CN1055663A - 杂泡脂质体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含不同生物活性成分的物质的 杂泡脂质体，每种物质包封在脂质体的不同腔室内； 本发明的脂质体具有一定的尺寸分布，可调节的平均 尺寸大小，可调节的内部腔室大小和数量；本发明还 公开了制造这些脂质体的方法，以及使用它们对患者 进行治疗。

Description

本发明涉及合成的杂泡脂质囊（heterovesicular  Cipidvesicles）或脂质体（liposomes），其制备方法，各种材料在其内的包封，以及使用它们对患者进行治疗。
多泡（multivesicular）脂质体是三种主要类型的脂质体之一，它首先由Kim。等人制得（1983，Biochim，Biophys，Acta  782，339～348）。该脂质体不同于单层（unilamellar）（Huang，1969，Biochemistry  8，344～352;Kim，等1981。Biochim.Biophys.Acta  646，1～10）和多层（multilamellar）（Bangham，等1965，J.Mol.Bio.13，238～252）脂质体，在其内，有多个非同心的水腔。用于生产脂质体的现有技术涉及生产非多泡脂质体，如美国专利4，522，803-Lenk;4，310，506-Baldeschwieler;4，235，871-Papahadjopoulos;4，224，179-4，078，052-Papahadjopoulos，4，394，372-Taylor，4，308，166-Marchetti;4，485，054-Mezei;4，508，703-Redziniak。各种脂质体制备方法的综合评述参见Szoka，等1980，Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467～508。
杂泡脂质体是具有多个内部水腔的脂质囊或脂质体，在一个脂质体内的每单个水腔中，至少包封两种不同组成的物质。具有多个内部水腔的脂质囊或脂质体包括，但不限于，多层脂质体，稳定的少层（pauci  lamellar）脂质体，和多泡脂质体。本发明提供的脂质体供给***的优点在于：在单个脂质体中是在不同的腔室包封两种或多种不同的物质，而不是将它们一起包封在一个腔室内。
本发明的组分包含杂泡脂质体，即具有多个内部水腔的脂质囊或脂质体，其中两种或多种不同组成的物质被分别包封在一个脂质体的不同腔室内。
简而言之，本发明的方法包括制备“脂质包水”的乳化液，首先溶解两亲的脂质在一种或多种有机溶剂中作为第一种脂质组分;再向其中加入不混溶的第一种含水组分，该含水组分包含有欲被包封的物质，在其内最好还含有盐酸;然后机械乳化该混合物。在乳化液中，悬浮在有机溶剂中的水滴将形成内部水腔，连接水腔的两亲脂质的单层将成为最后产品中双层膜的一边。在一种可挥发的有机溶剂中溶解两亲脂质形成第二种脂质组分，向其中加入包含有第二种欲被包封物质的不混溶的第二种含水组分，最好含水组分中还含有盐酸。然后制得第二种乳化液。将第一和第二种乳化液结合而形成嵌合乳化液。嵌合乳化液由多个悬浮在有机溶剂中的水滴组成，其中，两种不同组成的物质被分别溶解在不同的水滴中。嵌合乳化液再浸入第三种不混溶的含水组分中，该含水组分最好包含一种或多种非离子渗透剂和低离子强度的酸中和剂，然后机械地将其分散形成悬浮在第三种含水组份中的溶剂小球。溶剂小球含有多个水滴，在其内，两种不同组成的物质在一个溶剂小球内被分别溶解在不同的水滴中。最好通过向悬浮液中通气体流的方法将可挥发性有机溶剂从小球中蒸出。当溶剂被完全蒸出后，小球转化成具有多个内部水腔的杂泡脂质体，其中在一个脂质体内，两种不同组成的物质被分别包封在不同的腔内。
使用能减缓释放速度的含中和剂的盐酸或其它氢氯化物可以有效地进行包封并在生物流体中和体内减缓被包封的分子的释放速度。最好使用低离子强度的中和剂以防止溶剂小球的相互粘连。
相应地，本发明的目的之一是指供一种杂泡脂质囊或脂质体，它具有至少两种组成不同的分别被包封在脂质囊或脂质体的不同腔室内的物质。
本发明的另一个目的是提供一种杂泡脂质体，它包含至少两种不同组成的生物活性物质，它们分别在盐酸或其它可减缓它的释放的氢氯化物存在下被分别包封在脂质体的不同的腔室内。
本发明的另一个目的是提供一种杂泡脂质体，它包含至少两种不同组成的生物活性物质，它们分别在盐酸或其它氢氯化物和一种中和剂存在下被分别包封在脂质体的不同的腔室内。
本发明的另一个目的是提供生产上述杂泡脂质囊或脂质体的方法。
本发明的另一个目的是提供生产上述杂泡脂质囊或脂质体的工艺方法，该方法包括：首先制得溶解于一种或多种有机溶剂中的第一种脂质组分，向其内加入含有欲包封的第一种物质的不混溶的第一种含水组分，从而由两种不混溶的组分形成第一种油包水乳化液;再制得溶解于一种或多种有机溶剂的第二种脂质组分，向其内加入含有欲包封的第二种物质的不混溶的第二种含水组分，从而由第二种两不混溶的组分形成第二种油包水乳化液;将第一种和第二种油包水乳化液合在一起形成嵌合乳化液。转移并将嵌合乳化液浸入第三种不混溶的含水组分，分散嵌合乳化液形成溶剂小球;该溶剂小球包含多个含有第一种物质的第一种含水组分的液滴和含有第二种物质的第二种含水组分的液滴;使有机溶剂从溶剂小球中蒸出，形成了杂泡脂质囊或脂质体。
本发明的另一个目的是提供一种方法，其中，各种亲水的生物活性物质可被分别包封在杂泡脂质囊或脂质体的单个腔室内。
本发明的另一个目的是提供一种用至少两种不同组成的不同生物活性的物质给药于患者而对患者进行治疗的方法，活性物质被分别包封在杂泡囊或脂质体的不同的腔室内。
本发明的其它内容，进一步的目的，特征和优点在整个说明书和权利要求书中可显示出来。
图1-8为制备杂泡囊或脂质体的示意图。
在说明书和权利要求中使用的术语“多泡脂质体”（multivesicular  Liposomes）是指由双分子脂膜组成的人造微观脂质囊，脂膜包封了含有同一组分的多个非同心的水腔。相反，说明书和权利要求中使用的术语“杂泡脂质体”（heterovesicular  Liposomes）是指由双分子脂膜组成的人造微观脂质囊，其脂膜包封了多个水腔，其中至少有两个水腔分别包含不同组成的物质。微观脂质囊包括但不限于：多层（multilamellar）脂质体，稳定的少层（Paucilamellar）脂质体和多泡脂质体。
在说明书和权利要求中使用的术语“嵌合（Chimeric）乳化液”是指由悬浮在有机溶剂中的多个水滴组成的乳化液，其中，两种不同组成的物质分别溶解于不同的水滴。
在说明书和权利要求中使用的术语“溶剂小球”是指有机溶剂的微观球形体液滴，在其内部有多个更小的水溶液液滴。溶剂小球悬浮在第二种水溶液中，但总体上与之不互溶。
术语“中性脂质”（neutral  Lipid）是指不具有通过自身成膜能力和缺乏亲水端基的油或脂肪。
术语“两亲脂质”（amphipathic  Lipids）是指那些具有亲水端基和疏水尾基，并具有成膜能力的分子。
本发明的组分是至少具有两种不同组成的物质，同时每一种又分别被包封在囊或脂质体的不同腔内的杂泡囊或脂质体。
各种各样的生物物质可通过包封而掺入多泡脂质体。它们包括药物和其它种类的材料如DNA，RNA，各种类型的蛋白质，通过重组DNA技术而生产的对人体有作用的蛋白激素，造血生长因子，单核因子，淋巴因子，肿瘤坏死因子，抑制素，肿癌生长因子α和β，mullerian抑制物质，神经生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，脑垂体激素（包括LH和其它释放激素），降钙素，用于接种以免疫的蛋白质，和DNA与RNA序列。
下列表1包括了一系列代表性的生物活性物质，它们可在氢氯化物存在下包封入杂泡脂质体中并对人体有效。
表  1
止喘药
二羟苯基异丙氨基乙醇
氨茶碱
茶碱
特普它林〔1-（3，5-二羟基苯基）-2-特丁氨基乙醇〕
氨甲酰苯
Figure 911024786_IMG1
麻黄素
喘息定（异丙肾上腺素）
肾上腺素
去甲肾上腺素
抗心律失常药
萘心安
氨酰心安
戊脉安
巯甲丙脯酸
异山梨糖醇
安定药
氯丙嗪
苯〔并〕二氮
Figure 911024786_IMG2
丁酰苯
羟嗪
氨甲丙二酯
吩噻嗪
利血平
thioxan  thine
强心苷
洋地黄
洋地黄毒甙
毛花甙C
异羟洋地黄毒甙
激素
制尿药
皮质类甾醇
睾酮
***
甲状腺（制剂）
生长（激素）
ACTH（促皮质素）
孕酮
***
盐〔肾上腺〕皮质激素
LH（促黄体激素）
LHRH（促黄体激素释放因子）
FSH（促卵泡激素）
降钙素
类固醇（甾类化合物）
强的松
去炎松半琥酯
氢化可的松
***
倍他米松
强的松龙
抗高血压药
肼苯哒嗪
氨酰心安
抗糖尿病药
Diabenese
胰岛素
抗组氨药
苄吡二胺（吡苄明）
Chlor  Pheniramine
盐酸苯海拉明
抗寄生物药
吡喹酮
甲硝哒唑
戊烷脒
抗癌药
硫唑嘌呤
博来霉素
环磷酰胺
阿霉素
柔红霉素
长春新碱
甲氨蝶呤
6-TG（硫鸟嘌呤）
6-MP（巯嘌呤）
长春碱
VP-16
VM-26（鬼臼噻吩甙）
顺氯氨铂
Fμ（氟尿嘧啶）
镇静药和止痛药
***
盐酸二氢***酮
可待因
类可待因合成物
度冷丁
羟氢***酮
***
巴比妥类
抗生素
青霉素
四环素
红霉素
头孢菌素I
imipenem
头孢氨噻
羧苄青霉素
万古霉素
庆大霉素
妥布霉素
氧哌嗪青霉素
羟羧氧酰胺菌素
羟氨苄青霉素
氨苄青霉素
头孢唑啉
天孢羟氨苄
头霉噻吩
其它氨基糖甙类
Immunoptherapies
干扰素
白细胞介素-2
单克隆  抗体
丙种球蛋白
菌苗
流感（疫苗）
呼吸多核的
病毒
嗜血杆菌属流感疫苗
杀真菌药
两性霉素B
myconazole
muramyl二肽
克霉唑
抗低血压药
多巴胺
右旋***
抗病毒药
无环鸟苷和其衍生物
Winthrop-51711
***核苷
金刚胺
叠氮胸苷
腺嘌呤arabinoside
脒类蛋白酶抑制剂
蛋白质和糖蛋白
淋巴因子白细胞介素-1，2，3，4，5，6
细胞活素
GM-CSF
M-CSF
G-CSF
肿瘤坏死因子
抑制素
肿瘤生长因子
Mullerian抑制物质
神经生长因子
成纤维细胞生长因子
血小板衍生生长因子
凝聚因子（如Ⅷ，Ⅸ，Ⅶ）
胰岛素
纤维蛋白溶酶原激活剂
组织相容性抗原
癌基因产物
髓磷脂碱蛋白
胶原
纤维结合素
Laminin
由重组DNA技术制得的其它蛋白
其它
细胞表面受体阻滞剂
核酸和类似物
DNA
RNA
膦酸甲酯和类似物
制备杂泡囊或脂质体的较好的方法示于附图，参见如下步骤：第1步（图1），组成为10的第一种欲包封的含水物质被加入在小玻璃瓶（vial）14中的第一种脂质组分12中，小瓶被密封。第2步（图2）是混合和振荡，如被装于涡旋混合器中，从而形成包含第一种欲包封的组成为10的物质的油包水乳化液16。第3步，（图3），在第二个小瓶14a中，将第二种欲包封的组成为10a的含水物质加入到第二种脂质组分12a中，密封小瓶14a。第4步（图4）是混合，同样装入涡旋混合器中，从而形成包含第二种欲包封的组成为10a的物质的油包水乳化液16a。
第5步（图5），第一种和第二种油包水乳化液16和16a加到一块并进行混合，如用人工混合，从而形成一种“嵌合乳化液”。
第6步（图6），第5步的部分嵌合乳化液被单个地加到装有第3种不混溶的含水组分18a的多个小瓶中，如，该添加过程是通过迅速地喷射乳化液通过一个窄喷嘴的Pasteur漏斗型装置（narrow  tip  pasteur  Pipette）进入两个1德拉姆（dram）瓶，这里显示了一个。
第7步（图7），振荡第6步的瓶子，如通过涡旋混合器，第8步（图8），在每个小瓶中的氯仿球状悬浮液被取出，蒸出氯仿，如通过氮气流，从而得到了包含在一个或多个内部水腔的第一种物质和在其余内部水腔中的第二种物质的杂泡脂质体，上水腔均在一个脂质体内。
较好地，每一种欲包封的物质均在氢氯化物存在下进行包封，从而减小它们从脂质体或囊中的释放速率，氢氯化物的实例如盐酸。
如前面提到的，任何一种生物活性物质，如表1中所示的，均可分别地包封入囊或脂质体的腔中。
下列实例给出了两种不同组成的物质被包封入囊或脂质体的不同腔内的较好的方法。
例1.双去氧胞苷/葡萄糖杂泡脂质体的制备
第1步：第一种含水物质（1ml的20mg/ml的双去氧胞苷的水溶液，盐酸的浓度0.1N）被加入到盛有第一种脂质组分（9.3umoles的二油酰（dioleoyl）卵磷脂，2.1umoles的二棕榈酰磷酯酰甘油，15  umoles的胆甾醇，1.8umoles的三油精和1ml的氯仿）的1德拉姆瓶中。
第2步：密封第一个小瓶并装于涡旋混合器中以最大速度振荡6分钟，形成第一种油包水乳化液。
第3步：第二个小瓶中，第二种含水物质（1ml的30mg/ml葡萄糖水溶液，盐酸浓度0.1N）被加入到第二种脂质组分中（与第一种脂质组分相同）。
第4步：密封第二个小瓶并装于涡旋混合器中以最大速度振荡6分钟，形成第二种油包水乳化液。
第5步：将0.5ml第一种乳化液加到第二个瓶中，手动混合制得“嵌合”乳化液。
第6步：将一半的嵌合乳化液通过窄喷嘴的Pasteur漏斗迅速喷射入几个1德拉姆的小瓶，这些瓶内均包含有第三种不互混溶的含水组分（2.5ml水，32mg/ml葡萄糖，40mM游离碱（free-base）赖氨酸。
第7步：在涡旋混合器上振荡第6步的小瓶3秒钟（以第5挡），形成包含多个第一和第二种含水物质在内的溶剂小球。
第8步：在每个小瓶中的氯仿小球悬浮液被转移到包含4.5ml水，35mg/ml葡萄糖，22mM游离碱赖氨酸的2L烧杯的底部。氮气流以7L/min的速度冲洗烧杯以在5分钟内15℃下蒸出氯仿。
上述的实例描述了一种在单个脂质体内包含约5/6的内部水腔的葡萄糖和约其余的1/6的内部水腔的双去氧胞苷的杂泡脂质体的制备方法。包含双去氧胞苷作为第一种含水物质和葡萄糖作为第二种含水物质的杂泡脂质体较之非杂泡脂质体具有显著的稳定性。
例  2
这个例子是合成包含IL-2（白细胞介素-2）和盐酸赖氨酸的杂泡脂质体：每一次制备脂质体，1ml的含10mg/ml  HSA（小造血清白蛋白），1μg的IL-2，200mM盐酸赖氨酸，pH为7.13的水加入到一个1德拉姆瓶中，瓶内盛有9.3umoles的二油酰卵磷脂，2.1umoles的二棕榈酰磷脂酰甘油，15umoles的胆甾醇，1.8umoles的三油精和1ml的氯仿。（这是第一种油包水乳化液）。对第二种油包水乳化液，将1ml的盐酸赖氨酸（无IL-2）加入到含有9.3umoles的二油酰卵磷脂，2.1umoles的二棕榈酰磷脂酰甘油，15umoles的胆甾醇，1.8umoles的三油精和1ml氯仿的1德拉姆的小瓶中。两个小瓶均被装到涡旋混合器上并在最大速度下振荡6分钟。
将0.5ml的第一种油包水乳化液加到2ml的第二种乳化液中，混合形成“嵌合”油包水乳化液。将一半的嵌合乳化液单个地通过窄喷嘴Pasteur漏斗型装置迅速地喷射入多个1德拉姆小瓶，每个小瓶内盛有2.5ml的4%葡萄糖水溶液，0.1ml200mM的赖氨酸游离碱，在最大速度下振荡小瓶3秒，以形成氯仿小球。将氯仿小球悬浮液转移至250ml的Erlenmeyer烧瓶中，烧瓶内盛有5ml  4%的葡萄糖水溶液和0.2ml，200mM的赖氨酸游离碱。氮气流以7L/min的速度冲洗烧瓶以在5分钟内在37℃下蒸出氯仿。
例  3
这个例子为合成包含阿糖胞苷（ara-C）溶液作为第一种含水物质和蒸馏水作为第二种含水物质的杂泡脂质体。对每一次制备的脂质体，将含100mg/ml  ara-C，pH1.1的1ml水加入到含有9.3umoles的二油酰卵磷脂，2.1umoles的二棕榈酰磷脂酰甘油，15umoles的胆甾醇，1.8umoles的三油精和1ml的氯仿的1德拉姆小瓶内，然后装小瓶到涡旋混合器上并在最大速度下振荡6分钟（这是第一种油包水乳化液）。对制备第二种油包水乳化液，将第一种油包水乳化液的一半取出，然后将1ml的蒸馏水加入到余下的第一种油包水乳化液中，在最大速度下振荡1德拉姆小瓶10秒。从而制得了“嵌合”油包水乳化液。将一半的“嵌合”乳化液被单个地通过窄喷嘴Pasteur漏斗型装置迅速喷射入多个1德拉姆小瓶，每个小瓶内盛有2.0ml的4%葡萄糖水溶液，0.5ml的200mM的赖氨酸游离碱;在最大速度下振荡小瓶3秒形成氯仿小球。将氯仿小球悬浮液转移至250ml的Erlermeyer烧瓶中，烧瓶内装有4ml的4%葡萄糖水溶液和0.5ml的200mM的赖氨酸游离碱。氮气流以7L/min的速度冲洗烧瓶以在5分钟内在37℃下蒸出氯仿。
例4.含粒细胞-Macrophase菌落刺激因子（GM-CSF）的杂泡脂质体的合成
除了IL-2由1μg  GM-CSF代替，其它例2中的步骤不变。
例5.各种脂质组成的杂泡脂质体的合成，各种材料对脂质体的掺入
代替使用二油酰卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰甘油，胆甾醇和三油精（TO），其它的两亲的脂质和中性的脂质可以各种组合使用得到类似的结果。两亲脂质如：磷脂酰胆碱（PC），心脂（CL），二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG），磷脂酰乙醇胺（PE），磷脂酰纤氨酸（PS），二肉豆蔻酰磷脂酸（DMPA）;中性脂质如：三辛酸甘油酯。例如，PC/C/CL/TO以4.5/4.5/1/1的摩尔比;DOPC/C/PS/TO以4.5/4.5/1/1的摩尔比;PC/C/DPPG/TC以5/4/1/1的摩尔比;PC/C/PG/TC以5/4/1/1的摩尔比;PE/C/CL/TO以4.5/4.5/1/1的摩尔比;PC/C/DMPA/TO以4.5/4.5/1/1的摩尔比被使用。掺入其它的水溶性材料，如葡萄糖，蔗糖，甲氨蝶呤，PonceauS可简单地替换所希望的材料，如在例2为IL-2。同时，其它的生物活性物质，如表1中给出的，均可以适当的剂量被类似地替换如在例2中的IL-2。
例  6
在这个例子中，上述例子中的脂质组分中的三油精被替换而获得良好结果，其中替换的物质可以单个或组合起来使用，它们是甘油三酸酯，植物油，动物脂肪，生育酚，生育酚酯，胆甾醇酯，或烃。
例  7
为了制得较小的脂质体（较之前述的例子，参考例1或2），振荡或均化（例1或2的第4步）的机械强度或持续时间应增加，为了制得较大的脂质体，例1或2的第4步的振荡或均化的机械强度或持续时间应减小。
当希望给患者特定目的处理以提供两种单独的生物活性化合物时，杂泡脂质体可以通常的方式对患者给药。
对人体使用来说，剂量范围约包括1～6000mg/m于人体表面积。这个范围是如此大的原因是，对某些应用，如皮下给药，剂量可以相当小，但对其它的给药，如腹膜内给药，使用的剂量就绝对大。同时上述以外的剂量也可以给出，该范围覆盖所有的生物活性物质实际使用的广阔范围。
多泡脂质体可以通过任一希望的途径给药，例如，椎管内的，腹膜内的，皮下的，静脉内的，***内的，口服的，粘膜下的，在各种不同形式的上皮下，包括支气管上皮，胃肠上皮，泌尿生殖的上皮，和身体的各种粘膜，以及肌肉内的。
当在脂质体的腔内包封超过两种物质时，首先形成第三（或第四）种含第三或第四种生物活性物质的含水组分，进行混合形成第三或第四种油包水乳化液，然后，与第一和第二种乳化液一起进行混合，从而形成含有3种或多种生物活性物质的“嵌合”乳化液。其余的过程与包封两种生物活性物质或化合物时相同。
因而，本发明达到了其目的和要求，具有已经提到的与其相应的优点。
本发明的实例的给出用以解释其目的，其它在本发明的精神下做出的变化均在本发明的权利要求保护之内。

Claims (34)

1、一种含有至少两种不同物质的杂泡脂质囊或脂质体，这两种物质均被包封在同一个脂质体的不同的腔室内，其中至少一种物质为生物活性物质。
2、一种制备含有至少两种不同物质的杂泡脂质囊或脂质体的方法，上两种物质均被分别包封在水腔中，至少一种物质为生物活性物质，该方法包括下列步骤：
（a）制备溶解在一种或多种有机溶剂中的第一种脂质组分，向其中加入一种与之不混溶的第一种含水组分，含水组分中含有第一种欲被包封的生物活性物质;
（b）从第一种两类不互混溶的组分形成第一种油包水乳化液;
（c）制备溶解在一种或多种有机溶剂中的第二种脂质组分，向其中加入一种与之不混溶的第二种含水组分，该含水组分中含有第二种欲被包封的物质;
（d）从第二种两类不互混溶的组分形成第二种油包水乳化液;
（e）将第一种和第二种油包水乳化液合在一起形成嵌合乳化液;
（f）将第（e）步制得的产品转移并浸入第三种与所说的有机溶剂不混溶的介质中;
（g）分散嵌合乳化液以形成含有多个第一种含水组分的液滴和第二种含水组分的液滴的溶剂小球，第一种和第二种含水组分分别包含第一种和第二种物质;
（h）从溶剂小球中蒸出有机溶剂从而形成杂泡脂质体。
3、按权利要求2的方法，其中第一和第二种脂质组分为一种磷脂或几种磷脂的混合物。
4、按权利要求2的方法，其中三种或多种含三或多种不混溶的含水组分的油包水乳化液结合在一起形成嵌合乳化液。
5、按权利要求2的方法，其中第一和第二种脂质组分是相同的。
6、按权利要求3的方法，其中磷脂选自：磷脂酰胆碱，心脂，磷脂酰乙醇胺，鞘磷脂，溶血磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸。
7、按权利要求3的方法，其中一种或多种脂质组分包含一种具有净负电荷的脂质。
8、按权利要求3的方法，其中至少一种磷脂是与胆甾醇形成混合物一起使用的。
9、按权利要求3的方法，其中至少一种磷脂是与硬脂酰胺形成混合物一起使用的。
10、按权利要求2的方法，其中至少第一种和第二种物质之一是一种亲水性生物活性材料。
11、按权利要求2的方法，其中至少第一种和第二种脂质组分之一是中性脂质，它或者单独使用，或者与选自下列的物质一起使用：甘油三酯类，植物油，动物脂肪，生育酚，生育酚酯，胆甾醇酯，烃类。
12、按权利要求2的方法，其中有机溶剂选自：醚类，烃类，卤代烃类，卤代醚类，酯类，以及它们结合使用。
13、按权利要求2的方法，其中氢氯化物选自：盐酸，盐酸赖氨酸，盐酸组氨酸，以及它们结合使用。
14、按权利要求2的方法，其中生物活性物质是亲水的。
15、按权利要求14的方法，其中亲水生物活性物质选自：白细胞介素-2，阿糖胞苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，顺氯氨铂，5-氟脱氧尿苷，苯丙氨酸氮芥，6-巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，硫化三（环氮丙基）磷，长春新碱，长春花碱，链尿佐菌素，抗肿瘤药Leuprolide，干扰素，降钙素，阿霉素，道诺红霉素，mitoxanthrone，amacrine，放线菌素，博菜霉素。
16、按权利要求2的方法，其中两种组分的乳化过程使用选自下述的方法进行：机械搅拌，超声波，喷嘴喷射。
17、按权利要求2的方法，其中第三种含水组分至少包含一种酸中和剂。
18、按权利要求17的方法，其中酸中和剂选自单个游离碱赖氨酸和游离碱组氨酸，或者它们一起使用。
19、按权利要求2的方法，其中第三种含水组分的离子强度小于约0.05。
20、按权利要求17的方法，其中第三种含水组分为一种水溶液，它进一步包含选自碳水化合物和氨基酸的溶质。
21、按权利要求17的方法，其中第三种含水组分是一种水溶液，它包含选自下列或者单独使用或者一起使用的溶质：葡萄糖，蔗糖，乳糖，游离碱赖氨酸，游离碱组氨酸。
22、按权利要求2的方法，其中形成溶剂小球的分散过程使用选自下述的方法：机械搅拌，超声波，喷嘴喷射。
23、按权利要求2的方法，其中有机溶剂的蒸发是通过将氮气通入第二种含水组分而实现的。
24、权利要求2的方法，其中，欲包封的生物活性物质选自表1所给出的成分。
25、按照权利要求2的方法制得的杂泡脂质体。
26、一种包含至少两种不同物质的杂泡脂质体，至少其中一种物质是包封在同一脂质体的单个的腔室中的生物活性物质，至少一种包封的物质中存在氢氯化物。
27、按权利要求26的方法，其中氢氯化物选自：盐酸，盐酸赖氨酸，盐酸组氨酸，及它们结合使用。
28、一种包含至少两种不同组成物质的杂泡脂质体，至少其中一种物质是包封在同一脂质体的单个的腔室中的生物活性物质，至少一种包封的物质中存在盐酸或其它酸性氢氯化物（acid  hydrochlorides）和一种中和剂。
29、权利要求26的杂泡脂质体，其中，生物活性成分选自表1所给出的成分。
30、权利要求28的杂泡脂质体，其中，生物活性成分选自表1所给出的成分。
31、一种用两种不同物质对患者进行治疗的方法，两种物质中至少一种是生物活性的，该方法包括用每种均被包封在杂泡脂质体的单个腔室中的物质对患者给药。
32、一种用至少两种物质对患者进行治疗的方法，两种物质中至少有一种为生物活性物质，该方法包括对患者给药所说的物质，而这些物质按权利要求书26，27，28，29，30或31包封在杂泡脂质体中。
33、一种具有至少两种不同物质的杂泡脂质囊或脂质体，至少一种物质为生物活性的，这些物质被包封在同一脂质体的不同腔室，其中生物活性物质选自：抗心律失常药，止喘药，抗生素，抗癌药，抗糖尿病药，杀真菌药，抗组胺药，抗高血压药，抗低血压药，抗寄生物药，抗病毒药，细胞表面受体阻滞剂，强心苷，激素，Immunoptherapies，核酸和类似物，蛋白质和糖蛋白，镇静药和止痛药，类固醇，安定药，菌苗。
34、权利要求2的方法，其中，生物活性物质选自：抗心律失常药，止喘药，抗生素，抗癌药，抗精尿病药，杀真菌药，抗组胺药，抗高血压药，抗低血压药，抗寄生物药，抗病毒药，细胞表面受体阻滞剂，强心苷，激素，Immunoptherapies，核酸和类似物，蛋白质和糖蛋白，镇静药和止痛药，类固醇，安定药，菌苗。
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