CN105582019A - 一种替米考星固体分散剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替米考星固体分散体及其制备方法。该固体分散体包括替米考星和混合载体，重量份比为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。通过熔融载体、混合替米考星、固化、干燥、粉碎等步骤制备而成。本发明合理配伍载体组合，运用熔融法制备，无需有机溶剂，大幅度提高成品在水中溶解度，有效增加其生物利用率。可有效治疗牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，如肺炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病等，特别是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛***炎，具有制备工艺简单容易操作、产品环保低毒、疗效优良等优点。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种替米考星固体分散体及其制备方法。
背景技术
替米考星属于新型动物专用抗生素，具有与大环内酯类药物相似的抗菌活性，对革兰氏阳性菌、一些革兰氏阴性菌及支原体均有效。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性强于泰乐菌素。临床上主要用于治疗牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，如肺炎、猪气喘病、鸡慢性呼吸道疾病等，特别是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛***炎。
目前，替米考星已在澳大利亚、马来西亚、法国、巴西、意大利、西班牙、美国等国家被批准应用于兽医临床，并通过了我国农业部兽药评审委员会的严格审核，获得国家三类新兽药证书和批准文号。目前我国农业部已批准生产的有替米考星原料、预混剂、溶液剂和注射液。
口服给药是临床最常用的给药方式，具有顺应性好、给药方便、药品生产成本低等优点。但很多药物由于水溶性差，难以被胃肠道吸收，导致口服生物利用度低。据报道，大约40％新化学实体均为水难溶性或水不溶性物质，且高达50％的药物因高疏水性给制剂带来困难。
固体分散体技术，是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法，20世纪60年代由著名的药剂学家Sekiguchi等首先提出：难溶性药物固体分散体是指药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在某一载体中所形成的分散体系，将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。在药物固体分散体中，由于药物的高分散状态，且因常采用亲水性载体材料，增强了药物的可润湿性，因而可极大改善药物的溶出与吸收特性，提高其口服生物利用度。
固体分散体的老化问题仍是制约其产业化生产的重要因素。在固体分散体的辅料筛选中，可以利用溶解度参数的理论选择与药物互溶性较好的辅料，提高药物稳定性及生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替米考星固体分散体及其制备方法，其水溶性提升，生物利用度提高，药物残留减少，可有效治疗由敏感菌引起的畜禽细菌性疾病；同时提供该固体分散体的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种替米考星固体分散体，由替米考星和混合载体组成，其中所述替米考星和混合载体的重量份为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。
上述替米考星固体分散体，其中所述混合载体选自PEG4000、PEG6000和Poloxamer188中的一种或多种。
上述替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将载体加热至适宜温度，得到充分熔融的载体熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的载体中，边加边搅拌，至与载体熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将（2）中混合液迅速移至(-24)-(-16)℃冰箱中，固化20-28小时，取出置20-30℃鼓风干燥20-28小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。
上述替米考星固体分散体的制备方法，所述步骤（3）将（2）中混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，取出置25℃鼓风干燥24小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。
上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（1）中所述适宜温度为高于所用载体熔点温度3-5℃，多种载体时以熔点高者为准。
上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（1）中所述适宜温度为高于所用载体熔点温度3℃，多种载体时以熔点高者为准。
上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（3）中所述过筛所用筛网目数为70-90目。
上述替米考星固体分散体的制备方法，步骤（3）中所述过筛所用筛网目数为80目。
本发明所制备的替米考星固体分散体，由于混合载体的溶解度参数与替米考星的溶解度参数相近，熔融状态时二者可完全互溶或部分互溶，因此显著提高了替米考星在水中的溶解性，改善其口服生物利用度，减少药物的使用量，降低毒副作用，并且本发明的产品稳定性较好，可用于制备替米考星预混剂、片剂、颗粒剂等剂型，具有良好的应用前景。
本发明的优点在于：
1）大幅度提高替米考星的溶解度和溶出速率，能够提高生物利用度；
2）制备过程无需有机溶剂，避免有机溶剂的浪费，绿色环保无污染，同时减少产品中有机溶剂的残留，降低药物的毒副作用；
3）操作条件简单，易于控制，产品重现性好；
4）药效作用迅速可靠，是一种疗效确切、质量可控、安全可靠、稳定的现代兽药新制剂。
附图说明
图1是替米考星溶出曲线图。
具体实施例
下面结合实施例对本发明作进一步的解释说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG40003份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG4000加热至61℃，得到充分熔融的PEG4000熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG4000中，边加边搅拌，至与PEG4000熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，然后取出置25℃鼓风干燥24小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
实施例2
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG60006份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG6000加热至66℃，得到充分熔融的PEG6000熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG6000中，边加边搅拌，至与PEG6000熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，然后取出置25℃鼓风干燥24小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
实施例3
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、Poloxamer1883份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将Poloxamer188加热至55℃，得到充分熔融的Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的Poloxamer188中，边加边搅拌，至与Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，然后取出置25℃鼓风干燥24小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
实施例4
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG40003份、Poloxamer1883份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG4000加热至61℃，得到充分熔融的PEG4000熔融液，然后加入Poloxamer188搅拌至完全熔融，得到PEG4000-Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG4000-Poloxamer188中，边加边搅拌，至与PEG4000-Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，然后取出置25℃鼓风干燥24小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
实施例5
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星3份、PEG40003份、PEG60003份、Poloxamer1882份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG6000加热至67℃，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、Poloxamer188搅拌至完全熔融，得到PEG6000-PEG4000-Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000-Poloxamer188中，边加边搅拌，至与PEG6000-PEG4000-Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化28小时，然后取出置20℃鼓风干燥22小时，取出切成小块，粉碎并过70目筛得成品。
实施例6
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星2份、PEG40002份、PEG60003份、Poloxamer1882份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG6000加热至68℃，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、Poloxamer188搅拌至完全熔融，得到PEG6000-PEG4000-Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000-Poloxamer188中，边加边搅拌，至与PEG6000-PEG4000-Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化20小时，然后取出置22℃鼓风干燥26小时，取出切成小块，粉碎并过90目筛得成品。
实施例7
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、Poloxamer1889份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将Poloxamer188加热至55℃，得到充分熔融的Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的Poloxamer188中，边加边搅拌，至与Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化26小时，然后取出置30℃鼓风干燥28小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
实施例8
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、Poloxamer1886份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将Poloxamer188加热至55℃，得到充分熔融的Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的Poloxamer188中，边加边搅拌，至与Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化22小时，然后取出置28℃鼓风干燥25小时，取出切成小块，粉碎并过75目筛得成品。
实施例9
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG60003份、Poloxamer1886份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG6000加热至66℃，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入Poloxamer188搅拌至完全熔融，得到PEG6000-Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG6000-Poloxamer188中，边加边搅拌，至与PEG6000-Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化25小时，然后取出置21℃鼓风干燥27小时，取出切成小块，粉碎并过85目筛得成品。
实施例10
替米考星固体分散体由以下重量份的原料组成：替米考星1份、PEG40003份、Poloxamer1886份。
替米考星固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PEG4000加热至61℃，得到充分熔融的PEG4000熔融液，然后加入Poloxamer188搅拌至完全熔融，得到PEG4000-Poloxamer188熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的PEG4000-Poloxamer188中，边加边搅拌，至与PEG4000-Poloxamer188熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化21小时，然后取出置29℃鼓风干燥21小时，取出切成小块，粉碎并过80目筛得成品。
试验例
试验例1平衡溶解度试验
分别取替米考星原料药及实施例1-4所述方法制得的替米考星固体分散体，溶于蒸馏水中，置于37±0.5℃恒温水浴振荡培养箱中，保持100r/min振荡，在指定时间点（1h）过滤，弃去初滤液，取续滤液作适当稀释后，经0.22μm醋酸纤维素微孔滤膜滤过，按高效液相色谱法测定，用标准曲线法计算浓度，进而计算溶解度。结果见表1：
结果表明：将替米考星制成固体分散体，可大幅度提高其溶解度，其中实施例3效果最佳。
试验例2体外溶出度测定试验
溶出度的测定方法照中国药典2005年版附录ⅩC第三法操作。取供试样品，照溶出度测定三法（小杯法），以200mL蒸馏水为溶出介质，转速为35r/min，温度为37℃，依法操作，于2，5，10，15，25，35和60min取样5mL，弃去初滤液，取续滤液经0.22μm微孔滤膜滤过，备用，并及时在操作容器中补充相同释放介质5mL。高效液相色谱法分别测定峰面积，计算出不同时间样品液的浓度，求算药物的累积溶出百分率计算累积溶出度，绘制溶出曲线。详见图1：
实施例1：替米-PEG4000实施例2：替米-PEG6000
实施例3：替米-Poloxamer188实施例4：替米-Poloxamer188-PEG4000
结果表明：与替米考星原料药相比，实施例1-4所制备的替米考星固体分散体能有效提高替米考星的溶出度，且初始溶出速度较快。其中，实施例3的累积溶出率最高，且初始溶出速度最快。
试验例3替米考星固体分散体对***氏杆菌病的疗效试验
从健康的7日龄鸡群中随机抽取210只健康雏鸡，称重后，随机分为7组，分组情况及给药方式详见表2：
根据预试验结果，最终确定攻毒剂量为0.05mL。1~6组每只鸡腹腔注射巴氏杆菌菌液0.05mL。注射巴氏杆菌2h后，按表2方法给药。1~5组治疗组，每日颈部皮下注射给药2次，连用3d。接种及给药后仔细观察和记录各组雏鸡的临床症状及死亡情况等，连续观察5d。
疗效评价：
1）死亡率：根据死亡鸡只数量计算死亡率；
2）有效率：用药后鸡只的临床表现有改善及治愈的鸡只数与试验鸡只总数的比值；
3）治愈率：以临床症状消失，剖检无病理变化确定为治愈，根据每组治愈鸡只数占试验鸡数的比例计算治愈率；
4）增重率：计算试验开始和结束时每组鸡的平均体重，以阴性对照组的增重率为100%,计算其他各组鸡的相对增重率。
治疗效果见表3：
结果表明：与感染对照组相比，无论是替米考星原料药还是实施例1-4所制备的替米考星固体分散体，都在一定程度上对***氏杆菌病有疗效，其中实施例1-4明显优于替米考星原料药，且实施例3疗效最佳。
本发明实施例中所用PEG4000（聚乙二醇4000，HO(CH2CH2O)nH，熔点为53-56℃）的供应商为南京威尔化工有限公司。所用PEG6000（聚乙二醇6000，HO(CH2CH2O)nH，熔点为60-63℃）的供应商为天津精细化工研究所。所用Poloxamer188（泊洛沙姆188，H(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aOH，熔点为50℃）的供应商为南京威尔化工有限公司。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明整体构思前提下，还可以作出若干改变和改进，这些也应该视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种替米考星固体分散体，其特征在于：由替米考星和混合载体组成，其中所述替米考星和混合载体的重量份为：替米考星1~3份，混合载体3~9份。
2.如权利要求1所述的替米考星固体分散体，其特征在于：其中所述混合载体选自PEG4000、PEG6000和Poloxamer188中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将载体加热至适宜温度，得到充分熔融的载体熔融液；
（2）将替米考星加入到充分熔融的载体中，边加边搅拌，至与载体熔融液完全融合，呈透明混合液；
（3）将（2）中混合液迅速移至(-24)-(-16)℃冰箱中，固化20-28小时，取出置20-30℃鼓风干燥20-28小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。
4.权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）将（2）中混合液迅速移至-20℃冰箱中，固化24小时，取出置25℃鼓风干燥24小时，取出，切成小块，粉碎，过筛得成品。
5.权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述适宜温度为高于所用载体熔点温度3-5℃，多种载体时以熔点高者为准。
6.权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述适宜温度为高于所用载体熔点温度3℃，多种载体时以熔点高者为准。
7.权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述过筛所用筛网目数为70-90目。
8.权利要求3所述替米考星固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述过筛所用筛网目数为80目。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160518 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |