CN105582546A - 一种恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的复方肠溶片剂 - Google Patents

一种恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的复方肠溶片剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的复方肠溶片剂，本发明还涉及该复方肠溶片剂的制备方法及其用于治疗乙型肝炎的用途。本发明提供的复方肠溶片剂具有缓释效果，能提高药物的生物利用度、安全性和有效性，且恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵能同时起到抗病毒、保肝作用，提高治疗乙型肝炎的疗效。

Description

一种恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的复方肠溶片剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的复方肠溶片剂及其制备方法、用途。
背景技术
恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用，是一种高效的抗乙肝病毒药物；其在体内经磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。恩替卡韦抗乙肝病毒活性很高，其口服片剂一日一次，一次剂量为0.5mg即可有效杀灭病毒和阻断病毒复制过程，是目前治疗HBV的一线药物。
恩替卡韦的化学名称为：2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，结构式为：
国内外已上市的恩替卡韦药物制剂为口服片剂或口服液，进食会对恩替卡韦的吸收造成延迟，进而导致吸收障碍和生物利用度下降；因此在使用此类胃溶制剂时，应空腹口服，至少在餐前或餐后两小时服用才能达到较好的药物吸收。恩替卡韦的服药周期一般在一年以上，且每日服药的“窗口期”(按说明书服药的时间范围)十分短，加之现代生活节奏加快，长期坚持在空腹或至少在餐前或餐后两个小时服用药物给患者带来很大的不便。另外，胃液具有中强度的酸性，尤其在空腹时酸性更强，达到强酸性，恩替卡韦在强酸性环境中的稳定性和药用活性均会有所降低，且恩替卡韦的胃溶制剂长期使用还可引起胃肠道的不良反应，如恶心、呕吐、胃液介质的紊乱等。
甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，是当前临床常用的甘草酸类药物。
甘草酸二铵的化学名称为：20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐，其结构式如下：
已上市的甘草酸二铵制剂多为注射剂和普通胶囊制剂，其中注射剂需有专业医护人员的协助才能完成，患者用药依从性较差，注射部位也会出现不同程度的损伤，给长期用药患者带来极大的身心痛苦。而口服方式给药，可增加患者的依从性，但是，由于甘草酸二铵在酸性环境中不稳定易降解，因此普通胶囊剂服药后，甘草酸二铵易在胃部被胃酸破坏，从而降低药效，且存在服药后药物在体内滞留时间短，吸收、分布不均匀，生物利用度不高，药物疗效不显著等问题。
为了治疗HBV感染，需要开发一种能够同时兼具抗病毒和保肝双重功效且能够一天一次服用的复方口服制剂，这类复方口服制剂可以加强药物治疗的安全性和有效性，同时产生较低的耐药性，并且预期具有较高的患者依从性。本发明就提供了这种复方肠溶片剂和治疗使用的实例。
发明内容
本发明提供一种复方肠溶片剂，由片芯和肠溶包衣层组成，其中片芯包括恩替卡韦磷脂复合物、甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料。
所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的重量比为1:5-15；优选1:10-15；更优选1:10-12。
所述恩替卡韦磷脂复合物由恩替卡韦与磷脂络合而成，其中恩替卡韦与磷脂的重量比选自1:5-80，优选1:5-60，更优选1:5-50；所述磷脂选自天然提取或合成磷脂，优选大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸或上述两种以上的混合物，更优选卵磷脂。
所述肠溶包衣层是由下列原料按重量比例制成的肠溶包衣液包覆而成：尤特奇L100-55100份、聚乙二醇400010-15份、氢氧化钠1-2份、滑石粉35-45份、纯化水400-500份。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂和/或崩解剂和/或粘合剂和/或润滑剂和/或增溶剂。
在本发明的部分实施方式中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、轻质氧化镁或上述两种以上的混合物；优选甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉或上述两种以上的混合物。
在本发明的部分实施方式中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或上述两种以上的混合物；优选交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的部分实施方式中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、共聚维酮、聚维酮、N-乙烯吡咯烷酮、***胶或上述两种以上的混合物；优选羟丙基纤维素或聚维酮。
在本发明的部分实施方式中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶或上述两种以上的混合物；优选微粉硅胶、硬脂酸镁或上述两种的混合物。
在本发明的部分实施方式中，所述增溶剂选自吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、共聚维酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂油酸酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、月桂酸聚乙二醇甘油酯、环糊精、羟丙基环糊精、尿素、苯甲酸、苯甲酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇或上述两种以上的混合物；优选十二烷基硫酸钠。
本发明的另一方面提供了上述复方肠溶片剂在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的应用。
本发明的另一方面提供了一种恩替卡韦磷脂复合物的制备方法，其特征在于，将恩替卡韦和磷脂按比例加入到介电常数小的有机溶剂中，加热搅拌至溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎过筛即得恩替卡韦磷脂复合物。
所述介电常数小的有机溶剂选自芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、异丙醇或上述两种以上的混合溶剂；优选异丙醇和乙醇的混合溶剂。
本发明的另一方面提供了上述复方肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)取恩替卡韦和磷脂按比例加入到介电常数小的有机溶剂中，加热搅拌至溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎过筛即得恩替卡韦磷脂复合物；
(b)取恩替卡韦磷脂复合物，加入甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料混合，压片得片芯；
(c)取片芯，外层覆肠溶包衣液包衣得最终制剂。
本发明提供的复方肠溶片剂进入小肠后，恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵缓慢释放，有效提高药物的生物利用度，且在肠道中溶出，不仅避免了胃液对药物的破坏，而且缓释效果使药物的安全性和有效性显著提高；本发明提供的复方肠溶片剂中恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵能同时起到抗病毒、保肝作用，提高治疗乙型肝炎的疗效。
附图说明
图1为实施例3～9制备的片剂在0.1mol/L的盐酸缓冲液中的溶出曲线图。
图2为实施例3～9制备的片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
具体实施方式
以下以具体的实施例说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于所述的实施例范围。本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可于市场购得。
实施例1：恩替卡韦磷脂复合物的制备
将恩替卡韦与卵磷脂(两者比例为1:5～80，w/w)溶解于异丙醇和乙醇的混合溶剂(两种溶剂体积比为1:1)中，恩替卡韦药物浓度为0.2～2.0mg/mL，在55℃恒温水浴中120r/min磁力搅拌30分钟，减压回收溶剂，真空干燥，即得磷脂复合物。
实施例2：肠溶包衣液的配制
处方：
组分 组分重量(克)
尤特奇L100-55 16.0
聚乙二醇4000 2.0
NaOH 0.2
滑石粉 6.8
纯化水 75.0
合计 100.0
制备方法：
称取处方量的聚乙二醇4000和NaOH，将其溶解于处方量纯化水中，搅拌状态下向其中添加滑石粉、尤特奇L100-55制成混悬液，充分搅匀并过80目筛即得含肠衣材料尤特奇L100-55为16％的水性包衣液。
实施例3～5：恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵复方肠溶片剂的制备(制成1000片)
处方：
制备方法：
1、恩替卡韦磷脂复合物的制备
按实施例1中方法制备恩替卡韦磷脂复合物，将其研磨过80目筛，备用。
2、片芯制备
1)称取处方量的甘草酸二铵、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中，按等量递加法，加入恩替卡韦磷脂复合物混合均匀，得中间体1；
2)称取处方量的预胶化淀粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2；
3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体3；
4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3，15r/min，混合10分钟，得中间体4；
5)测定中间体4中恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的含量，计算片重；
6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
3、包衣
片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6％，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得目的的薄膜包衣片。
实施例6～8：恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵复方肠溶片剂的制备(制成1000片)
处方：
制备方法：
1、恩替卡韦磷脂复合物的制备
按实施例1中方法制备恩替卡韦磷脂复合物，将其研磨过80目筛，备用；
2、片芯制备
1)称取处方量的甘草酸二铵、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中，按等量递加法，加入恩替卡韦磷脂复合物混合均匀，得中间体1。
2)称取处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、聚维酮分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2；
3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体3；
4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3，15r/min，混合10分钟，得中间体4；
5)测定中间体4中恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵的含量，计算片重；
6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
3、包衣
片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6％，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得目的的薄膜包衣片。
实施例9：恩替卡韦和甘草酸二铵复方肠溶片剂的制备(制成1000片)
处方：
制备方法：
1、片芯制备
1)称取处方量的恩替卡韦、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶分别过80目筛粉碎，然后在V型混合机中，按等量递加法，加入甘草酸二铵、混合均匀，得中间体1。
2)称取处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联聚维酮、聚维酮分别过80目筛粉碎，然后在槽型混合机中混合均匀，得中间体2；
3)将已混合均匀的中间体1和2在V型混合机中按等量递加法混合均匀，得中间体3；
4)称取处方量的硬脂酸镁，在V型混合机中加入已混合均匀的中间体3，15r/min，混合10分钟，得中间体4；
5)测定中间体4中恩替卡韦和甘草酸二铵的含量，计算片重；
6)使用高速旋转压片机将中间体4压制成片，片重为350mg/片。
2、包衣
片芯置于包衣锅内，按实施例2中方法配制包衣液，在高效包衣锅中，将包衣液进行喷雾包衣，使干燥后的包衣增重约为3.6％，包衣结束后，在高效包衣锅内进行干燥，获得目的的薄膜包衣片。
实施例10：恩替卡韦磷脂复合物和甘草酸二铵复方肠溶片剂(实施例3-8)与恩替卡韦和甘草酸二铵复方肠溶片剂(实施例9)体外溶出数据比较
为进一步了解本发明的复方肠溶片剂在体外溶出情况，进而分析其在体内的吸收情况，故设计实验对其在37.5℃时，在pH值为1.0(模拟人工胃液中的释药环境)和pH值为6.8(模拟小肠内部释药环境)条件下，对实施3～实施例9制备的片剂的溶出曲线进行测定。
1)在0.1mol/L的盐酸缓冲液中溶出数据与溶出曲线比较
按中国药典二部中溶出度的测定方法以0.1mol/L的盐酸缓冲液(模拟胃酸环境)为溶出介质，测定其溶出度，测试结果如表1所示，溶出曲线如图1所示。
表1实施例3～9制备的片剂在0.1mol/L的盐酸缓冲液中的溶出数据
2)在pH6.8的磷酸盐缓冲液(模拟小肠溶出环境)中的溶出数据与溶出曲线比较
按中国药典二部中溶出度的测定方法以pH6.8的磷酸盐缓冲液(模拟小肠溶出环境)为溶出介质，测定其溶出度，测试结果如表2所示，溶出曲线如图2所示。
表2实施例3～9制备的片剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出数据

Claims (8)

1.一种复方肠溶片剂，由片芯和肠溶包衣层组成，其中片芯包括恩替卡韦磷脂复合物、甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料；所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的重量比为1:5-15。
2.如权利要求1所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的重量比为1:10-15。
3.如权利要求1所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合物与甘草酸二铵的重量比为1:10-12。
4.如权利要求1～3任一项所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述恩替卡韦磷脂复合物中的恩替卡韦与磷脂的重量比选自1:5-80，优选1:5-60，更优选1:5-50；所述磷脂选自天然提取或合成磷脂，优选大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸或上述两种以上的混合物，更优选卵磷脂。
5.如权利要求1～4任一项所述的复方肠溶片剂，其特征在于，所述肠溶包衣层是由下列原料按重量比例制成的肠溶包衣液包覆而成：尤特奇L100-55100份、聚乙二醇400010-15份、氢氧化钠1-2份、滑石粉35-45份、纯化水400-500份。
6.一种如权利要求1所述复方肠溶片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(a)取恩替卡韦和磷脂按比例加入到介电常数小的有机溶剂中，加热搅拌至溶液澄清，减压回收溶剂，干燥，粉碎过筛即得恩替卡韦磷脂复合物；
(b)取恩替卡韦磷脂复合物，加入甘草酸二铵以及药学上可接受的辅料混合，压片得片芯；
(c)取片芯，外层覆肠溶包衣液包衣得最终制剂。
7.如权利要求6所述的复方肠溶片剂的制备方法，步骤(a)所述介电常数小的有机溶剂选自芳烃、卤素衍生物及环醚等非质子传递溶剂，包括丙酮、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、异丙醇或上述两种以上的混合溶剂；优选异丙醇和乙醇的混合溶剂。
8.如权利要求1～5中任一项所述的复方肠溶片剂在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的应用。
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