV型结晶的方法，其中所述的醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

17.一种制备权利要求1至3任意一项所述的式(I)化合物的托西酸盐的方法，其包括使式(I)化合物与托西酸反应。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为乙酸乙酯和醇类的混合溶剂。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的醇类为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

20.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至3任意一项所述的式(I)化合物的托西酸盐、或根据权利要求4至7任意一项的式(I)化合物的托西酸盐的结晶及药学上可接受的载体。

21.根据权利要求1至3任意一项所述的式(I)化合物的托西酸盐、根据权利要求4至7任意一项所述的式(I)化合物的托西酸盐的结晶、或根据权利要求20所述的药物组合物在制备镇定、安眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥药物中的用途。