CN104447562A - 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法 - Google Patents

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周瑾
李冬明
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Abstract

本发明提供了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的方法，其特征在于以1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的格氏试剂反应制得4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。该方法步骤简单，反应可以很好的停留在“酮”上，收率高，而且原料来源丰富方便，可有效用于工业规模化生产。

Description

一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其是一种适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人镇静的药物盐酸右美托咪定中间体4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的制备方法。 
背景技术
盐酸右美托咪定(英文名：dexmedetomidine hydrochloride；化学名：(R)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑单盐酸盐)为高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑、交感神经抑制等作用，副作用少而轻，已于1999年在美国批准用于重症监护病房(ICU)成人的镇静、镇痛，并已在神经外科手术中术前用药、全麻辅助药、术后镇痛、治疗撤药反应等诸多临床实践中获得成功应用。其化学结构式如下： 
其制备方法由本发明所描述的“酮”经格氏反应、消除和不对称氢化而制得；也可由常规氢化后拆分而得，参考文献Synth.Commun，1996，26(8)：1585-1593。 
在已有报道中4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的制备方法主要有两条路线：US20100048915以2，3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑发生格氏反应后，再经二氧化锰氧化得到目标产物，此路线原料价格昂贵，不易获得，且二氧化锰氧化后处理繁琐；US4826864以咪唑-4-羧酸甲酯为起始原料，与2，3-二甲基溴苯的格氏试剂反应，再上保护得到目标产物，此路线虽说相对较短，但收率极低、副产物很多、并且要柱层析，导致反应不经济，成本很高。 
发明内容
本发明的目的是提供一种制备4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑的方法。这种方法 是以1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的有机金属试剂发生反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，其合成步骤短(1步)，原料来源丰富方便，可百公斤级生产，价格便宜，可有效用于规模化生产。 
本发明的另一个目的是提供一种1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺新型关键性中间体及其规模化制备方法。 
本发明的方法包括以下步骤： 
1)2，3-二甲基卤代苯和金属镁反应，得到2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂。 
或2，3-二甲基卤代苯和丁基锂反应，得到2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂。 
2)2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。 
或2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。 
在步骤1)和2)中，2，3-二甲基卤代苯为2，3-二甲基氯苯、2，3-二甲基溴苯和2，3-二甲基碘苯，优选2，3-二甲基溴苯。 
在步骤1)中，2，3-二甲基卤代苯和金属镁的摩尔比为1∶1～3，优选1∶1.5；所用溶剂为***、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋哺、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋哺。 
在步骤1)中，2，3-二甲基卤代苯和丁基锂的摩尔比为1∶1～4，优选1∶2；所用溶剂为***、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。 
在步骤2)中，2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的摩尔比为1～10∶1，优选1～3∶1；所用溶剂为***、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋哺，优选四氢呋喃。 
在步骤2)中，2，3-二甲基卤代苯的有机锂试剂和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的摩尔比为1～10∶1，优选1～3∶1；所用溶剂为***、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋哺、2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。 
本发明是以1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的有机镁试剂或有机锂试剂发生反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑。 
本发明所提出的方法合成路线如下： 
以上反应式中，保护基R可以为N，N-二甲基磺酰基、三苯甲基等，我们选用的保护基为三苯甲基；卤素可以为氯、溴、碘，我们选用的是溴。 
原料1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺可由以下途径获得： 
以上反应式中，CDMT为2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，DMHH为N，O-二甲基羟胺盐酸盐，DCC为N，N-二环己基碳二亚胺。由以上合成路线可以看出，1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺可以由咪唑-4-甲酰氯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在三乙胺作缚酸剂的条件下再经三苯氯甲烷保护制得；也可以由1-三苯甲基咪唑-4-羧酸和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在N，N-二环己基碳二亚胺作脱水剂的条件下制得；也可以由1-三苯甲基咪唑-4-羧酸和2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪缩合，再和N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应制得；也可以由1-三苯甲基咪唑-4-羧酸甲酯和N，O-二甲基羟胺盐酸盐在碳酸钠的作用下发生酯胺交换反应制得。 
因此本发明从原料开始着手，先将四氢呋喃和1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺室温搅拌溶解，氮气保护，滴加1mol/L的2，3-二甲基苯基溴化镁四氢呋喃溶液，反应在-5～100℃温度范围内，1-48h内完成，滴加饱和氯化铵溶液，有机相无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到粗品，粗品用无水乙醇精制得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑。 
本发明合成路线步骤短、操作简单、收率高和后处理容易，有利于重复和扩大规模制备。 
具体实施方式
本发明通过下面的具体实施例子进行描述。通过实施例可以更好地理解本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。 
实施例11-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的制备 
将四氢呋喃100mL，1-三苯甲基咪唑-4-羧酸25g室温搅拌溶解，分批加入CDMT19g，加毕控制内温不超过30℃滴加三乙胺29g，反应1～2h，TLC显示原料反应完毕，加入DMHH21g，室温反应过夜，TLC显示反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干；加入二氯甲烷300mL搅拌溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、1N稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，加入50mL石油醚(60～90)搅拌30min，过滤，滤饼50℃常压干燥6h，得到1-三苯甲基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺23g，摩尔收率：83.2％。 
实施例22，3-二甲基苯基溴化镁四氢呋喃溶液的制备 
将四氢呋哺100mL，镁片2.7g置于1L三口瓶中，氮气保护，室温搅拌，滴加2，3-二甲基溴苯18.5g，滴完继续室温搅拌过夜，如此得到1mol/L的2，3-二甲基苯基溴化镁四氢呋喃溶液。 
实施例34-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-(三苯甲基)咪唑的制备 
将四氢呋哺120mL，中间体式II20g置于1L三口瓶中，氮气保护，室温搅拌溶解，滴加1mol/L的2，3-二甲基苯基溴化镁四氢呋哺溶液200mL，滴毕反应1-2h，TLC监控，反应完毕，慢慢滴加饱和氯化铵溶液200mL，室温搅拌1h，静置分层，有机相用饱和盐水洗涤一次，有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，适量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液40℃减压浓缩至干得到粗品22g，加入100mL无水乙醇回流30min，冷却至0℃，搅拌析晶1h，抽滤，滤饼60℃常压烘干得17.5g产物式I，HPLC纯度：99.42％，摩尔收率78.6％。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(m，9H)，7.29(m，1H)，7.21(d，1H)，7.13(m，7H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。 
C31H26N20    cal.    C84.13    H5.92    N6.33 
(442.55)    found   84.15     5.98     6.30 。 

Claims (5)

1.一种制备盐酸右美托咪定关键中间体4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑的方法，其特征在于以1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺为原料，和2，3-二甲基卤代苯的有机金属试剂发生反应，得到4-(2，3-二甲基苯甲酰基)-1-保护基咪唑。
2.根据权利要求1，所述的保护基为三苯甲基。
3.根据权利要求1，所述的2，3-二甲基卤代苯的有机金属试剂为2，3-二甲基苯基溴化镁。
4.根据权利要求1，反应使用的溶剂选自醚类溶剂或醚类和烷烃类混合溶剂，优选四氢呋哺。
5.根据权利要求1，2，3-二甲基卤代苯的有机金属试剂与底物1-保护基-4-(N-甲基-N-甲氧基)咪唑甲酰胺的摩尔比大于1∶1，优选1～3∶1。
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