CN105555788B - ***并[4，5-d]嘧啶衍生物 - Google Patents
***并[4，5-d]嘧啶衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105555788B CN105555788B CN201480048593.7A CN201480048593A CN105555788B CN 105555788 B CN105555788 B CN 105555788B CN 201480048593 A CN201480048593 A CN 201480048593A CN 105555788 B CN105555788 B CN 105555788B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- base
- triazol
- difluoropyrrolidin
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(*)(CCN(C)C1N=C(*)N=C(C)[C@]1N=NNC*)*=* Chemical compound CCC(*)(CCN(C)C1N=C(*)N=C(C)[C@]1N=NNC*)*=* 0.000 description 7
- DTFANDDSDPAEHP-UHFFFAOYSA-O CC(CC1)(CN1C(C([NH3+])=C(C)NCC(C=C1)=CCC=C1OC)=NC(N1CCCOCCC1)=C)O Chemical compound CC(CC1)(CN1C(C([NH3+])=C(C)NCC(C=C1)=CCC=C1OC)=NC(N1CCCOCCC1)=C)O DTFANDDSDPAEHP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KJXBKVQZVAOZCC-UHFFFAOYSA-N CCC(CCNc(nc(nc1NCc(cccc2)c2Cl)SC(C)(C)C)c1N)F Chemical compound CCC(CCNc(nc(nc1NCc(cccc2)c2Cl)SC(C)(C)C)c1N)F KJXBKVQZVAOZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSSCCICLGBTAI-UHFFFAOYSA-N COCCS(C)(c(nc1NCc(cccc2)c2Cl)nc(N(CC2)CC2(F)F)c1N)=O Chemical compound COCCS(C)(c(nc1NCc(cccc2)c2Cl)nc(N(CC2)CC2(F)F)c1N)=O AYSSCCICLGBTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVEKDDPLLVDSFA-UHFFFAOYSA-N Cc1n[o]nc1CNc1nc(C2CC2)nc(N(CC2)CC2(F)F)c1N Chemical compound Cc1n[o]nc1CNc1nc(C2CC2)nc(N(CC2)CC2(F)F)c1N CVEKDDPLLVDSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSYAZFLMJNETO-UHFFFAOYSA-N NC1=C(NCc(cccc2)c2Cl)N=C(C2CCC2)NC1=O Chemical compound NC1=C(NCc(cccc2)c2Cl)N=C(C2CCC2)NC1=O OLSYAZFLMJNETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPXYLDTEHVXAD-UHFFFAOYSA-N [NH-]c1c(N(CC2)CC2(F)F)nc(N2CCOCC2)nc1NCC(C=CC=CC1)=C1C1[IH]C[IH]1 Chemical compound [NH-]c1c(N(CC2)CC2(F)F)nc(N2CCOCC2)nc1NCC(C=CC=CC1)=C1C1[IH]C[IH]1 RNPXYLDTEHVXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1至R4如说明中和权利要求中所定义。式(I)的化合物可以用作药物。
Description
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及作为***素受体2(Cannabinoid Receptor 2)的优先激动剂的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物
其中
R1是卤代烷基，卤代苯基，烷氧基苯基，烷基-1，2，5-二唑基，卤代烷基苯基，烷基磺酰基苯基，卤代吡啶基或烷基四唑基；
R2是环烷基，异丙基，烯基，哌啶基，烷基氨基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，环烷基氨基，烷基氧杂环丁烷基氨基，吗啉基，(环烷基)(烷基) 氨基，卤代烷氧基，烷氧基，环烷基烷氧基，环烷氧基，氧杂环丁烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，羟基烷硫基，羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基；
R3和R4独立地选自氢，卤素，羟基，烷基羰基氨基和烷基，条件是 R3和R4二者不同时为氢；并且
n是1或2；
或其药用盐或酯；
条件是不包括(S)-1-[3-(4-甲氧基-苄基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。
式(I)化合物特别可用于治疗或预防例如疼痛(pain)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，老年性黄斑退化症(age-related macular degeneration)，糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)，青光眼(glaucoma)，糖尿病(diabetes mellitus)，炎症(inflammation)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，急性肝衰竭(acute liver failure)，肝纤维化(liverfibrosis)，肺纤维化(lung fibrosis)，肾纤维化(kidney fibrosis)，***性纤维化(systemic fibrosis)，急性同种异体移植排斥(acute allografi rejection)，慢性同种异体移植肾病(chronic allografi nephropathy)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，肾小球肾病(glomerulonephropathy)，心肌病 (cardiomyopathy)，心力衰竭(heartfailure)，心肌缺血(myocardial ischemia)，心肌梗死(myocardial infarction)，***性硬化(systemic sclerosis)，热损伤 (thermal injury)，烧伤(burning)，肥大性疤痕(hypertrophic scars)，瘢痕疙瘩 (keloids)，龈炎发热(gingivitis pyrexia)，肝硬化(liver cirrhosis)或肿瘤 (tumors)，骨质调节(regulation of bone mass)，神经变性，卒中(stroke)，一过性缺血发作(transient ischemic attack)或葡萄膜炎(uveitis)。
***素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为***素受体1(CB1)和***素受体2(CB2)。CB1 受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)***中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫***的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等Curr Neuropharmacol 2007，5(2)，73-80； Miller，A.M.等Br J Pharmacol 2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等 Curr PharmDes 2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠***中(Wright，K.L. 等Br J Pharmacol 2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等Br J Pharmacol 2008，153(2)：240-51)。
对于CB2受体激动剂的兴趣在过去十年间稳步提升(目前有30-40件专利申请/年)，原因在于早期化合物中的几种已经在许多人类疾病的临床前模型中显示了具有有益效果的事实，所述疾病包括慢性疼痛(Beltramo， M.Mini Rev Med Chem 2009，9(1)，11-25)，动脉粥样硬化(Mach，F.等，J Neuroendocrinol 2008，20 Suppl 1，53-7)，骨质调节(Bab，I.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，182-8)，神经炎症(Cabral，G.A.等，J LeukocBiol 2005，78(6)， 1192-7)，缺血/再灌注损伤(Pacher，P.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)， 252-62)，***性纤维化(Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)， 1129-36；Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford)2009，48(9)，1050-6)，肝纤维化(Julien，B.等，Gastroenterology 2005，128(3)，742-55；Munoz-Luque， J.等，JPharmacol Exp Ther 2008，324(2)，475-83)。
缺血/再灌注(I/R)损伤是在诸如卒中，心肌梗塞，心肺转流术和其他血管手术，以及器官移植的病症中出现的组织损害的主要原因，并且是使各种病因学的循环休克过程复杂化的终器损害的主要机制。所有这些病症特征均在于正常血液供给的中断，导致不充分的组织氧合。再氧合例如再灌注是复原正常组织氧合的最终治疗。但是缺乏来自血液的氧和营养产生其中循环的复原导致进一步组织损害的病症。再灌注损伤的损害原因部分在于损害的组织的炎性反应。由新回流的血液运送到该区域的白细胞响应组织损害释放大量炎性因子如白细胞介素以及自由基。复原的血流再引入细胞内的氧，其损害细胞蛋白、DNA和质膜。
远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)(RIPC)代表一种利用身体内源保护能力对抗由缺血和再灌注导致的损伤的策略。其描述其中一个器官或组织的暂时性非致死缺血和再灌注给予对在远端器官或组织中“致死”缺血再灌注损伤的随后事件的抗性的有趣现象。尽管提出了几种假设，但器官或组织的暂时性缺血和再灌注通过其给予保护的实际机理目前是未知的。
体液假设提出远端器官或组织中产生的内源物质(如腺苷，缓激肽，阿片样物质，CGRP，内源性***素(endocannabinoids)，血管紧张素I或一些其他还未确认的体液因子)进入血流并在靶组织中活化其各自受体并从而恢复缺血预处理中涉及的心脏保护的各种细胞内途径。
最近的数据显示内源性***素和它们的受体，特别是CB2可能涉及于预处理中并有助于通过炎症反应的减量调节防止再灌注损伤(Pacher，P.等， Br J Pharmacol 2008，153(2)，252-62)。具体地，最近使用CB2工具激动剂的研究显示了该概念用于减少心脏(Defer，N.等，Faseb J 2009，23(7)， 2120-30)，脑(Zhang，M.等，J Cereb Blood FlowMetab 2007，27(7)，1387-96)，肝(Batkai，S.等，Faseb J 2007，21(8)，1788-800)和肾(Feizi，A.等，Exp Toxicol Pathol 2008，60(4-5)，405-10)中I/R损伤的功效。
此外，过去数年间，越来越多的文献表明CB2还可以在亚慢性和慢性情况中有意义。CB1和CB2的特定增量调节已经显示在与纤维化有关的慢性疾病的动物模型中(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford) 2009，48(9)，1050-6；Yang，Y Y等，Liver Int2009，29(5)，678-85)与肌成纤维细胞即作为负责纤维化进程的细胞中的CB2相关表达关联。
CB2受体通过选择性CB2激动剂的活化实际上已经显示在弥散***性硬化中产生抗纤维化效果(Garcia-Gonzalez，E.等，Rheumatology(Oxford) 2009，48(9)，1050-6)并且CB2受体已经显现为实验真皮纤维化中 (Akhmetshina，A.等，Arthritis Rheum 2009，60(4)，1129-36)和在肝病理生理学，包括与慢性肝病相关的纤维发生中(Lotersztajn，S.等，Gastroenterol Clin Biol 2007，31(3)，255-8；Mallat，A.等，Expert Opin Ther Targets2007， 11(3)，403-9；Lotersztajn，S.等，Br J Pharmacol 2008，153(2)，286-9)的关键靶。
本发明的化合物结合于并调节CB2受体且具有较低CB1受体活性。
在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基。烷基的特别的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，和新戊基。
术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基和环丁基。
术语“烯基”，单独或组合地表示包含烯键和至多8个，优选至多6个，特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。烯基的实例是乙烯基，1- 丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语“炔基”，单独或组合地表示包含三键和至多8个，优选至多6个，特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。炔基的特别实例是丙炔基。
术语“烷氧基”，单独或组合地表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基和新戊氧基。
术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟、氯、溴或碘，并特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一、二、三或四个卤素的取代。特别的“卤素”是氟、氯和溴。
术语“卤代烷基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷基。特别的“卤代烷基”是三氟甲基，三氟乙基和三氟丙基。
术语“卤代烷基氧基”或“卤代烷氧基”，单独或组合地表示被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至三个卤素取代的烷氧基。特别的“卤代烷基氧基”是三氟乙氧基，三氟丙氧基，氟乙氧基，二氟乙氧基和二氟丙氧基。
术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。
术语“氧基(oxy)”，单独地或组合地表示-O-基团。
术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。特别的氨基是-NH-。
术语“磺酰基”，单独地或组合地表示-S(O)2-基团。
术语“硫基”，单独或组合地表示-S-基团。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、 N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入而制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N- 乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)的化合物的药用盐是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I) 化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
如果原料之一或式(I)化合物含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以应用本领域周知的方法在关键步骤之前引入合适的保护基(如例如T.W Greene和P.G.M.Wuts 在“Protective Groups in OrganicChemistry”，第3版，1999，Wiley，New York 中所述)。这样的保护基可以在合成的稍后阶段使用文献中所述的标准方法除去。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)，氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)，氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，苄氧羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可以含有几个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据 Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
本发明尤其涉及：
式(I)的化合物，其中R1是卤代苯基，烷氧基苯基，烷基-1，2，5-二唑基，卤代烷基苯基，烷基磺酰基苯基，卤代吡啶基或烷基四唑基；
式(I)的化合物，其中R1是卤代苯基，卤代烷基苯基或烷基磺酰基苯基；
式(I)的化合物，其中R1是氯苯基，三氟甲基苯基或甲基磺酰基苯基；
式(I)的化合物，其中R2是环烷基，异丙基，烷基氨基，烷氧基，卤代烷氧基或烷硫基；
式(I)的化合物，其中R2是环丁基，异丙基，叔丁基氨基，戊氧基，异丙氧基，三氟乙氧基，三氟丙氧基，乙硫基或叔丁硫基；
式(I)的化合物，其中R3和R4独立地选自氢，卤素和羟基；
式(I)的化合物，其中R3和R4中的一个是氢并且另一个是羟基，或其中R3和R4而这同时是卤素；和
式(I)的化合物，其中R3和R4中的一个是氢并且另一个是羟基，或其中R3和R4二者同时是氟。
本发明还尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[[5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5，7-二(哌啶-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并[4，5-d]嘧啶 -5-胺；
5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-吡咯烷-1-基***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3- 基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
4-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]吗啉；
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-甲基-1-[5-吗啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7- 基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-甲基-1-[5-吗啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-甲基-1-[3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟乙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙氧基***并[4，5-d]嘧啶；
5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-氟乙氧基)***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(环丙基甲氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁氧基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基) ***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟丙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基氧基***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-炔氧基***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基) ***并[4，5-d]嘧啶；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙氧基***并[4，5-d]嘧啶；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基) 甲基]***并[4，5-d]嘧啶；
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶 -3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
2-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并 [4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
5-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并 [4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并 [4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙硫基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基硫基***并 [4，5-d]嘧啶；
5-叔丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并 [4，5-d]嘧啶；
5-苄基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基磺酰基***并 [4，5-d]嘧啶；
2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]硫基乙醇；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇；
5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)***并 [4，5-d]嘧啶；
5-丁基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]磺酰基丙-2-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基) ***并[4，5-d]嘧啶；和
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺.
本发明还尤其涉及选自以下各项的式(I)的化合物：
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基***并[4，5-d]嘧啶；
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)***并 [4，5-d]嘧啶；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d]嘧啶；和
5-叔丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶.
在R2的定义中，卤代烷氧基尤其是三氟乙氧基，三氟丙氧基，二氟乙氧基，氟乙氧基或二氟丙氧基，并且尤其是三氟丙氧基，二氟乙氧基，氟乙氧基或二氟丙氧基。
缩写：
在本说明书中使用以下缩写：
MS＝质谱；EI＝电子电离；ESI＝电喷雾；NMR＝核磁共振；DBU ＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA ＝二甲基乙酰胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；dppf＝1，1′- 双(二苯基膦基)二茂铁；HATU＝2-(3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡啶-3- 基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)；HBTU＝O-苯并***-N，N，N’，N’- 四甲基-脲-六氟-磷酸盐；HPLC＝LC＝高效液相色谱；m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸；NMP＝N-甲基吡咯烷；PMB＝对甲氧基苄基；TBTU＝O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲-四氟硼酸盐；TBME＝甲基叔丁醚， TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱；CAN＝CAS登记号。
本发明的式(I)的化合物的制备可以以连续的或汇聚的(convergent)合成途径进行。在以下方案中，示出了本发明的化合物的合成。进行所得的产品的反应和纯化所需要的技能对本领域技术人员来说是公知的。除非存在相反指示，在以下的过程描述中所用的取代基和符号具有本文此前给出的含义。更详细地，可以通过以下给出的方法、通过在实施例中给出的方法或通过类似的方法制造式(I)的化合物。用于各个反应步骤的合适的反应条件对于本领域技术人员来说是公知的。而且，对于在文献中描述的影响所述反应的条件，参见例如：综合有机转化：对官能团制备的指南 (Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY. 1999)。我们发现，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下进行反应都是便利的。对于所用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是它对反应或者涉及的试剂没有不利的影响并且它可以在至少一定程度上溶解试剂。所述的反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对本发明来说不是关键性的。在-78℃至回流之间的温度范围内进行所述反应是便利的。反应所需的时间也可以宽泛地变化，取决于许多因素，显著地取决于反应温度和试剂的性质。然而，从0.5h至若干天的时间段将通常足以制得所述的中间体和化合物。反应顺序不限于在方案中展示的反应顺序，而是取决于原材料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原材料可商购的，或者可以通过与以下给出的方法类似的方法、通过在说明书中引用的参考文献中或实施例中描述的方法、或者通过本领域公知的方法制备。
除非另有指示，在以下方案中R1至R4和n具有与上述相同的意义。
方案1
R2＝环烷基，异丙基或烯基；A＝CH2。
a)卤化物II可市购或可以根据本领域已知的方法合成。这些卤化物 II在适当的溶剂如乙腈，乙醇或DMF中方便地与叠氮化钠反应，提供叠氮化物衍生物III。可选择的优选条件包括使用溶剂如DMA，NMP或 DMSO，甚至更优选的是NMP和DMSO。在极性非质子溶剂如NMP和 DMSO中，烷基化通常可以在比例如在乙腈中低的温度进行，常在室温至40℃(这是例如对于BnCl，1-氯-2-(氯甲基)苯或PMB-Cl的情况；这当然取决于卤化物II的反应性)并且因此提供更好的工艺安全窗口(注意有机叠氮化物当然已知可能是危险的并且总是小心评估工艺安全性)。加入水可能是有益的，因为其增加叠氮化钠的可溶性，并且提供更强的动力学特性，因为其有助于溶解NaN3硬块。其还可以导致最终叠氮化物反应混合物的更好的过滤性。例如当之后的环加成以连续的方式在小的通道反应器中进行时，可能需要过滤反应混合物。不分离叠氮化物并且最好将其溶液在下一步骤中引入。这也避免了还可能导致安全性问题的它的分离。
b)***衍生物IV可以通过在适当的碱如甲醇钠或乙醇钠的存在下，在适当的溶剂如甲醇，乙醇或DMF中将叠氮化物衍生物III与2-氰基乙酰胺的[3+2]环加成来制备。可选择的优选条件包括使叠氮化物与2-氰基乙酰胺在溶剂如NMP或DMSO中，在氢氧化钠的存在下反应。间歇法通常在室温至50℃，优选在室温至40℃之间进行(注意，始终小心评估工艺安全)。环加成法也可修正为连续模式(对于相关文献的例子，参见Org. Process Res.Dev.，2009，13(6)，pp 1401-1406)，并且在该情况下，反应温度可以增加超过50℃，例如(但不限于)50℃至90℃之间，优选60℃至70℃之间。
c)***IV可以方便地与适当的酰氯(可市购或本领域已知)在碱(吡啶，DIPEA，NEt3等)的存在下，在存在或不存在溶剂(DCM，DMF等) 的情况下反应，得到***衍生物V。
d)***V的环化可以方便地在碱性条件下进行。将该反应在水性条件下，在碱的存在下进行被证明是有利的。适当的碱是NaHCO3或KHCO3等。这得到***并嘧啶衍生物VI。
e)氯化物VII可以通过将VI与氯化试剂如POCl3，SOCl2或(COCl)2在适当的碱如N，N-二乙基苯胺，卢剔啶，或吡啶的存在下反应来获得。可选择的优选条件包括使用Vislmeier试剂作为氯化剂。其还可以通过将草酰氯与DMF反应在原位产生。氯化可以例如在乙腈，DCM或AcOEt中，优选在DCM中进行。这些条件允许温和反应温度并且例如，避免在后处理(work-up)时猝灭过量的POCl3。粗产物可以在下一步骤中引入。
f)VII方便地与各种亲核物质特别是胺，在适当的碱如三乙胺，DIPEA 或DBU的存在下，在适当的溶剂如乙腈，甲醇，甲苯或DMF中反应，获得***并-嘧啶衍生物I。
这些衍生物可能是最终化合物，然而优选当R1-A是取代的苄基如对甲氧基苄基时，这些基团可以用TFA，CAN，氢化等裂开，得到其中R1-A 被H替代的衍生物。可以在标准氢解条件下，同样例如在酸的存在下将苄基裂开。
其中R1-A已经被H替代的***衍生物方便地与卤化物(或磺酸酯)，在合适的碱如DIPEA，DBU，K2CO3，或Cs2CO3的存在下，在溶剂如DMF，二烷或甲苯中，或备选地与醇在Mitsunobu反应条件下，使用适当的二偶氮二甲酸酯(DEAD，DIAD等)和膦如PBu3或PPh3，在适当的溶剂如THF， DCM，甲苯中反应，获得最终***并嘧啶衍生物I。
方案2
R2如上所定义但不是环烷基也不是异丙基，也不是烯基；A＝CH2。
a)可以方便地使***IV与碳酸二乙酯(或任何其他合适的C1-片段，可市购或本领域已知)在碱(NaOEt等)的存在下，在存在或不存在溶剂(乙醇，二烷等)的情况下反应，得到***并嘧啶衍生物VIII。
b)氯化物IX可以通过VIII与氯化试剂如POCl3，SOCl2或(COCl)2，在适当的碱如N，N-二乙基苯胺，卢剔啶，或吡啶的存在下反应来获得。可选择的优选条件包括使用Vislmeier试剂作为氯化剂。其还可以通过将草酰氯与DMF反应原位产生。氯化可以例如在乙腈，DCM或AcOEt中，优选在DCM中进行。粗产物可以在下一步骤中引入。
c)氯化物IX利用适当的胺的亲核取代可以在存在或不存在碱(DIPEA， NEt3等)和溶剂(DCM，二烷，DMF等的情况下进行，得到***并嘧啶 X。
d)***并嘧啶X利用适当的胺，硫化物或醇的亲核取代可以在存在或不存在碱(DBU，DIPEA，NaH，Cs2CO3等)和溶剂(DCM，THF，二烷，DMF等的情况下进行，得到***并嘧啶I。
这些衍生物可能是最终化合物，然而优选当R1-A是取代的苄基如对甲氧基苄基时，这些基团可以用TFA，CAN，氢化等裂开，得到其中R1-A 被H替代的衍生物。可以在标准氢解条件下，同样例如在酸的存在下将苄基裂开。
其中R1-A已经被H替代的***衍生物方便地与卤化物(或磺酸酯)，在合适的碱如DIPEA，DBU，K2CO3，或Cs2CO3的存在下，在溶剂如DMF，二烷或甲苯中，或备选地与醇在Mitsunobu反应条件下，使用适当的二偶氮二甲酸酯(DEAD，DIAD等)和膦如PBu3或PPh3，在适当的溶剂如THF， DCM，甲苯中反应，获得最终***并嘧啶衍生物I。
其中R2是如上文定义的含硫基团(例如硫基)的式I的化合物可以方便地用m-CPBA氧化，获得式I的砜。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：
(a)式(A1)的化合物
在式(A2)的化合物的存在下的反应
其中R2是异丙基，环烷基或烯基，并且R1，R3，R4和n如上文所定义；
(b)式(B)的化合物
在R1CH2X的存在下的反应，其中X是卤素，羟基或磺酸根基团，其中R2是异丙基，环烷基或烯基，并且其中R3至R4和n如上文所定义；或
(c)式(C)的化合物
在R2-H的存在下的反应，其中R2是哌啶基，烷基氨基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，环烷基氨基，烷基氧杂环丁烷基氨基，吗啉基，(环烷基)(烷基)氨基，卤代烷氧基，烷氧基，环烷基烷氧基，环烷氧基，氧杂环丁烷氧基，烷基氧杂环丁烷基烷氧基，炔氧基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基磺酰基，羟基烷硫基，羟基烷基磺酰基或烷氧基烷基磺酰基，并且其中R1，R3，R4和n如上文所定义。
步骤(a)优选在适当的碱如三乙胺，DIPEA或DBU的存在下进行。
步骤(a)优选在在适当的溶剂如乙腈，甲醇，甲苯或DMF中进行。
步骤(b)优选在合适的碱如DIPEA，DBU，K2CO3或Cs2CO3的存在下进行。
步骤(b)优选在溶剂如DMF，二烷或甲苯中进行。
当X是羟基时，步骤(b)可以在Mitsunobu反应条件下，使用合适的二偶氮二甲酸酯(例如DEAD，DIAD)和膦如PBu3或PPh3进行。反应可以在适当的溶剂如THF，DCM或甲苯中进行。
步骤(c)可以在存在或不存在碱(例如DBU，DIPEA，NaH或Cs2CO3) 的情况下进行。
步骤(c)可以在溶剂(DCM，THF，二烷，DMF)的存在下进行。
本发明的另一实施方案提供药物组合物或药物，其包含本发明的化合物和治疗惰性载体，稀释剂或赋形剂，以及使用本发明的化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以将式(I)化合物通过如下配制：在环境温度在合适的pH，并在期望的纯度程度，与生理学上可接受的载体即在所采用的剂量和浓度对受者无毒的载体混合成盖仑给药形式。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物的浓度，但是优选在约3至约8范围内的任意处。在一个实例中，将式(I)化合物在乙酸盐缓冲液中在pH 5 配制。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。可以将化合物例如作为固体或非晶组合物，作为冻干的制剂或作为水溶液储存。
以与良好医疗实践相一致的方式将组合物配制，定剂量，和给药。在此考虑的因素包括所治疗的具体病症，所治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，药剂的输送位置，给药方法，给药的时间安排，和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、***、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，则病灶内给药。肠胃外输液包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如，片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性剂。
典型的制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员周知的并详述于，例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice ofPharmacy.Philadelphia：Lippincott， Williams&Wilkins，2000；和Rowe，RaymondC.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005中。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、增味剂、稀释剂和其他已知添加剂，以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优良存在形式或协助制备药物产品(即，药品)。
本发明还尤其涉及：
式(I)的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎；
根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎；
式(I)的化合物，其用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血- 再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎；和
治疗或预防以下疾病的方法：疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心肌病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎，所述方法包括向需要其的患者给药有效量的式(I)的化合物。
本发明尤其涉及式(I)的化合物，其用于治疗或预防缺血，再灌注损伤，肝纤维化或肾纤维化，尤其是缺血或再灌注损伤。
本发明还涉及根据本发明的方法制造的式(I)的化合物。
现在将通过以下实施例描述本发明，所述实施例不具有限制性特征。
实施例
实施例1
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
a)5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺
将1-(溴甲基)-2-氯苯(5g，24.3mmol)和叠氮化钠(2.37g，36.5mmol) 在乙腈(48.7mL)中的混合物在N2气氛下回流3h。随后，将混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物在DCM中稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩提供粗制的1-(叠氮基甲基)-2-氯苯。将残留物在无进一步纯化的情况下用于下一反应。将以上粗制残留物，2-氰基乙酰胺(1.82 g，21.7mmol)和乙醇钠(1.47g，21.7mmol)在乙醇(43.3mL)中的混合物在 N2气氛下回流3h。将混合物在真空中浓缩，用4M AcOH水溶液稀释并过滤。将残留物用H2O洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物，为浅橙色固体(5.10g，2个步骤94％)。MS(m/e)：252.1(MH+)。
b)1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(环丁烷羰基氨基)***-4-甲酰胺
将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(1.1g，粗制)和环丁烷碳酰氯(777mg，748μl，6.56mmol)在吡啶(30mL)中的混合物加热至 80℃达5h。冷却至室温后，小心加入HCl(50mL，1M)并将混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残留物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：333.7(MH+)。
c)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将1-[(2-氯苯基)甲基]-5-(环丁烷羰基氨基)***-4-甲酰胺(1.37g，粗制)和KHCO3(2.96g，29.6mmol)在水(60mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，加入NaHCO3水溶液(50mL，1N)并将混合物用TBME(3x 125mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离182mg(14％)的标题化合物，为白色固体。 MS(m/e)：357.2(MH+)。
d)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶
将在0℃的3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁基-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮(185mg，0.586mmol)，POCl3(2.7g，17.6mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.21 g，1.41mmol)的混合物加热至120℃达4h。将混合物蒸发，将残留物倒入冰/水(100mL)中并用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残留物置于乙腈(10mL)中，并且加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(295mg，2.05mmol)和DIPEA(379mg，2.93mmol)，并且将混合物在室温搅拌2天。蒸发混合物后，将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离50mg(21％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：405.2(MH+)。
实施例2
5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶
a)5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20g，128mmol)和叠氮化钠(12.5g，192 mmol)在乙腈(250mL)中的混合物在N2气氛下回流5h。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残留物用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供粗制的1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯。将残留物在无进一步纯化的情况下用于下一反应。
将以上粗制残留物，2-氰基乙酰胺(10.8g，128mmol)和乙醇钠(8.71 g，128mmol)在乙醇(250mL)中的混合物在N2气氛下回流21h。将混合物在真空中浓缩，用4MAcOH水溶液稀释并过滤。将残留物用H2O洗涤并在真空中干燥，提供5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺，为浅橙色固体(26.5g，对于2个步骤为84％)。MS(m/e)：248.1(MH+)。
b)5-(环丙烷羰基氨基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]***-4-甲酰胺
将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(1g，粗制)和环丙烷碳酰氯(1.27g，12.1mmol)在吡啶(8mL)中的混合物加热至80℃达3 h。将混合物蒸发并加入甲醇(8mL)和NaOH水溶液(1.5mL)，并且加热至80℃达1h。将混合物冷却并倒入HCl水溶液(50mL，1M)中并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，获得粗制标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：316.5 (MH+)。
c)5-环丙基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将5-(环丙烷羰基氨基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]***-4-甲酰胺(1g，粗制)和KHCO3水溶液(2.36g，23.6mmol)在46mL水中的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并将浅黄色固体干燥。将滤液用 DCM(3x 125mL)萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将该残留物与浅黄色固体合并，获得标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：298.5 (MH+)。
d)5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶
将5-环丙基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮(0.32 g，粗制)，POCl3(4.95g，32.3mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.385g，2.58mmol) 的混合物加热至120℃达4h。将混合物蒸发，将残留物倒入冰/水(100mL) 中并用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残留物置于乙腈(15mL)中，并加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(847mg，5.9 mmol)和DIPEA(693mg，5.36mmol)，并且将混合物在室温搅拌2天。蒸发混合物后，将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离160mg(39％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：387.2(MH+)。
实施例3
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-异丙基-***并[4，5-d]嘧啶
a)1-(2-氯-苄基)-5-异丁酰基氨基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸酰胺
将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(1g，粗制)和异丁酰氯(1.27g，12.1mmol)在吡啶(8mL)中的混合物加热至80℃达3h。将混合物蒸发并加入甲醇(8mL)和NaOH水溶液(1.5mL)，并且加热至80℃达1h。将混合物冷却并倒入HCl水溶液(50mL，1M)中，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，获得粗制标题化合物，为浅黄色固体，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)： 322.5(MH+)。
b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-异丙基-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将1-(2-氯-(苄基)-5-异丁酰基氨基-1H-[1，2，3]***-4-甲酸酰胺(1.37g，粗制)和KHCO3(4.37g，43.6mmol)在水(50mL)中的混合物加热至120℃过夜。冷却至室温后，将混合物过滤，并将残留物干燥，获得粗制标题化合物，为白色粉末。MS(m/e)：304.5(MH+)。
c)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-异丙基-***并[4，5-d]嘧啶
将3-[(2-氯苯基)甲基]-5-异丙基-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮(0.74g，粗制)，POCl3(8.97g，58.5mmol)和N，N-二乙基苯胺(0.698g，4.68mmol) 的混合物加热至120℃达2h。将混合物蒸发，将残留物倒入冰/水(100mL) 中并用DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残留物置于乙腈(10mL)中并加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.53g，10.6 mmol)和DIPEA(1.25g，9.68mmol)，并且将混合物在室温搅拌2天。蒸发混合物后，将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离154mg(20％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：393.2(MH+)。
实施例4
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
a)5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶
将5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶(实施例2)(0.16g，0.41mmol)和TFA(2mL)的混合物加热至 80℃达2h。将混合物蒸发并将残留物倒入NaHCO3水溶液(20mL，1M) 中，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制标题化合物，为橙色固体，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：267.1(MH+)。
b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶
将5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶(55mg，粗制)，1-(溴甲基)-2-氯苯(85mg，0.413mmol)和DBU(94mg，0.62mmol) 在DMF(3mL)中的混合物加热至80℃达12h。冷却至室温后，将混合物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离8.1mg(10％，2个步骤)的标题化合物，为深绿色固体。MS(m/e)：391.2(MH+)。
实施例5
3-[[5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基 -1，2，5-二唑
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶(实施例4)的合成所述的程序类似，从5-环丙基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：363.2(MH+)。
实施例6
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷 -3-醇
a)3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6H-***并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(3g，11.9mmol)和乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(5.89g，35.8mmol)在吡啶(20mL)中的混合物加热至80℃并搅拌3h。冷却至室温后，将混合物蒸发并倒入HCl 水溶液(50mL，1M)中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4于燥，过滤并蒸发。加入KHCO3(9.79g，97.8mmol)和水(150 mL)并将混合物加热至120℃达24h。冷却至室温后，将混合物用DCM(2 x 200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到1.4g (4.47mmol，37％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：361.2(MH+)。
b)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-1-烯-2-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
将在0℃的3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-6H-***并 [4，5-d]嘧啶-7-酮(1.18g，3.7mmol)和NaH(193mg，油中悬浮液，4.82 mmol)和(溴甲基)苯(951mg，5.56mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌至室温并且继续4h。将混合物倒入HCl水溶液(20mL，1M)中并用DCM (3x 100mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。在0℃加入POCl3(28.2g，184mmol)和N，N-二乙胺(1.32g，8.83mmol)，并将混合物加热至120℃达4h。将混合物蒸发并倒入冰/水(100mL)中并用 DCM(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2.5g的粗制氯化中间体。将205mg的粗制中间体溶解在乙腈(5mL) 中，并且加入DIPEA(148mg，1.15mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(37.5mg，0.43 mmol)，并将混合物在室温搅拌6h。将混合物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离20mg(0.054mmol)的标题化合物，为浅绿色固体。MS(m/e)：371.2 (MH+)。
实施例7
3-[(2-氯苯基)甲基]-5，7-二(哌啶-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
a)3-[(2-氯苯基)甲基]-4H-***并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
将5-氨基-1-(2-氯苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(8g，25.4mmol)，乙醇钠(4.5g，66.1mmol)和碳酸二乙酯(4.51g，38.1mmol)在乙醇(60mL) 中的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并将沉淀过滤，用乙醇洗涤并干燥，得到10g(25.2mmol，99％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：278.0(MH+)。
b)3-[(2-氯苯基)甲基]-5，7-二(哌啶-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
将3-[(2-氯苯基)甲基]-4H-***并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(146mg，0.368 mmol)，POCl3(1.98g，13mmol)和N.N-二乙基苯胺(110mg，0.736mmol) 的混合物加热至120℃达3h。冷却至室温后，将混合物倒入冰/水(25mL) 中并用乙酸乙酯(2x 25mL)萃取。将合并的有机层蒸发，得到粗制5，7- 二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
将粗制5，7-二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶(86mg)和哌啶(186mg，2.19mmol)在氯仿(1mL)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离27mg(0.065mmol)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：412.2(MH+)。
实施例8
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
a)5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
将5，7-二氯-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶(1.7g，5.4mmol)， DIPEA(3.49g，27mmol)和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(1.09g，7.57mmol)在 DCM(0.4mL)中的混合物在0℃搅拌3h。加入Isolute并将吸收的混合物通过急骤柱色谱在二氧化硅上，用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度洗脱而进行纯化，得到蒸发含有产物的级分后421mg(1.09mmol，20％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：385.1(MH+)。
b)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
将5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(27mg，0.07mmol)，DIPEA(90mg，0.7mmol)和乙胺(16mg，0.35mmol) 在DMF(1mL)中的混合物在110℃过夜搅拌并蒸发至干燥。将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离13.8mg(50％)的标题化合物。MS(m/e)：394.2 (MH+)。
实施例9
5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(m/e)：406.2(MH+)。
实施例10
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-吡咯烷-1-基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和吡咯烷制备标题化合物。 MS(m/e)：420.3(MH+)。
实施例11
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和环丁胺制备标题化合物。 MS(m/e)：420.3(MH+)。
实施例12
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2-甲基丙-2-胺制备标题化合物。MS(m/e)：422.3(MH+)。
实施例13
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和3-甲基氧杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。MS(m/e)：436.3(MH+)。
实施例14
4-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]吗啉
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和吗啉制备标题化合物。 MS(m/e)：436.3(MH+)。
实施例15
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和叔丁基-甲基-胺制备标题化合物。MS(m/e)：436.3(MH+)。
实施例16
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2，2-二甲基丙-1-胺制备标题化合物。MS(m/e)：436.3(MH+)。
实施例17
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐制备标题化合物。MS(m/e)：422.2(MH+)。
实施例18
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基) 甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和N-甲基环丁胺盐酸盐制备标题化合物。MS(m/e)：434.3(MH+)。
实施例19
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
a)3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-***并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-***-4-甲酰胺(7.6g，30.7mmol)，乙醇钠(3.76g，55.3mmol)和碳酸二乙酯(4.72g，39.9mmol)在乙醇 (97.1mL)中的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后将混合物过滤并将沉淀用乙醇洗涤，干燥后得到8.54g(51％)的标题化合物，为白色固体。 MS(m/e)：272.0(MH+)。
b)(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷 -3-醇
将3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-***并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮(5.2g，9.52mmol)，POCl3(73g，476mmol)和N.N-二乙胺(2.56g，1.7mmol)的混合物加热至120℃达4h。将混合物蒸发并将残留物倒入冰/水(100mL)中并用DCM(2x 600mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制5，7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
将粗制5，7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶(2.95g)， DIPEA(9.83g，76.1mmol)和(S)-吡咯烷-3-醇(1.82g，20.9mmol)在DCM (150mL)中的混合物在室温搅拌30min。将混合物倒入水(150mL)中并用 DCM(2x 125mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制标题化合物，为深棕色泡沫，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：361.3(MH+)。
c)(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从(3S)-1-[5-氯-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇和2-甲基丙-2-胺制备标题化合物。MS(m/e)：398.5(MH+)。
实施例20
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
a)5-氯-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d] 嘧啶
与对于(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇(实施例19，步骤b)的合成所述的程序类似，从粗制5，7-二氯 -3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶和3，3-二氟吡咯烷盐酸盐制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：381.3(MH+)。
b)N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从5-氯-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶和叔丁胺制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e)：418.5(MH+)。
实施例21
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-基]乙酰胺
a)N-[(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇(实施例19，步骤b)的合成所述的程序类似，从粗制5，7-二氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺制备标题化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：402.4(MH+)。
b)N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从N-[(3S)-1-[5-氯 -3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和叔丁胺制备标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e)：439.5(MH+)。
实施例22
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺
a)N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
将N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例20)用Pd/C在甲醇中氢化，得到标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
b)N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
将N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(25 mg，0.08mmol)，NEt3(14.6mg，0.144mmol)和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基) 苯(26.8mg，0.112mmol)在2mL DMF中的混合物在室温搅拌5h。将混合物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和NEt3形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离5.2mg(14％)的标题化合物。MS(m/e)： 456.4(MH+)。
实施例23
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从N-叔丁基 -7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺和1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：466.4(MH+)。
实施例24
N-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从N-叔丁基 -7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：423.3(MH+)。
实施例25
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d] 嘧啶-5-胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从N-叔丁基 -7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺和5-(氯甲基)-1-甲基 -1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：394.4(MH+)。
实施例26
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从N-叔丁基 -7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-5-胺和3-(溴甲基)-4-甲基 -1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：394.4(MH+)。
实施例27
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]***并[4，5-d]吡啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
a)N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基] 乙酰胺
将N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺(实施例21)用Pd/C在甲醇中氢化，得到标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
b)N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：444.4(MH+)。
实施例28
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷 -3-醇
a)(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
将(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇(实施例19)用Pd/C在甲醇中氢化，得到标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
b)(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 (3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：402.3(MH+)。
实施例29
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 (3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：374.3(MH+)。
实施例30
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3- 甲基吡咯烷-3-醇
a)(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基 -吡咯烷-3-醇
与对于(3S)-1-[5-氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇(实施例19，步骤b)的合成所述的程序类似，从5，7-二氯 -3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶和3-甲基吡咯烷-3-醇制备标题化合物粗制。通过手相制备型HPLC分离两种对映异构体。MS(m/e)：375.4 (MH+)。
b)(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从(3S)-1-[5-氯-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和叔丁胺制备标题化合物。MS(m/e)：412.3(MH+)。
实施例31
(3R)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3- 甲基吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从(3R)-1-[5-氯-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(如实施例 30中所述分离)和叔丁胺制备标题化合物。MS(m/e)：412.3(MH+)。
实施例32
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉基-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
a)(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-吗啉基-***并[4，5-d]嘧啶-7- 基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从(3S)-1-[5-氯-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和吗啉制备标题化合物。MS(m/e)：426.4(MH+)。
b)(3S)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇
将TFA(3.87mL)中的(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-吗啉基-***并 [4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.45g，1mmol)加热至80℃达4h 并蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)： 306.2(MH+)。
c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉基-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3S)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：430.3(MH+)。
实施例33
(3S)-3-甲基-1-[5-吗啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3S)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：464.4(MH+)。
实施例34(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3S)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和3-氯-2-(氯甲基) 吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
实施例35
(3S)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3S)-3-甲基 -1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和5-(氯甲基)-3-甲基 -1，2，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：402.3(MH+)。
实施例36
(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇
a)(3R)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-吗啉基-***并[4，5-d]嘧啶-7- 基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并 [4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例8)的合成所述的程序类似，从(3R)-1-[5-氯-3-[(4- 甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇和吗啉制备标题化合物。MS(m/e)：426.4(MH+)。
b)(3R)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇
将TFA(3.87mL)中的(3R)-]-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-吗啉基-***并 [4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.45g，1mmol)加热至80℃达4h 并蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)： 306.2(MH+)。
c)(3R)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-吗啉基-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3R)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：430.3(MH+)。
实施例37
(3R)-3-甲基-1-[5-吗啉-4-基-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3R)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：464.3(MH+)。
实施例38
(3R)-3-甲基-1-[3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3R)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：474.3(MH+)。
实施例39
(3R)-3-甲基-1-[3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-5-吗啉-4-基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从(3R)-3-甲基-1-(5-吗啉基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-醇和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：402.3(MH+)。
实施例40
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶
将5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)(38.5mg，0.1mmol)，2，2，2-三氟-乙醇(99mg，1mmol) 和NaH(油中悬浮液，20mg，5mmol)在DMF(1mL)中的混合物在110℃搅拌6h。冷却至室温后，加入甲酸并将混合物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱而进行纯化。蒸发含有产物的级分后，分离29.3mg(65％)的标题化合物。MS(m/e)：449.2(MH+)。
实施例41
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和1，1，1-三氟丙-2- 醇制备标题化合物。MS(m/e)：463.2(MH+)。
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：463.3(MH+)。
实施例43
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟乙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2，2-二氟乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
实施例44
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和乙醇，使用 Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：395.3(MH+)。
实施例45
5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和丁醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：423.3(MH+)。
实施例46
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-氟乙氧基)***并[4，5-d] 嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2-氟乙醇，使用 Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：413.2(MH+)。
实施例47
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(环丙基甲氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和环丙基甲醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：421.3(MH+)。
实施例48
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁氧基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和环丁醇，使用 Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：421.3(MH+)。
实施例49
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和氧杂环丁烷-3-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：423.3(MH+)。
实施例50
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：451.3 (MH+)。
实施例51
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和(R)-1，1，1-三氟丙-2-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：463.3(MH+)。实施例52
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2，2-二甲基丙 -1-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：437.3(MH+)。
实施例53
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟丙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2，2-二氟丙-1- 醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：445.3(MH+)。
实施例54
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)***并 [4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2-甲基丙-1-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：423.3(MH+)。
实施例55
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和丙-2-醇，使用 Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：409.3(MH+)。
实施例56
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-炔氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和丙-2-炔-1-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：405.2(MH+)。
实施例57
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和1-甲氧基丙-2- 醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：439.3(MH+)。
实施例58
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和2-甲基丙烷 -1，2-二醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：439.3(MH+)。
实施例59
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2- 氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶和丙醇，使用 Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。MS(m/e)：409.3(MH+)。
实施例60
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
a)(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从(3S)-1-[5-氯 -3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇(实施例19，步骤b)和1，1，1-三氟丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：425.4(MH+)。
b)(3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3- 醇
将TFA(3.87mL)中的(3R)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-吗啉基-***并 [4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.45g，1mmol)加热至80℃过夜并浓缩。将中间制造的酯用NaOH(1M)裂开并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。 MS(m/e)：306.2(MH+)。
c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 (3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇和 1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：429.4(MH+)。
实施例61
(3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 (3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇和 1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：463.4(MH+)。
实施例62
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
a)(3S)-1-[5-异丙氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从(3S)-1-[5-氯 -3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇(实施例19，步骤b)和丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：385.4(MH+)。
b)2，2，2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-异丙氧基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]酯
将TFA中的(3S)-1-[5-异丙氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇加热至70℃过夜并蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
c)(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从2，2，2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-异丙氧基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]酯和 1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：389.3(MH+)。
实施例63
(3S)-1-[3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从2，2，2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-异丙氧基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]酯和 1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：433.3(MH+)。
实施例64
(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-醇
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从2，2，2-三氟乙酸[(3S)-1-(5-异丙氧基-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-3-基]酯和 5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：361.3(MH+)。
实施例65
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基] ***并[4，5-d]嘧啶
a)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-7-(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶(实施例20，步骤a)和2，2-二甲基丙-1-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。 MS(m/e)：433.2(MH+)。
b)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶
将TFA中的7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶加热至80℃达3h并蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。MS(m/e)：313.3(MH+)。
c)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：409.4(MH+)。
实施例66
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：481.4(MH+)。
实施例67
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基] 甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶和3-(氯甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：409.4(MH+)。
实施例68
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙 -2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
a)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2，2，2-三氟 -1-甲基-乙氧基]***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从5-氯-7-(3，3- 二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶(实施例20，步骤a)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇，使用Cs2CO3替代NaH，制备标题化合物。 MS(m/e)：459.4(MH+)。
b)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶
将TFA中的7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]***并[4，5-d]嘧啶加热至80℃达2h 并蒸发。将混合物倒入NaHCO3水溶液(1M)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层过滤并蒸发。将粗产物在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
c)7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：497.4(MH+)。
实施例69
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙 -2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和1-(溴甲基)-2-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(m/e)：507.4(MH+)。
实施例70
3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2- 基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：464.3(MH+)。
实施例71
2-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d] 嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH+)。
实施例72
5-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d] 嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH+)。
实施例73
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙 -2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH+)。
实施例74
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d] 嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH+)。
实施例75
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3，3，3-三氟丙基) ***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和3-溴-1，1，1-三氟丙烷制备标题化合物。MS(m/e)：435.4(MH+)。
实施例76
3-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙 -2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶和5-(氯甲基)-1-环丙基-1H-四唑制备标题化合物。MS(m/e)：461.4(MH+)。
实施例77
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7- 基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
a)N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从N-[(3S)-1-[5- 氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺 (实施例21，步骤a)和2，2-二甲基丙-1-醇制备标题化合物。MS(m/e)：254.4 (MH+)。
b)N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷 -3-基]乙酰胺
将N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并 [4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺用Pd/C在甲醇中氢化，得到标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
c)N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基] 乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：458.4(MH+)。
实施例78
N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基] 乙酰胺和3-氯-2-(氯甲基)吡啶制备标题化合物。MS(m/e)：459.4(MH+)。
实施例79
N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基] 乙酰胺和3-(溴甲基)-4-甲基-1，2，5-二唑制备标题化合物。MS(m/e)：430.4 (MH+)。
实施例80
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d] 嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
a)N-[(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例40)的合成所述的程序类似，从N-[(3S)-1-[5- 氯-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺 (实施例21，步骤a)和(S)-1，1，1-三氟丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：480.5 (MH+)。
b)N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶 -7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
将N-[(3S)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺用Pd/C在甲醇中氢化，得到标题化合物，其在无进一步纯化的情况下用于连续的步骤。
c)N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-基]乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：484.4 (MH+)。
实施例81
N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基] 吡咯烷-3-基]乙酰胺和1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物。 MS(m/e)：528.5(MH+)。
实施例82
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d]嘧啶
将5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)(77mg，0.2mmol)，DIPEA(90.5mg，0.7mmol)和乙硫醇(62.5mg，1mmol)在DMF(3mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将混合物浓缩并将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱而进行纯化。将含有产物的级分蒸发，得到62.3mg(50％)的标题化合物。MS(m/e)：411.2(MH+)。
实施例83
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙硫基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和2，2，2- 三氟乙硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：465.2(MH+)。
实施例84
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基硫基***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和丙烷-2- 硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：425.3(MH+)。
实施例85
5-叔丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和2-甲基丙烷-2-硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：439.3(MH+)。
实施例86
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶
将3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d] 嘧啶(实施例82)(79.4mg，0.2mmol)和3-氯过氧苯甲酸(80mg，0.46mmol) 在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌4h。将混合物蒸发并将残留物通过反相制备型HPLC，用由乙腈，水和甲酸形成的梯度洗脱而进行纯化。将含有产物的级分蒸发，得到26mg(29％)的标题化合物。MS(m/e)：443.2 (MH+)。
实施例87
5-苄基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
a)5-苄硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d] 嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和苯基甲硫醇制备标题化合物。MS(m/e)：473.2(MH+)。
b)5-苄基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并 [4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从5-苄硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶，通过用MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：505.2(MH+)。
实施例88
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基磺酰基***并[4，5-d] 嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基硫基***并[4，5-d]嘧啶，通过用 MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：457.3(MH+)。
实施例89
2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]吡啶-5-基]硫基乙醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和2-巯基乙醇制备标题化合物。MS(m/e)：427.2(MH+)。
实施例90
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和1-巯基丙-2-醇制备标题化合物。MS(m/e)：441.2(MH+)。
实施例91
5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和丁烷-1- 硫醇在升高的温度在DMF中制备标题化合物。MS(m/e)：439.2(MH+)。
实施例92
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)***并[4，5-d] 嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和2-甲基丙烷-1-硫醇在升高的温度在DMF中制备标题化合物。MS(m/e)：439.2 (MH+)。
实施例93
5-丁基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶，通过用MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：471.3(MH+)。
实施例94
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)***并[4，5-d]嘧啶，通过用 MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：471.3(MH+)。
实施例95
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]磺酰基丙-2-醇
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)***并[4，5-d]嘧啶，通过用 MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：473.2(MH+)。
实施例96
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶
a)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙硫基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并 [4，5-d]嘧啶(实施例82)的合成所述的程序类似，从5-氯-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶(实施例8，步骤a)和2-甲氧基乙硫醇在升高的温度在DMF中制备标题化合物。MS(m/e)：441.2(MH+)。
b)3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶
与对于3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶(实施例86)的合成所述的程序类似，从3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙硫基)***并[4，5-d]嘧啶，通过用 MCPBA氧化，制备标题化合物。MS(m/e)：473.2(MH+)。
实施例97
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
与对于N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基] ***并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例22)的合成所述的程序类似，从 N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3H-***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺和1-(溴甲基)-2-氯苯制备标题化合物。MS(m/e)：443.4(MH+)。
实施例98
药理学试验
进行以下试验以确定式I化合物的活性：
放射性配体结合测定
本发明化合物对***素CB1受体的亲和性使用建议量的表达人CNR1 或CNR2受体的人胚胎肾(HEK)细胞的膜制品(PerkinElmer)各自分别结合 1.5或2.6nM[3H]-CP-55，940(Perkin Elmer)作为放射性配体确定。结合在总体积为0.2ml的结合缓冲液(对于CB1受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5 mM EDTA，和0.5％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4，和对于CB2受体50mM Tris，5mM MgCl2，2.5mM EGTA，和0.1％(wt/vol)无脂肪酸BSA，pH 7.4) 中进行，在30℃振荡1h。通过经涂布有0.5％聚乙烯亚胺的微过滤板 (UniFilter GF/B过滤板；Packard)快速过滤将反应终止。对于Ki使用非线性回归分析(Activity Base，ID BusinessSolution，Limited)来分析结合的放射性，对于[3H]CP55，940的Kd值从饱和试验确定。式(I)化合物显示对于 CB2受体的优异的亲和性，亲和性低于10μM，更特别是1nM至3μM并且最特别是1nM至100nM。
cAMP测定
将表达人CB1或CB2受体的CHO细胞在实验之前17-24小时以 50.000细胞/孔接种在具有透明平底的黑色96孔平板(Coming Costar# 3904)中、在DMEM(InvitrogenNo.31331)中，补充1x HT，具有10％胎牛血清，并在湿润的培养箱中在5％CO2和37℃下温育。将培养基用具有 1mM IBMX的Krebs Ringer Bicarbonate缓冲液交换，并且在30℃温育30 分钟。加入化合物至最终测定体积为100μl，并且在30℃温育30分钟。使用cAMP-Nano-TRF检测试剂盒(Roche Diagnostics)，通过加入50μl裂解试剂(Tris，NaCl，1.5％TritonX100，2.5％NP40，10％NaN3)和50μl检测溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1∶1，和48μM钌-2-AHA-cAMP)终止测定，并且室温振荡2h。通过装备有ND：YAG激光器作为激发源的TRF读出器(Evotec Technologies GmbH)测量时间分辨能量转移。将平板测量两次，在355nm激发和分别在730(带宽30nm)或645nm(带宽75nm)以100ns 的延迟和100ns的栅极(gate)发射，总暴露时间是10s。FRET信号的计算如下：FRET＝T730-Alexa730-P(T645-B645)，P＝Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730是在730nM测量的测试孔，T645是在645nm测量的测试孔， B730和B645是分别在730nm和645nm的缓冲液对照。cAMP含量从跨度为从10μM至0.13nM cAMP的标准曲线的函数来测定。
使用Activity Base分析(ID Business Solution，Limited)测定EC50值。从该测定产生的宽范围的***素激动剂的EC50值与科学文献中公开的值吻合。
本发明的化合物是CB2受体激动剂，其EC50低于1μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少10倍。本发明的特别的化合物是CB2 受体激动剂，其EC50低于0.05μM，并且在相应测定中相对于CB1的选择性为至少500倍。
例如，以下化合物在上述功能cAMP测定中显示以下的人EC50值：
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
| 成分 | 每片 | |
| 核： | ||
| 式(I)的化合物 | 10.0mg | 200.0mg |
| 微晶纤维素 | 23.5mg | 43.5mg |
| 含水乳糖 | 60.0mg | 70.0mg |
| 聚维酮(Povidone)K30 | 12.5mg | 15.0mg |
| 淀粉羟乙酸钠 | 12.5mg | 17.0mg |
| 硬脂酸镁 | 1.5mg | 4.5mg |
| (核重) | 120.0mg | 350.0mg |
| 薄膜包衣： | ||
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5mg | 7.0mg |
| 聚乙二醇6000 | 0.8mg | 1.6mg |
| 滑石 | 1.3mg | 2.6mg |
| 氧化铁(黄) | 0.8mg | 1.6mg |
| 二氧化钛 | 0.8mg | 1.6mg |
筛分活性成分，并将活性成分与微晶纤维素混和，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。然后将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液 /悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
| 成分 | 每片 |
| 式(I)的化合物 | 25.0mg |
| 乳糖 | 150.0mg |
| 玉米淀粉 | 20.0mg |
| 滑石 | 5.0mg |
筛分组分并混合和填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
| 式(I)的化合物 | 3.0mg |
| 聚乙二醇400 | 150.0mg |
| 乙酸 | 适量至获得pH 5.0 |
| 注射液用水 | 加至1.0ml |
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(一部分)的混合物中。通过加入乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
Claims (5)
1.化合物，其选自
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-乙基***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(2，2-二甲基丙基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-N-环丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-N-甲基***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
(3R)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1，1，1-三氟丙-2-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟乙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙氧基***并[4，5-d]嘧啶；
5-丁氧基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(环丙基甲氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-环丁氧基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二氟丙氧基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-炔氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]氧基-2-甲基丙-2-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙氧基***并[4，5-d]嘧啶；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-1-[3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-丙-2-基氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶；
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
2-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-5-甲基-1，3，4-二唑；
5-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-3-甲基-1，2，4-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(1-甲基四唑-5-基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[[7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-3-基]甲基]-4-甲基-1，2，5-二唑；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(1-环丙基四唑-5-基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[5-(2，2-二甲基丙氧基)-3-[(4-甲基-1，2，5-二唑-3-基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
N-[(3S)-1-[3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙硫基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基硫基***并[4，5-d]嘧啶；
5-叔丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶；
5-苄基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-丙-2-基磺酰基***并[4，5-d]嘧啶；
2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]硫基乙醇；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]硫基丙-2-醇；
5-丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙硫基)***并[4，5-d]嘧啶；
5-丁基磺酰基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶；
1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-基]磺酰基丙-2-醇；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲氧基乙基磺酰基)***并[4，5-d]嘧啶；和
N-[(3S)-1-[5-(叔丁基氨基)-3-[(2-氯苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺。
2.化合物，其选自
N-叔丁基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
N-叔丁基-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[(2-甲基磺酰基苯基)甲基]***并[4，5-d]嘧啶-5-胺；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2，2-二甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(2-甲基丙氧基)***并[4，5-d]嘧啶；
(3S)-1-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)***并[4，5-d]嘧啶-7-基]吡咯烷-3-醇；
7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-[(2S)-1，1，1-三氟丙-2-基]氧基***并[4，5-d]嘧啶；
3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙硫基***并[4，5-d]嘧啶；和
5-叔丁硫基-3-[(2-氯苯基)甲基]-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)***并[4，5-d]嘧啶。
3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至2中的任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防疼痛、动脉粥样硬化、老年性黄斑退化症、糖尿病性视网膜病、青光眼、糖尿病、炎症、炎性肠病、缺血-再灌注损伤、急性肝衰竭、肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、***性纤维化、急性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植肾病、糖尿病肾病、肾小球肾病、心力衰竭、心肌缺血、心肌梗死、***性硬化、热损伤、烧伤、肥大性疤痕、瘢痕疙瘩、龈炎发热、肝硬化或肿瘤、骨质调节、神经变性、卒中、一过性缺血发作或葡萄膜炎。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心肌病。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13183385 | 2013-09-06 | ||
| EP13183385.7 | 2013-09-06 | ||
| PCT/EP2014/068640 WO2015032769A1 (en) | 2013-09-06 | 2014-09-03 | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105555788A CN105555788A (zh) | 2016-05-04 |
| CN105555788B true CN105555788B (zh) | 2018-11-23 |
Family
ID=49111076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480048593.7A Active CN105555788B (zh) | 2013-09-06 | 2014-09-03 | ***并[4，5-d]嘧啶衍生物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9593123B2 (zh) |
| EP (3) | EP3943497A1 (zh) |
| JP (1) | JP6441356B2 (zh) |
| KR (3) | KR102349567B1 (zh) |
| CN (1) | CN105555788B (zh) |
| AR (1) | AR097553A1 (zh) |
| AU (1) | AU2014317229B2 (zh) |
| CA (1) | CA2915766C (zh) |
| CL (1) | CL2016000495A1 (zh) |
| CR (1) | CR20160076A (zh) |
| DK (2) | DK3483163T3 (zh) |
| EA (1) | EA028335B1 (zh) |
| ES (2) | ES2883923T3 (zh) |
| HK (1) | HK1219277A1 (zh) |
| HR (2) | HRP20190361T1 (zh) |
| HU (2) | HUE041760T2 (zh) |
| IL (1) | IL243092B (zh) |
| LT (2) | LT3483163T (zh) |
| MA (1) | MA38826B1 (zh) |
| MX (2) | MX367084B (zh) |
| MY (1) | MY191628A (zh) |
| PE (2) | PE20160691A1 (zh) |
| PH (1) | PH12016500250A1 (zh) |
| PL (2) | PL3041843T3 (zh) |
| PT (2) | PT3483163T (zh) |
| RS (2) | RS58390B1 (zh) |
| SG (1) | SG11201601714UA (zh) |
| SI (2) | SI3041843T1 (zh) |
| TR (1) | TR201900662T4 (zh) |
| TW (1) | TWI705966B (zh) |
| UA (1) | UA116395C2 (zh) |
| WO (1) | WO2015032769A1 (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015162630A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| WO2016071375A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolo[4,5-d]pyrimidines as agonists of the cannabinoid receptor 2 |
| WO2017004133A1 (en) * | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| WO2017076266A1 (zh) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 制备坎格雷洛中间体的方法 |
| CN109311886B (zh) | 2016-06-23 | 2021-11-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | [1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶衍生物 |
| SG10202113286RA (en) * | 2016-06-23 | 2021-12-30 | Hoffmann La Roche | [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor |
| JP7090037B2 (ja) * | 2016-06-23 | 2022-06-23 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体 |
| EP3475283B1 (en) | 2016-06-23 | 2021-08-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| CN106478639B (zh) * | 2016-09-05 | 2018-09-18 | 郑州大学 | 嘧啶并1,2,4–三氮唑类的lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN106432247B (zh) * | 2016-09-27 | 2018-06-29 | 郑州大学 | 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 |
| CN106432248B (zh) * | 2016-09-27 | 2018-11-27 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN106928296A (zh) * | 2017-02-06 | 2017-07-07 | 上海华升生物科技有限公司 | 一种2‑(3,3,3‑三氟丙硫基)腺苷的合成方法 |
| CN106928235A (zh) * | 2017-05-03 | 2017-07-07 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN107033148B (zh) * | 2017-05-03 | 2018-10-26 | 郑州大学 | 含嘧啶并三氮唑—巯基四氮唑类lsd1抑制剂、其制备方法及应用 |
| CN109516990B (zh) * | 2017-09-19 | 2021-06-01 | 天津药物研究院有限公司 | 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途 |
| CN113582935A (zh) * | 2021-08-27 | 2021-11-02 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 一种炎症小体核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN115246832A (zh) * | 2022-06-15 | 2022-10-28 | 深圳湾实验室 | 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013068306A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | [1, 2, 3] triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 |
| WO2013076182A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | [1, 2, 3]triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 agonists |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1012151B1 (en) | 1997-09-02 | 2002-08-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (crh) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders |
| CA2399791A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
| JP2008503464A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-02-07 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 習慣性行動の１つ以上の構成要素の改善のためのアデノシンａ２ａレセプターの拮抗 |
| AR051596A1 (es) | 2004-10-26 | 2007-01-24 | Irm Llc | Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios |
| WO2008141249A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors |
| EP2219646A4 (en) * | 2007-12-21 | 2010-12-22 | Univ Rochester | METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS |
| WO2009117444A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Northeastern University | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors |
| WO2010120987A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wyeth Llc | Ring fused, ureidoaryl- and carbamoylaryl-bridged morpholino-pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses |
| WO2013060837A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Synthesis of triazolopyrimidine compounds |
| CN104395290A (zh) | 2012-07-04 | 2015-03-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为***素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物 |
| US9303012B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-04-05 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine-2-amides useful as CB2 agonists |
| CN104837831B (zh) | 2012-12-07 | 2017-10-31 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
| PE20151060A1 (es) | 2012-12-07 | 2015-07-25 | Hoffmann La Roche | Nuevos derivados de pirazina como agonistas del receptor cb2 |
| MX2015007156A (es) | 2012-12-07 | 2015-10-14 | Hoffmann La Roche | Piridina-2-amidas utiles como agonistas receptores de canabinoides 2 (cb2). |
| WO2014135507A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrazol derivatives |
| KR20210145303A (ko) | 2013-05-02 | 2021-12-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cb2 수용체 작용제로서의 퓨린 유도체 |
| CA2907691A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as cb2 receptor agonists |
| EP3008055B1 (en) | 2013-06-11 | 2017-07-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetrazolone derivatives |
-
2014
- 2014-09-03 JP JP2016539509A patent/JP6441356B2/ja active Active
- 2014-09-03 CN CN201480048593.7A patent/CN105555788B/zh active Active
- 2014-09-03 AU AU2014317229A patent/AU2014317229B2/en active Active
- 2014-09-03 HU HUE14761320A patent/HUE041760T2/hu unknown
- 2014-09-03 PL PL14761320T patent/PL3041843T3/pl unknown
- 2014-09-03 KR KR1020167008516A patent/KR102349567B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-03 LT LTEP18206943.5T patent/LT3483163T/lt unknown
- 2014-09-03 TR TR2019/00662T patent/TR201900662T4/tr unknown
- 2014-09-03 SI SI201431099T patent/SI3041843T1/sl unknown
- 2014-09-03 KR KR1020227034655A patent/KR20220140651A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-09-03 SG SG11201601714UA patent/SG11201601714UA/en unknown
- 2014-09-03 ES ES18206943T patent/ES2883923T3/es active Active
- 2014-09-03 EP EP21179163.7A patent/EP3943497A1/en active Pending
- 2014-09-03 WO PCT/EP2014/068640 patent/WO2015032769A1/en active Application Filing
- 2014-09-03 HU HUE18206943A patent/HUE055201T2/hu unknown
- 2014-09-03 PT PT182069435T patent/PT3483163T/pt unknown
- 2014-09-03 DK DK18206943.5T patent/DK3483163T3/da active
- 2014-09-03 RS RS20190264A patent/RS58390B1/sr unknown
- 2014-09-03 ES ES14761320T patent/ES2714094T3/es active Active
- 2014-09-03 SI SI201431869T patent/SI3483163T1/sl unknown
- 2014-09-03 EA EA201690478A patent/EA028335B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-03 UA UAA201603048A patent/UA116395C2/uk unknown
- 2014-09-03 PL PL18206943T patent/PL3483163T3/pl unknown
- 2014-09-03 MY MYPI2016700721A patent/MY191628A/en unknown
- 2014-09-03 EP EP14761320.2A patent/EP3041843B1/en active Active
- 2014-09-03 EP EP18206943.5A patent/EP3483163B1/en active Active
- 2014-09-03 PE PE2015002700A patent/PE20160691A1/es unknown
- 2014-09-03 KR KR1020217017887A patent/KR102454344B1/ko active Application Filing
- 2014-09-03 RS RS20211007A patent/RS62234B1/sr unknown
- 2014-09-03 PE PE2019001869A patent/PE20191528A1/es unknown
- 2014-09-03 DK DK14761320.2T patent/DK3041843T3/en active
- 2014-09-03 PT PT14761320T patent/PT3041843T/pt unknown
- 2014-09-03 LT LTEP14761320.2T patent/LT3041843T/lt unknown
- 2014-09-03 MX MX2016002117A patent/MX367084B/es active IP Right Grant
- 2014-09-03 CA CA2915766A patent/CA2915766C/en active Active
- 2014-09-04 AR ARP140103305A patent/AR097553A1/es active IP Right Grant
- 2014-09-04 TW TW103130651A patent/TWI705966B/zh active
-
2015
- 2015-12-14 IL IL243092A patent/IL243092B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-04 MA MA38826A patent/MA38826B1/fr unknown
- 2016-02-04 PH PH12016500250A patent/PH12016500250A1/en unknown
- 2016-02-16 CR CR20160076A patent/CR20160076A/es unknown
- 2016-02-17 MX MX2019009100A patent/MX2019009100A/es unknown
- 2016-02-23 US US15/050,753 patent/US9593123B2/en active Active
- 2016-03-04 CL CL2016000495A patent/CL2016000495A1/es unknown
- 2016-06-23 HK HK16107348.6A patent/HK1219277A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-25 HR HRP20190361TT patent/HRP20190361T1/hr unknown
-
2021
- 2021-08-16 HR HRP20211322TT patent/HRP20211322T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013068306A1 (en) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | [1, 2, 3] triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 |
| WO2013076182A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | [1, 2, 3]triazolo [4, 5 -d] pyrimidine derivatives as agonists of the cannabinoid receptor 2 agonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| High Throughput Screens Yield Small Molecule Inhibitors of Leishmania CRK3:CYC6 Cyclin-Dependent Kinase;Roderick G. Walker，等;《Plos Neglected Tropical Diseases》;20110430;第5卷(第4期);e1033 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105555788B (zh) | ***并[4，5-d]嘧啶衍生物 | |
| CN104039791B (zh) | 作为***素受体2激动剂的[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶衍生物 | |
| CN105143220B (zh) | 吡唑衍生物 | |
| CN103930426B (zh) | 作为***素受体2激动剂的[1，2，3]***并[4，5-d]嘧啶衍生物 | |
| CN104837831B (zh) | 新的吡啶衍生物 | |
| CN104854092B (zh) | 可用作cb2激动剂的吡啶-2-酰胺类 | |
| CN104837830B (zh) | 作为cb2受体激动剂的吡嗪衍生物 | |
| CN105164133B (zh) | 作为CB2受体激动剂的吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物 | |
| CN105121436B (zh) | 新的吡啶衍生物 | |
| CN107074864A (zh) | 作为***素受体2的激动剂的***并[4，5‑d]嘧啶类 | |
| CN109311886A (zh) | 新型[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶衍生物 | |
| CN104271578A (zh) | 作为lrrk2调节剂用于治疗帕金森病的吡唑氨基嘧啶衍生物 | |
| CN109348716A (zh) | 对2型***素受体具有亲和力的[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶衍生物 | |
| CN105283452B (zh) | 四唑酮衍生物 | |
| BR122020008944B1 (pt) | Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina | |
| BR112016004934B1 (pt) | Novos derivados de triazolo [4,5-d] pirimidina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1219277 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |