CN101314594A - 一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2－羟基－5－氟嘧啶的制备方法，属于化学合成技术领域。本发明制备流程包括下列步骤：在反应温度下选择性还原2，4－二氯－5－氟嘧啶，反应结束后，获得2－氯－5－氟嘧啶；在反应温度下使2－氯－5－氟嘧啶水解，反应结束后，获得2－羟基－5－氟嘧啶。其中，所述的选择性还原可通过金属还原脱氯，或通过氢解还原脱氯的方法；所述的水解可以是酸性水解液中的酸性水解或碱性水解液中的碱性水解。和现有技术相比，本发明的优势在于：合成路线简单，原料易得，成本较低，工艺条件温和，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
随着氟化学的发展，氟化合物在医药、农药领域的应用日益增多，尤其是治疗癌症的5-氟尿嘧啶衍生物及合成抗菌药氟喹诺酮羧酸衍生物等含氟生理活性物质的开发速度十分惊人，在生理活性物质中，只需向某一关键部位导入一个氟原子，其活性就有可能发生惊异的变化。
5-氟嘧啶衍生物是临床上的一种抗瘤广谱、效率较高的抗代谢药物，它对多种肿瘤有抑制作用。但其缺陷是服药有效剂量与中毒量相近，在杀死癌细胞的同时对正常细胞的损伤也较严重。因此，提高5-FU的选择性、最大限度地避免药物的副作用具有较好的现实意义。目前，2-羟基-5-氟嘧啶的市场需求量日益增大。
2-羟基-5-氟嘧啶一般通过如Acta.Chem.Scand.，1985，39：691-696“Some Derivatives of5-Fluoropyrimidine”公开的传统路线制备。该路线的主要步骤包括：首先采用2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，先用甲醇钠处理，甲氧基化得到2，4-二甲氧基-5-氟嘧啶；第二步用氢氧化钾水溶液处理20小时，制得5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-酮；第三步与五硫化二磷在吡啶溶液中反应，得到的中间产物5-氟嘧啶-2-酮-4-硫酮；第四步用硝酸或盐酸处理得目标化合物。该技术路线如附图1所示。这种工艺的主要缺陷是：(1)路线长：先后历经四步反应，制得产品；(2)成本高：总收率(以2，4-二氯-5-氟嘧啶为基准)为17％左右，生产成本居高不下；(3)污染重，环保压力大：第三步采用五硫化二磷在吡啶中硫化，车间操作环境恶劣；第四步用硝酸或盐酸处理，污水量大。上述原因严重限制了这种工艺路线的工业化应用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的问题，提供一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法。该方法通过两步反应制备2-羟基-5-氟嘧啶，所用原料便宜易得，工艺条件简单温和，便于实现工业化生产。
为了达到上述技术目的，本发明采用如下技术方案。
一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)在反应温度下选择性还原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反应结束后，获得2-氯-5-氟嘧啶；
b)在反应温度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反应结束后，获得2-羟基-5-氟嘧啶；
其合成路线如附图2所示。
其中，步骤a)所述反应结束后，可通过过滤或分相，继之以直接蒸出溶剂或减压蒸馏去除溶剂的方法获得蒸余物从而获得所述2-氯-5-氟嘧啶；
步骤b)所述反应结束后，可选择性地在溶液中加入活性炭进行脱色处理，过滤后，调节pH至弱碱性(优选为pH＝7-8)以使2-羟基-5-氟嘧啶脱离溶剂，比如在0℃-25℃的温度范围内使溶液静置结晶，过滤，获得滤出物从而获得所述2-羟基-5-氟嘧啶。
进一步，步骤a)所述选择性还原可通过金属还原脱氯，或通过氢解还原脱氯。
若采用金属还原脱氯，则可使2，4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中，和还原性金属在酸催化剂的作用下进行。
所述质子性溶剂可以是四氢呋喃、甲醇、乙醇、或者在1体积的四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50体积的水的各种混合溶剂，以及上述各种溶剂的混合物，比如，甲醇和乙醇的混合物等；
所述还原性金属可以是锌、铁、镁或铝，或者它们的混合物，比如，锌和铁的混合物；这些还原性金属最好为粉末状或颗粒状，以增大接触面积；优选地，还原性金属的用量为反应物2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物质的量计算)；
所述酸催化剂可以是常见的无机酸比如盐酸、硫酸或磷酸等，或者常见的有机酸比如甲酸、乙酸、丙酸，也可以是上述这些酸的混合物，比如，盐酸和硫酸的混合物，甲酸和乙酸的混合物，或者盐酸和甲酸的混合物等等；需要说明的是，本发明所称的盐酸指的是市售浓盐酸(HCl的质量分数为38％)和水的任意比混合物，或者说以任意比稀释市售浓盐酸得到的盐酸，所称的硫酸(对应的浓硫酸的质量分数为98.3％)或磷酸(对应的浓磷酸的质量分数为85％)同理；优选地，酸催化剂的用量可以是反应物2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍(按物质的量计算)；
步骤a)所述的反应温度在0℃到所述质子性溶剂的沸点，也就是该反应体系的回流温度，的范围内。
优选地，所述还原性金属为粉末状的锌，所述酸为冰醋酸(物质的量浓度为17mol/L)或浓盐酸，所述质子性溶剂为乙醇或乙醇的含量为95w.t.％的乙醇/水混合溶剂，所述反应温度在室温到质子性溶剂的沸点的温度范围内。
若采用氢解还原脱氯，则可通过使2，4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中和氢气在催化剂的作用下发生加压催化氢化反应而实现。
所述氢气的表压强优选在大于0atm且小于等于6atm的范围内；
所述催化剂可以是市售的含Pt 5-10％(质量分数)Pt/C催化剂或含Pd 5-10％(质量分数)的Pd/C催化剂或镭尼镍催化剂；
所述质子性溶剂可以是甲醇或乙醇，或它们的混合物；
所述加压催化氢化反应的反应温度在常温到所述溶剂的沸点的范围内。
更进一步，步骤b)所述水解为酸性水解液中的酸性水解或碱性水解液中的碱性水解，优选在25℃到95℃的温度范围内进行；
所述酸性水解液可以是常见的酸比如盐酸、硫酸、磷酸、或氯化氢或三氧化硫气体溶于甲醇或乙醇中形成的溶液，或上述水解液的混合物，比如，盐酸和硫酸的混合物；其中优选为酸乙醇或酸甲醇溶液，比如HCl在乙醇中形成的饱和溶液。
所述碱性水解液可以是常见的碱比如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨气形成的水溶液，或者它们的混合物，比如氢氧化钠的水溶液和氨水的混合物；其中氨水为优选。
和现有技术相比，本发明的优势在于：合成路线简单，原料易得，成本较低，工艺条件温和，便于工业化生产。
附图说明
图1显示了2-羟基-5-氟嘧啶的传统合成路线；
图2显示了2-羟基-5-氟嘧啶的本发明合成路线；
其中，I为2，4-二氯-5-氟嘧啶，II为2-氯-5-氟嘧啶，III为2-羟基-5-氟嘧啶。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
本实施例按照图2所示的合成路线制备目标产物-2-羟基-5-氟嘧啶，采用江苏南通丰利医药化工厂制造的2，4-二氯-5-氟嘧啶作为原料，下述其它试剂均为分析纯。
步骤一：从2，4-二氯-5-氟嘧啶(I)选择性还原制备2-氯-5-氟嘧啶(II)
将I和还原性金属粉末加入溶剂中，搅拌升温至反应温度，缓慢滴加酸，滴毕，维持温度反应至反应完成。过滤，分相或直接蒸溶剂，减压蒸馏去除溶剂，得II。
表1显示了多种反应条件下的收率：
表1
a.此处的5表示5ml浓盐酸；b.4atm压强(表压强)；c.常压
由表1可以看出，采用锌粉和浓盐酸体系，在95w.t.％的乙醇溶剂中还原效果较理想。
值得说明的是，当使用氨水/甲苯溶剂体系时，由于两相反应，在后处理时锌泥过滤很慢，反应收率较低；
另外催化氢化须加压才能反应，但4atm压强(表压强)下反应后，产生5-氟嘧啶杂质，且收率较低。
步骤二：2-氯-5-氟嘧啶水解得到5-氟-2(1H)嘧啶酮(III)
将步骤一得到的II和酸混合，搅拌升温至75℃-95℃发生反应。反应完成后，可选择性地在50-60℃的温度下进行减压浓缩至近干，以除去其中的挥发性杂质成分，之后加水溶解；然后加入适量的活性炭在60℃脱色30分钟后过滤，滤液用氨水调节pH至7到8，静置结晶。表2显示了多种反应条件下的反应结果。
表2
a.HCl在乙醇中的饱和溶液(室温下)；b.在2M的NaOH水溶液中加热处理后，用盐酸调节pH至7到8。
步骤三：产物表征
将步骤二得到的产物III用乙酸乙酯重结晶，进行如下表征：
使用RY-2型熔点仪测得其熔点为171.5℃(文献值(KJELL UNDHEIM，MICHELGACEK.Some Derivatives of 5-Fluoropyrimidine[J].Acta.Chem.Scand.，1969，21：294-299)：171℃-172℃)；
使用Aglient 1100液相色谱仪在下述条件测得III的保留时间为3.223分钟：
流动相：10w.t.％甲醇；
色谱柱：C18；
流速：0.8ml/min；
波长：215nm。
使用HP6890-5973气质联仪测得MS(m/e)：M+1：115(分子量114.079)；M+41：155。
元素分析：C 42.28，H 2.86，N 24.56；C4H3FN2O的计算值为：C 42.18，H 2.65，N 24.58。
通过上述实施例，发明人得出如下结论：
步骤一中，锌-酸体系的还原效果较好，而适当升高反应温度有利于提高目标产物的收率；催化氢化还原必需加压才能进行反应，且收率相对较低；
步骤二中，以酸性水解为好，收率更高，且样品质量更好。
Claims (10)
1.一种2-羟基-5-氟嘧啶的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
a)在反应温度下选择性还原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反应结束后，获得2-氯-5-氟嘧啶；
b)在反应温度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反应结束后，获得2-羟基-5-氟嘧啶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述反应结束后，通过过滤或分相，继之以直接蒸出溶剂或减压蒸馏去除溶剂，获得蒸余物从而获得所述2-氯-5-氟嘧啶；
步骤b)所述反应结束后，调节pH至弱碱性使2-羟基-5-氟嘧啶脱离溶剂，继之以过滤，获得滤出物从而获得所述2-羟基-5-氟嘧啶。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤b)所述反应结束后，在溶液中加入活性炭脱色后过滤，然后调节pH至7-8的范围内；所述使2-羟基-5-氟嘧啶脱离溶剂的方法是在0℃-25℃的温度范围内使溶液静置结晶。
4.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤a)所述选择性还原通过使2，4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中，和还原性金属在酸催化剂的作用下进行。
5.如权力要求4所述的方法，其特征在于，所述质子性溶剂选自由四氢呋喃、甲醇、乙醇、和分别在按体积计1份的四氢呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有大于0份，小于等于50份的水形成的各种混合溶剂所组成的集合；
所述还原性金属选自由锌、铁、镁和铝所组成的集合，且所述还原性金属为粉末状或颗粒状，所述还原性金属的用量按物质的量计是2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0-10倍；
所述酸催化剂选自由盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸所组成的集合，所述酸催化剂的用量按物质的量计是2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍；
所述反应的反应温度在0℃到所述质子性溶剂的沸点的范围内。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述还原性金属为粉末状的锌，所述酸为冰醋酸或浓盐酸，所述质子性溶剂为乙醇或乙醇的含量为95w.t.％的乙醇/水混合溶剂，所述反应温度在室温到质子性溶剂的沸点的温度范围内。
7.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤a)所述选择性还原通过使2，4-二氯-5-氟嘧啶在质子性溶剂中和氢气在催化剂的作用下发生加压催化氢化反应而实现。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氢气的表压强在大于0atm且小于等于6atm的范围内，所述催化剂选自由市售Pt w.t.％在5％到10％的范围内的Pt/C催化剂、Pdw.t.％在5％到10％的范围内的Pd/C催化剂和镭尼镍催化剂组成的集合，所述质子性溶剂选自由甲醇和乙醇组成的集合，所述加压催化氢化反应的反应温度在常温到所述质子性溶剂的沸点的范围内。
9.如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于，步骤b)所述水解为酸性水解液中的酸性水解或碱性水解液中的碱性水解。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解在25℃到95℃的温度范围内进行；
所述酸性水解液选自由盐酸、硫酸、磷酸、和氯化氢或三氧化硫气体溶于甲醇或乙醇中形成的溶液所组成的集合；
所述碱性水解液是选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺和氨气组成的集合的碱形成的水溶液。
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