CN103271907B

CN103271907B - 一种小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103271907B
Application number: CN201310209113.8A
Authority: CN
Inventors: 汲涌; 周凯; 苏显英; 朱亚东; 周联波; 郭朗; 王雅倩
Original assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No1 Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No.1 Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: CN103271907A

Abstract

一种应用于复方药物制剂领域中的小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成。所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种。所述的药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂。所述的药物组合物为降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物组合物。该发明产品处方简单、小檗碱和二甲双胍的溶出度好、药物组合物稳定性好、单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量适宜，制备方法简单、操作时间短、成本低。

Description

一种小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及复方药物制剂领域，尤其涉及一种小檗碱和二甲双胍的复方制剂及其制备方法。

背景技术

小檗碱（Berberine）又称黄连素，是由黄柏、黄连、三颗针等植物中提取、也可以人工合成的生物碱。起初小檗碱片主要用于敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。该药的药效学是抗菌谱广，体外对多种革兰氏阳性及革兰氏阴性菌均具有抑制作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。作用机理是，小檗碱能使菌体表面的军帽数量减少，使细菌不能附着在人体细胞上引起感染，从而达到治疗作用。口服不良反应较少，临床应用广泛。目前大量文献及其专家指出，小檗碱治疗2型（非依赖型）糖尿病，治疗总有效率可达到90%，口服量为每日三次，每次0.3g-0.5g，中国医学科学院研究所的研究证实：小檗碱兼有磺酸脲类和胍类降糖药的特点，并且不影响胰岛素受体数目和亲和力。目前临床常用的小檗碱形式为盐酸小檗碱，亦称盐酸黄连素、小檗碱盐酸盐，其分子式为C₂₀H₁₈CLNO₄·2H₂O，分子量为407.85。此外，还有硫酸小檗碱，亦称硫酸黄连素、小檗碱硫酸盐，其分子式为（C₂₀H₁₈O₄N）₂SO4，分子量为768.84。

二甲双胍（Metformin），为双胍类降糖药，用于单纯饮食控制不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症，用本药不但有降血糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。目前临床常用的二甲双胍形式为盐酸二甲双胍，亦称二甲双胍盐酸盐，其分子式为C₄H₁₂ClN₅，分子量为165.62。

有诸多文献表明，二甲双胍和小檗碱合用有治疗2型糖尿病的效果：《二甲双胍和黄连素配伍复方对糖尿病大鼠神经***的影响》中国药业2007年17期指出：二甲双胍和盐酸黄连素配伍复方可显著降低脑内MDA含量,升高Na+-K+-ATP酶活性,同时显著缩短痛觉潜伏期和提高神经传导速度；二甲双胍与盐酸黄连素配比为60∶130。《二甲双胍联合黄连素治疗2型糖尿病58例疗效观察》社区医学杂志2009年16期指出：治疗组总有效率96.5%；《二甲双胍联合黄连素治疗糖尿病46例疗效观察》实用中西医结合临床2006年06期指出：治疗组总有效率95.7%；《黄连素合用二甲双胍对2型糖尿病患者sCRP、TNFα和胰岛素抵抗指数的影响》泰山医学院学报2006年02期指出：2004年10月至2005年8月门诊及病房初次诊断的2型糖尿病患者,共60例。随机分为两组,黄连素和二甲双胍组30例;瑞彤组30例。黄连素合二甲双胍与瑞彤两组患者治疗后CRP、TNFα水平均明显下降,与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.01),组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后FPG、FINS水平均也明显下降,与治疗前相比,均有显著差异(P<0.01)，组间对比无差异(P>0.05)；《黄连素联合二甲双胍治疗2型糖尿病32例临床观察》中国实用医药2010年11期指出：32例可评价疗效和毒副作用患者中,联合组:显效2例,有效12例,总有效率87.5%(14/16);单药组:显效1例,有效11例,总有效率75.0%(12/16),联合组无严重不良反应。结论：黄连素联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效肯定,不良反应轻微,患者耐受性良好；《黄连素联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床观察》湖北中医杂志2008年02期指出：治疗组总有效率94.4%；《黄连素联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床观察》现代预防医学2012年18期指出：黄连素联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD具有一定的疗效；《黄连素联合二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的临床研究》实用糖尿病杂志2012年04期指出：黄连素联合二甲双胍治疗肥胖2型型糖尿病患者可减少慢性炎症反应、降低体重指数及改善胰岛B细胞功能、降脂,其临床疗效明显优于对照组；《Ⅱ型糖尿病疗效观察》2009年04期指出：黄连素与二甲双胍中西药联用有良好的协同作用；《黄连素联合二甲双胍治疗胰岛素抵抗***的临床研究》浙江中医药大学学报2011年05期指出：黄连素联合二甲双胍可以有效降低胰岛素抵抗***肥胖患者的体重指数、性激素水平及胰岛素抵抗,提高***率；《磺脲类降糖药联合黄连素二甲双胍治疗糖尿病疗效观察》陕西中医2012年10期指出：黄连素与二甲双胍联合应用治疗2型糖尿病具有良好的协同作用,无明显毒副作用；《内科疾病处方用药解析(61)》中国乡村医药杂志2012年3月第19卷第3期指出：小檗碱又名黄连素，用于治疗胃肠炎，现代药理学研究证实能够拮抗升血糖激素，促进胰腺β细胞的功能恢复，改善胰岛素抵抗，增强靶细胞对胰岛素的敏感性。降糖作用平稳持久，以餐后血糖降低更明显。小檗碱还有抗心律失常、正性肌力、降低血压、降血脂、抑制血小板聚集等作用，可防治糖尿病慢性并发症。小檗碱联合二甲双胍治疗肥胖型2型糖尿病不良反应少，价格低廉。

综合来看，目前将小檗碱和二甲双胍直接合用于糖尿病等的研究主要集中在国内，有动物药理试验也有临床试验。药理试验涉及该复方对大鼠的血糖、脂代谢、神经***的影响以及对糖尿病眼部并发症的影响；临床试验涉及对患者2型糖尿病及sCRP、TNFα和胰岛素抵抗相关指数的影响，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝、肥胖型2型糖尿病和治疗胰岛素抵抗***等。从应用配比上看，盐酸小檗碱和二甲双胍的配比主要在1:2至2:1的范围之间。从沈阳药科大学张宁的硕士学位论文中可以看出，应用目的不同，其最佳配比也不同，二甲双胍与盐酸黄连素配比为200:60时可以达到最好的降糖效果，而从降糖和抑制醛糖还原酶两方面考虑，二甲双胍与盐酸黄连素的最佳配比为60:130。研究表明，小檗碱可通过以下途径发挥降糖作用：①可通过抑制蔗糖酶、麦芽糖酶等二糖酶活力，作为一种α-葡糖苷酶抑制剂发挥其抗糖尿病作用；②可通过AMP-激活蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase，AMPK)途径提高肌细胞胰岛素敏感性来发挥降糖作用；③可通过促进胰岛Ｂ细胞胰岛素分泌发挥降糖作用；④最新的研究表明，小檗碱还可通过抑制二肽基肽酶IV(DPP4)的活性来发挥降糖作用。而二甲双胍的作用机制为：①促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用；②抑制肝糖原异生作用，因此降低肝糖输出；③抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。可以看出，由于小檗碱和二甲双胍的降糖机制不同，小檗碱和二甲双胍联合使用后，在降糖方面可以产生协同增效的作用，从而降低二甲双胍的用量，降低毒副反应的发生率。此外，随着对疾病治疗的认识提高，糖尿病是需要多靶点综合调控的疾病，固定配方的复方制剂是临床亟需和必须的。但是目前，没有小檗碱和二甲双胍的复方制剂上市销售，也未见有小檗碱和二甲双胍复方制剂的文献报道。因此，研制开发一种小檗碱和二甲双胍的复方制剂及其制备方法，从而使得小檗碱和二甲双胍的联合用药方案能够更加方便的应用于糖尿病等疾病的治疗一直是亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法,该药物组合物的稳定性和两种活性成分的溶出度好，该发明制备方法操作简单。

本发明的目的是这样实现的：一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成；所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种；所述的药物组合物为普通片、双层片、肠溶片、胶囊剂、颗粒剂、散剂；所述的药物组合物为降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物组合物；所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25,优选的摩尔比为1:8.21-1:0.69；在普通片中，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、粘合剂组成；在普通片中，各成分的重量百分比含量为：药物活性成分84.2-92.6%、填充剂2.8-6.9%、崩解剂0.8-3.3%、润滑剂0.4-1.5%、包衣材料2.1-6.7%、粘合剂0-3.4%；在双层片中，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、粘合剂组成；在双层片中，各成分的重量百分比含量为：药物活性成分79.5-87.3%、填充剂6.4-14.5%、崩解剂1.6-3.2%、润滑剂0.9-1.4%、矫味剂0.04-0.08%、粘合剂0-3.4%；在肠溶片中，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、肠溶包衣层辅料组成，所述的肠溶包衣层辅料由肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂组成；在肠溶片中各组分的重量百分比含量为：药物活性成分64.0-78.5%、填充剂3.4-5.9%、崩解剂0.7-4.4%、润滑剂0.46-0.85%、粘合剂0-3.3%、肠溶包衣材料10.1-23.3%、增塑剂0.7-4.6%、抗粘剂0.5-3.4%；在胶囊剂中，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂、粘合剂组成；在胶囊剂中各组分的重量百分比含量为：药物活性成分91.4-93.2%、填充剂3.6-7.3%、润滑剂0.8-1.7%、粘合剂0-2.5%；在颗粒剂中，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂、粘合剂组成；在颗粒剂中各组分的重量百分比含量为：药物活性成分91.7-93.2%、填充剂3.6-7.3%、润滑剂0.7-1.7%、粘合剂0-2.5%；在散剂中，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂组成；在散剂中各组分的重量百分比含量为：药物活性成分91.7-94.8%、填充剂3.7-7.3%、润滑剂0.7-1.7%；所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的包衣材料选自欧巴代包衣材料。所述的矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠中的一种或几种；所述的肠溶包衣材料选自雅克宜水性丙烯酸类肠溶衣包衣***、尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇NE30D、尤特奇FS30D、尤特奇NM30D中的一种或几种；所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种；所述的增塑剂选自枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种或几种；所述的药物活性成分由小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐组成；单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为60～600mg和60～600mg；单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为300mg和140mg。单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为500mg和140mg；

一种制备所述的普通片的制备方法，包括如下步骤：

（1）将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒；

（2）对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

（3）将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

（4）将总混颗粒进行压片，得到素片；

（5）对素片用包衣材料进行普通薄膜包衣；

一种制备所述的双层片的制备方法，包括如下步骤：

（1）分别将A层和B层的药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒；

（2）对湿法制粒制得的颗粒分别进行干燥并整粒，得到A层和B层的干燥颗粒；

（3）将A层和B层的干燥颗粒分别与崩解剂、润滑剂、矫味剂总混，得到A层和B层的总混颗粒；

（4）将A层和B层的总混颗粒进行双层片压片，得到双层片；

一种制备所述的肠溶片的制备方法，包括如下步骤：

（3）将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

（4）将总混颗粒进行压片，得到素片；

（5）对素片用肠溶包衣层辅料进行肠溶包衣；

一种制备所述的胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将药物活性成分、填充剂与粘合剂或乙醇溶液预混并湿法制粒，或将药物活性成分、填充剂直接混合得到混合粉；

（3）将干燥颗粒或混合粉与润滑剂进行总混，得到总混颗粒或总混粉；

（4）对总混颗粒或总混粉进行胶囊充填；

一种制备所述的颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：

（4）对总混颗粒或总混粉进行小袋分装；

一种制备所述的散剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将药物活性成分、填充剂粉碎过筛，混合均匀，或将药物活性成分、填充剂直接混合得到混合粉；

（2）混合粉与润滑剂一同进行总混，得到总混后的总混粉；

（3）对总混粉进行小袋分装。

本发明的要点在于一种小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法，其原理是：①通过选择适宜的辅料、辅料配比和制备方法，得到了小檗碱和二甲双胍的溶出度好，组合物稳定性好的普通片、双层片、肠溶片和胶囊剂。②片剂进行了湿法制粒，提高了物料流动性、可压性和稳定性，适合大批量长期生产，很好的解决了滞冲、片重差异超限、片面不光洁等诸多问题，提高了生产效率。③普通片中采用薄膜包衣，解决了包糖衣过程复杂、耗能多、耗时长等问题，也很好的遮掩了小檗碱苦味，增强了口服时顺应性；④肠溶片采用水分散体薄膜包衣，解决了有机溶解包衣所产生的溶剂残留和易燃易爆等潜在风险，大大提高了生产安全系数。⑤胶囊剂采用最简单的总混、充填工艺，保证含量均匀度的同时，提高了工作效率。⑥颗粒剂采用粉碎，筛分，制粒，干燥，总混、充填工艺，或筛分，总混，充填工艺，在保证含量均匀度的同时，提高了工作效率。⑦散剂采用粉碎，筛分，总混、充填工艺，或筛分，总混，充填工艺，在保证含量均匀度的同时，提高了体内的生物利用度。并提高了工作效率。⑧单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为300mg和140mg，或为500mg和140mg，或为150mg和500mg，或为300mg和250mg，这样使得患者可以一次口服一个单位剂量的药物组合物（即一次口服1粒片剂或1袋颗粒剂等）即可达到降糖降脂及防治糖尿病并发症的治疗效果，增加了患者服药的顺应性。

本发明的一种小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物及其制备方法，具有产品处方简单、小檗碱和二甲双胍的溶出度好、药物组合物稳定性好、单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量适宜，制备方法简单、操作时间短、成本低等优点，将广泛地应用于小檗碱和二甲双胍的口服药物组合物的制剂领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1为实施例一普通片处方1中盐酸小檗碱的溶出度示意图。

图2为实施例一普通片处方1中盐酸二甲双胍的溶出度示意图。

图3为实施例二双层片处方7中盐酸小檗碱的溶出度示意图。

图4为实施例二双层片处方7中盐酸二甲双胍的溶出度示意图。

图5为实施例三肠溶片处方13中盐酸小檗碱的溶出度示意图。

图6为实施例三肠溶片处方13中盐酸二甲双胍的溶出度示意图。

图7为实施例四胶囊剂处方19中盐酸小檗碱的溶出度示意图。

图8为实施例四胶囊剂处方19中盐酸二甲双胍的溶出度示意图。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

实施例一：

普通片(1000片)的处方见表1：

表1普通片(1000片)的处方

制备工艺：

（3）将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

（4）将总混颗粒进行压片，得到素片；

（5）对素片用包衣材料进行普通薄膜包衣；

湿法制粒可采用湿法制粒机，参数：Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2min～5min。

颗粒干燥采用箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃～70℃。

总混采用三维运动混合机或提升料斗混合机，参数：三维运动混合机500mA～800mA，25min～45min；提升料斗混合机10～15转/min，15～40min。

普通片采用旋转式压片机。

包衣采用高效包衣机，包衣液的配制方法为包衣剂加适量水，低速搅拌30min以上，待完全分散后，过100目筛进行包衣。

普通片的处方检测结论见表2：

表2普通片的处方检测结论

比较项目	外观	可压性	脆碎度	片重差异	溶出度
						处方1	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格
处方2	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格
						处方3	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格
处方4	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格
						处方5	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格
处方6	完整光洁	良好	≤0.9%	合格	合格

处方1中盐酸小檗碱和盐酸二甲双胍的溶出度情况见表3、表4、图1和图2，稳定性数据见表5和表6：

表3处方1中盐酸小檗碱的溶出度

表4处方1中盐酸二甲双胍的溶出度

表5处方1的0-2个月的稳定性情况

表6处方1的3-6个月的稳定性情况

实施例二：

双层片(1000片)的处方见表7：

表7双层片(1000片)的处方

制备工艺：

（4）将A层和B层的总混颗粒进行双层片压片，得到双层片。

双层片采用双层片压片机压制。

双层片(1000片)的处方检测结论见表8：

表8双层片的处方检测结论

比较项目

外观

可压性

脆碎度

片重差异

口感

崩解时限

处方7

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤7min

处方8

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤5min

处方9

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤5min

处方10

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤7min

处方11

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤5min

处方12

完整光洁

良好

≤0.9%

合格

良好

≤7min

处方7中盐酸小檗碱和盐酸二甲双胍的溶出度情况见表9、表10、图3和图4，稳定性数据见表11和表12：

表9处方7中盐酸小檗碱的溶出度

表10处方7中盐酸二甲双胍的溶出度

表11处方7的0-2个月的稳定性情况

表12处方7的3-6个月的稳定性情况

实施例三：

肠溶片（1000片）的处方见表13：

表13肠溶片（1000片）的处方

制备工艺：

（3）将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

（4）将总混颗粒进行压片，得到素片；

（5）对素片用肠溶包衣层辅料进行肠溶包衣。

采用旋转式压片机压片。

包衣采用高效包衣机，包衣液的配制方法为：肠溶包衣材料加适量水，温和搅拌，备用；将增塑剂和抗粘剂加入适量水，用高剪切均浆机充分均化5min-10min，完成后将其缓慢加入到备用并搅拌的肠溶体系中，继续温和搅拌20min-40min，最后将包衣液用100目筛网过滤后包衣。

肠溶片的处方检测结论见表14：

表14肠溶片的处方检测结论

处方13中盐酸小檗碱和盐酸二甲双胍的溶出度情况见表15、表16、图5和图6，稳定性数据见表17和表18：

表15处方13中盐酸小檗碱的溶出度

表16处方13中盐酸二甲双胍的溶出度

表17处方13的0-2个月的稳定性情况

表18处方13的3-6个月的稳定性情况

实施例四：

胶囊剂(2000粒)的处方见表19：

表19胶囊剂(2000粒)的处方

制备工艺：

（4）对总混颗粒或总混粉进行胶囊充填。

湿法制粒可采用湿法制粒机，参数：Ⅰ搅拌Ⅱ剪切，共计2min-5min。

颗粒干燥采用箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃-70℃；微丸干燥采用箱式干燥箱，干燥温度40℃-50℃。

总混采用三维运动混合机或提升料斗混合机，参数：三维运动混合机500mA-800mA，25min-45min；提升料斗混合机10-15转/min，15-40min。

胶囊充填采用胶囊充填机，10粒为一组进行称重，每30min检测一次囊重。

胶囊剂的处方检测结论见表20：

表20胶囊剂的处方检测结论

比较项目	流动性	装量差异	溶出度
				处方19	良好	合格	合格
处方20	良好	合格	合格
				处方21	良好	合格	合格
处方22	良好	合格	合格
				处方23	良好	合格	合格
处方24	良好	合格	合格

处方19中盐酸小檗碱和盐酸二甲双胍的溶出度情况见表21、表22、图7和图8，稳定性数据见表23和表24：

表21处方13中盐酸小檗碱的溶出度

表22处方13中盐酸二甲双胍的溶出度

表23处方19的0-2个月的稳定性情况

表24处方19的3-6个月的稳定性情况

实施例五：

颗粒剂(1000袋)的处方见表25：

表25颗粒剂(1000袋)的处方

制备工艺：

（4）对总混颗粒或总混粉进行小袋分装。

颗粒干燥采用箱式干燥箱或沸腾制粒干燥机，干燥温度50℃～70℃；微丸干燥采用箱式干燥箱，干燥温度40℃～50℃。

颗粒分装采用小袋分装机，10袋为一组进行称重，每30min检测一次装量差异。

颗粒剂的处方检测结论见表26：

表26颗粒剂的处方检测结论

处方25的稳定性数据见表27和表28：

表27处方25的0-2个月的稳定性情

表28处方25的3-6个月的稳定性情况

实施例六：

散剂(1000袋)的处方见表29：

表29散剂(1000粒)的处方

制备工艺：

（2）混合粉与润滑剂一同进行总混，得到总混后的总混粉；

（3）对总混粉进行小袋分装。

散剂可采用湿法制粒机进行干法混合，参数：Ⅰ混合Ⅱ混合共计2min～5min。

散剂分装采用小袋分装机，10袋为一组进行称重，每30min检测一次装量差异。

散剂的处方检测结论见表30：

表30散剂处方31的检测结论

处方31的稳定性数据见表31和表32：

表31处方31的0-2个月的稳定性情况

表32处方31的3-6个月的稳定性情况

尤特奇为德国罗姆（Rohm）公司生产的药用丙烯酸树脂。欧巴代为卡乐康公司的薄膜包衣材料。雅克宜(Acryl-EZE)是来自于卡乐康公司的一种水性丙烯酸树脂肠溶***。

Claims

1.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为普通片，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、粘合剂组成，各成分的重量百分比含量为：药物活性成分84.2-92.6％、填充剂2.8-6.9％、崩解剂0.8-3.3％、润滑剂0.4-1.5％、包衣材料2.1-6.7％、粘合剂0-3.4％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，所述的包衣材料选自欧巴代包衣材料。

2.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为双层片，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、粘合剂组成，各成分的重量百分比含量为：药物活性成分79.5-87.3％、填充剂6.4-14.5％、崩解剂1.6-3.2％、润滑剂0.9-1.4％、矫味剂0.04-0.08％、粘合剂0-3.4％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，所述的矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠中的一种或几种。

3.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为肠溶片，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、肠溶包衣层辅料组成，所述的肠溶包衣层辅料由肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂组成，各组分的重量百分比含量为：药物活性成分64.0-78.5％、填充剂3.4-5.9％、崩解剂0.7-4.4％、润滑剂0.46-0.85％、粘合剂0-3.3％、肠溶包衣材料10.1-23.3％、增塑剂0.7-4.6％、抗粘剂0.5-3.4％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，所述的肠溶包衣材料选自雅克宜水性丙烯酸类肠溶衣包衣***、尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇NE30D、尤特奇FS30D、尤特奇NM30D中的一种或几种，所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或几种，所述的增塑剂选自枸橼酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸橼酸三乙酯、聚山梨酯-80中的一种或几种。

4.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为胶囊剂，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂、粘合剂组成，各组分的重量百分比含量为：药物活性成分91.4-93.2％、填充剂3.6-7.3％、润滑剂0.8-1.7％、粘合剂0-2.5％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

5.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为颗粒剂，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂、粘合剂组成，各组分的重量百分比含量为：药物活性成分91.7-93.2％、填充剂3.6-7.3％、润滑剂0.7-1.7％、粘合剂0-2.5％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，所述的粘合剂选自甲基纤维素、淀粉浆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

6.一种口服药物组合物，由药物活性成分和药物制剂辅料组成，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐组成，所述的药物组合物为散剂，所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:24.63-1:0.25，所述的药物制剂辅料由填充剂、润滑剂组成，药物活性成分91.7-94.8％、填充剂3.7-7.3％、润滑剂0.7-1.7％，所述的填充剂选自淀粉、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，所述的润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种口服药物组合物，其特征在于所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐中的一种。

8.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种口服药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为降血糖、降血脂、防治糖尿病并发症的药物组合物。

9.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种口服药物组合物，其特征在于所述的小檗碱或其药学上可接受的盐和二甲双胍或其药学上可接受的盐的摩尔比为1:8.21-1:0.69。

10.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的一种口服药物组合物，其特征在于所述的药物活性成分由小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐组成。

11.根据权利要求10所述的一种口服药物组合物，其特征在于单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为60～600mg和60～600mg。

12.根据权利要求10所述的一种口服药物组合物，其特征在于单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为300mg和140mg。

13.根据权利要求10所述的一种口服药物组合物，其特征在于单位剂量的药物组合物中小檗碱盐酸盐和二甲双胍盐酸盐的重量分别为500mg和140mg。

14.一种制备如权利要求1所述的普通片的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)将药物活性成分、填充剂与乙醇溶液预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

(4)将总混颗粒进行压片，得到素片；

(5)对素片用包衣材料进行普通薄膜包衣。

15.一种制备如权利要求2所述的双层片的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)分别将A层和B层的药物活性成分、填充剂与乙醇溶液预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒分别进行干燥并整粒，得到A层和B层的干燥颗粒；

(3)将A层和B层的干燥颗粒分别与崩解剂、润滑剂、矫味剂总混，得到A层和B层的总混颗粒；

(4)将A层和B层的总混颗粒进行双层片压片，得到双层片。

16.一种制备如权利要求3所述的肠溶片的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)将药物活性成分、填充剂与乙醇溶液预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与崩解剂、润滑剂总混，得到总混颗粒；

(4)将总混颗粒进行压片，得到素片；

(5)对素片用肠溶包衣层辅料进行肠溶包衣。

17.一种制备如权利要求4所述的胶囊剂的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)将药物活性成分、填充剂与乙醇溶液预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与润滑剂进行总混，得到总混颗粒；

(4)对总混颗粒进行胶囊充填。

18.一种制备如权利要求5所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)将药物活性成分、填充剂与乙醇溶液预混并湿法制粒；

(2)对湿法制粒制得的颗粒进行干燥并整粒，得到干燥颗粒；

(3)将干燥颗粒与润滑剂进行总混，得到总混颗粒；

(4)对总混颗粒进行小袋分装。