CN105541724A - 甲巯咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及甲巯咪唑的制备方法，具体地，该方法包括：N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在有机溶剂中进行反应，从而制备得到甲巯咪唑。本发明的制备方法工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生产，并且极大地提高了甲巯咪唑的反应收率。

Description

甲巯咪唑的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种甲巯咪唑的制备方法。
背景技术
甲巯咪唑(Methimazole)为抗甲状腺药物。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，尤其适用于：病情较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；青少年、儿童及老年患者；甲状腺手术后复发，又不适于用放射性碘-131治疗者；手术前准备和作为碘-131放疗的辅助治疗。
现有技术中Guziec等人(J.Org.Chem.1994，59，4691-4692)公开了一种甲巯咪唑的制备方法，以N-甲基咪唑为原料，与正丁基锂反应，然后再加入硫粉回流反应，最后得到甲巯咪唑粗品的收率42％。该方法反应条件苛刻，滴加正丁基锂在-78℃，难以工业化放大生产，并且后处理采用水淬灭调酸后，需要用到氯仿进行萃取。氯仿为二类和易制毒溶剂，应该限制使用，且氯仿同样是遗传毒性警示结构物质，在药物合成中应避免使用。
因此，现有甲巯咪唑的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明的目的就是针对现有技术缺陷，提供一种工艺简单、条件温和，完全适合工业化生产的甲巯咪唑制备方法。
根据本发明的一方面，本发明提供了一种制备甲巯咪唑的方法，包括：(1)将N-甲基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中，以便获得第二反应液；(2)于-15℃～0℃下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保温反应0.5～2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；(3)将所述第三反应液升温回流反应6～10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0～7.0，以便获得第四反应液；(4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；(5)将所述浓缩后的固体、活性炭加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；(6)将所述滤液进行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。发明人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由-78℃升高至-15℃～0℃，单质硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉提供良好的反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上。进一步地，利用本发明方法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了99％以上。
根据本发明的一些实施例，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。由此，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用。
根据本发明的一些实施例，所述第二有机溶剂为正己烷。
根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)的摩尔比投料，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。
根据本发明的一些实施例，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：1.25：1.30。发明人意外地发现，参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1：1.25：1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在第一有机溶剂中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。
本发明所述制备方法具有以下优势：(1)其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤操作步骤，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困难，并取得了有益的效果；(2)工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生产；(3)大大提高了甲巯咪唑的反应收率以及纯度，其将甲巯咪唑的反应收率由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％(其精制后收率肯定会低于42％)，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上，进一步地，利用本发明方法制备得到的甲巯咪唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。
附图说明
图1是根据本发明实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图2是根据本发明实施例2制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图3是根据本发明实施例3制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图4是根据本发明实施例4制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图5是根据本发明实施例5制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图6是根据本发明实施例6制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；
图7是根据本发明实施例7制备得到甲巯咪唑的气相色谱图；以及
图8是根据本发明对比实施例1制备得到甲巯咪唑的气相色谱图。
具体实施方式
本发明具体的制备方法如下：
N-甲基咪唑溶解在四氢呋喃中，在-15℃～0℃下滴加正丁基锂-正己烷溶液，然后保温反应0.5～2小时。然后在该温度下分批加入单质硫，加料完毕后升温回流反应6～10小时，薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0～7.0，再将反应体系浓缩至干。将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩后得到甲巯咪唑。
本发明的合成路线如下：
我们意外的发现，本发明参与反应的N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉以1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)的摩尔比投料，当N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉的摩尔比为1：1.25：1.30时，可以使得N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉在四氢呋喃中得到充分反应，进而提高甲巯咪唑的产率。
本发明人经过试验发现，将正丁基锂的滴加温度由-78℃升高至-15℃～0℃，单质硫加入温度保持与正丁基锂相同，由此可以为N-甲基咪唑与正丁基锂以及硫粉提供良好的反应环境，进而提高甲巯咪唑的收率，反应收率可由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上。而且，本发明方法制备得到的甲巯咪唑，其纯度高，均达到了99％以上。
本发明所述的制备方法，其后处理简单，省去了繁琐的萃取和洗涤操作步骤，避免了环境不友好溶剂-氯仿的大量使用，克服了前者难以实现工业化生产的困难，并取得了有益的效果。本发明所述的制备方法，工艺简单、条件温和，操作简便，易于后处理，适合工业化大生产。而且本发明所述的制备方法，大大提高了甲巯咪唑的反应收率，其将甲巯咪唑的反应收率由现有技术报导的得到甲巯咪唑粗品收率42％(其精制后收率肯定会低于42％)，提高至本发明技术中甲巯咪唑经精制后的精制品收率在79％以上。而且，本发明方法制备得到的甲巯咪唑相对于现有技术，其用气相色谱检测的纯度高。
实施例
下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。
实施例1
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-15℃滴加正丁基锂-正己烷溶液48毫升(含正丁基锂120mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在-15℃保温反应2小时，然后在此温度下分批加入3.84克(120mmoL)单质硫，加完后缓慢升至室温搅拌反应10小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至5.0～5.5，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.04克，收率79.30％，纯度99.42％(气相色谱检测)。
实施例2
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-10℃滴加正丁基锂-正己烷溶液48毫升(含正丁基锂120mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在-10℃下保温反应1.5小时，然后在该温度下分批加入4.48克(140mmoL)单质硫，加完后升温回流反应9小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至5.5～6.0，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.52克，收率83.51％，纯度99.49％(气相色谱检测)。
实施例3
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-5℃滴加正丁基锂-正己烷溶液52毫升(含正丁基锂130mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在-5℃下保温反应1小时，然后在该温度下分批加入3.84克(120mmoL)单质硫，加完后升温回流反应8小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至6.0～6.5，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.31克，收率81.67％，纯度99.03％(气相色谱检测)。
实施例4
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至0℃下滴加正丁基锂-正己烷溶液52毫升(含正丁基锂130mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在0℃下保温反应0.5小时，然后在该温度下分批加入4.48克(140mmoL)单质硫，加完后升温回流反应6小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至6.5～7.0，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.11克，收率79.91％，纯度99.12％(气相色谱检测)。
实施例5
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-5℃滴加正丁基锂-正己烷溶液50毫升(含正丁基锂125mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在-5℃下保温反应1小时，然后在该温度下分批加入4.16克(130mmoL)单质硫，加完后升温回流反应8小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至6.0～6.5，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.41克，收率82.54％，纯度100％(气相色谱检测)。
实施例6
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至-10℃滴加正丁基锂-正己烷溶液50毫升(含正丁基锂125mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在-10℃下保温反应1.5小时，然后在该温度下分批加入4.00克(125mmoL)单质硫，加完后升温回流反应9小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至5.5～6.0，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.26克，收率81.23％，纯度99.67％(气相色谱检测)。
实施例7
将N-甲基咪唑8.21克(100mmoL)和80毫升四氢呋喃加入到三口反应瓶中，然后降温至0℃下滴加正丁基锂-正己烷溶液50毫升(含正丁基锂125mmoL，2.5moL/L)，滴加完后在0℃下保温反应0.5小时，然后在该温度下分批加入4.32克(135mmoL)单质硫，加完后升温回流反应6小时。薄层色谱检测至无原料斑点，然后冰水浴下淬灭，加入稀盐酸调节pH至6.5～7.0，然后将反应体系加压浓缩至干。然后将浓缩后的固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体9.20克，收率80.70％，纯度99.63％(气相色谱检测)。
对比实施例1
对比实施例1中，甲巯咪唑粗品的制备方法参考现有技术(J.Org.Chem.1994，59，4691-4692)制备得到，然后将甲巯咪唑粗品固体加入乙酸乙酯和活性炭加热溶解，回流脱色约1小时，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色甲巯咪唑固体，测定纯度93.42％(气相色谱检测)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (5)

1.一种制备甲巯咪唑的方法，其特征在于：包括：
(1)将N-甲基咪唑溶解在第一有机溶剂中，以便获得第一反应液，将正丁基锂溶解在第二有机溶剂中，以便获得第二反应液；
(2)于-15℃～0℃下，所述第二反应液滴加至所述第一反应液中，保温反应0.5～2小时后，加入单质硫，以便获得第三反应液；
(3)将所述第三反应液升温回流反应6～10小时，用冰水浴淬灭反应，加入稀盐酸调节pH为5.0～7.0，以便获得第四反应液；
(4)将所述第四反应液进行浓缩，以便获得浓缩后的固体；
(5)将所述浓缩后的固体、活性炭加入至乙酸乙酯中，进行加热溶解，回流搅拌1小时，过滤，以便获得滤液；
(6)将所述滤液进行减压浓缩，以便获得甲巯咪唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为正己烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：(1.2～1.3)：(1.2～1.4)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，N-甲基咪唑∶正丁基锂∶单质硫的摩尔比为1：1.25：1.30。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107522661A (zh) * 2017-10-10 2017-12-29 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种2‑巯基‑1‑烷基咪唑的制备方法
CN108558744A (zh) * 2018-07-04 2018-09-21 常州大学 一种2-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶磺酰氯的制备方法
CN115784999A (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 烟台大学 光学诱导制备咪唑-2-硫酮及其衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004143056A (ja) * 2002-10-23 2004-05-20 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ２−メルカプトイミダゾール類の製造方法
CN103214421A (zh) * 2012-12-11 2013-07-24 上海博康精细化工有限公司 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004143056A (ja) * 2002-10-23 2004-05-20 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ２−メルカプトイミダゾール類の製造方法
CN103214421A (zh) * 2012-12-11 2013-07-24 上海博康精细化工有限公司 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIN-FENG CHAN，等: "Inhibitory effects of novel synthetic methimazole derivatives on mushroom tyrosinase and melanogenesis", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
LYNN JAMES GUZIEC，等: "A Directed Metalation Route to the Selenium Analog of Methimazole", 《J. ORG. CHEM.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107522661A (zh) * 2017-10-10 2017-12-29 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种2‑巯基‑1‑烷基咪唑的制备方法
CN107522661B (zh) * 2017-10-10 2020-01-07 浦拉司科技（上海）有限责任公司 一种2-巯基-1-烷基咪唑的制备方法
CN108558744A (zh) * 2018-07-04 2018-09-21 常州大学 一种2-甲氧基-4-三氟甲基-3-吡啶磺酰氯的制备方法
CN115784999A (zh) * 2022-12-19 2023-03-14 烟台大学 光学诱导制备咪唑-2-硫酮及其衍生物

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