CN105492434B - 杂双环芳基rorc2抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL‑17量的方法、及使用这些化合物和药物组合物治疗各种医学病症的方法。

Description

杂双环芳基RORC2抑制剂及其使用方法
技术背景
类视色素相关孤儿受体(ROR)经报导在许多生物过程中具有重要的角色。已在文献中说明关于类视色素相关孤儿受体RORα，RORβ，以及RORγ的每一种的科学研究。在此领域中的持续研究受到开发治疗剂的前途的激励，以治疗与类视色素相关孤儿受体活性相关的医学病症。
RORγ经报导以高浓度表达在各种组织中，诸如胸腺、肾、肝、肌肉及某些脂肪组织。已经证实RORγ的两种异型体，并且称为γ1和γ2(也称为RORγt)。γ2异型体的表达经报导显现于例如双阳性(double-positive)胸腺细胞中。期待能够调节RORγt活性的化合物提供治疗多重性医学病症(包括免疫和炎性病症)的治疗效益。
许多免疫和炎性病症持续折磨全世界数百万的患者。已对这些病症的治疗达到显著的进步。然而，目前的疗法未对所有的患者提供满意的结果，由于例如不利的副作用或不足的功效。免疫和炎性病症的治疗取决于特定的医学病症而改变，且常包含使用免疫抑制药物。可在特定的病例中使用手术(例如，脾切除术)、血浆清除术或辐射。
一种需要更好的疗法的示例的免疫性病症为牛皮癖。牛皮癖为经T细胞-介导的免疫疾病，其影响约2％至3％的成人且对受此病症所苦的患者的生活质量有显著不利的冲击。从牛皮癣所引起的斑块可令人痛苦且没有视觉上的吸引力。已发展各种疗法尝试治疗牛皮癣。然而，牛皮癣的传统疗法常常有毒性副作用。
据此，对改进牛皮癖以及其他的免疫和炎性病症的治疗仍有需求。本发明提出此需求且提供其他的相关优点。
发明内容
本发明提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量的方法、及使用该化合物治疗各种医学病症的方法。本发明的一个方面特别关于以式I、II、III、IV、V、VI或VII代表的化合物：
及其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂合物；其中R、X、Y和W如详细说明中所定义。
本发明的另一方面提供治疗患有医学病症的受试者的方法。该方法包含将治疗有效量的如详细说明中所述的式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物投予受试者。非常多的病症可使用本文所述的化合物治疗。例如，本文所述的化合物可被用于治疗免疫性病症或炎性病症，诸如类风湿性关节炎、牛皮癖、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病(Crohn’sdisease)、发炎性肠病、多发性硬化症、全身性红斑性狼疮症、乳糜泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、斯耶格伦氏(Sjogren's)综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘、表皮增生和本文所述的其他医学病症。
详细说明
本发明提供化合物、药物组合物、在受试者中抑制RORγ活性及/或降低IL-17量的方法、及该化合物和药物组合物的治疗方法。本发明的实施使用有机化学、药理学、分子生物学(包括重组体技术)、细胞生物学、生化及免疫学的习知技术，除非另有其他指示。这些技术解释于文献中，诸如"Comprehensive Organic Synthesis"(B.M.Trost&I.Fleming于1991-1992年编辑)；"Handbook of experimental immunology"(D.M.Weir&C.C.Blackwell编辑)；"Current protocols in molecular biology"(F.M.Ausubel等人于1987年编辑且定期更新)；及"Current protocols in immunology"(J.E.Coligan等人于1991年编辑)，将各者以其全文并入本文以供参考
本发明的各种实施方式在以下章节中说明；然而，在一个特定章节中所述的本发明的方面不受限于任何特定的章节。再者，当变量未随附定义时，则由先前定义的变量控制。
定义
应理解前述的一般说明及以下的详细说明仅为示例及解释，并非限制所主张的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有其他具体的陈述。必须指出如说明书及所附权利要求中所用的单数形式“a”、“an”及“the”包括复数个指示物，除非在上下文另有其他明确的陈述。在本申请中，“或”的使用意指“及/或”，除非另有其他陈述。此外，术语包括“(including)”以及其他形式(诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不具限制性。
应了解本文所述的方法和组合物不限于本文中所述的特定方法、方案、细胞株、构筑体及试剂且因此可能不同。还应了解本文中所用的术语仅以说明特定的实施方式为目的，并不意欲限制本文中所述的方法和组合物的范畴，该范畴仅受到所附权利要求的限制。
本文所述及的所有公开及专利是以说明及揭示为目的，以其全文并入本文以供参考，例如在公开中所述的构筑体及方法，其可能与本文所述的方法、组合物及化合物结合使用。
化学名称、通用名称及化学结构可交换使用以说明相同的结构。若化学化合物使用化学结构及化学名称二者提到时，且在结构与名称之间存在歧义时，则以结构为主导。
"ROR"代表视黄酸受体相关孤儿受体。有三种型式的ROR，ROR-α，-β，和-γ，且各自以单独的基因编码(分别为RORA，RORB和RORC)。有两种亚型的RORC:1和2。亚型2为也称为"t"。人类RORC基因也称为TOR、RORG、RZRG、NRIF3和RZR-γ。人类蛋白RORC为也称为核受体ROR-γ、核受体RZR-γ、视黄酸-结合受体γ、类视色素相关孤儿受体γ、RAR相关孤儿受体C，异型体a；RAR相关孤儿核受体变型2、核受体子族1群F组成员3。如本文所使用的"RORγ"及"RORC2"可交换使用，其是指来自RORC亚型2基因的蛋白质。
如本文所使用的术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂可引起分子的特定活性的量值与调节剂不存在下的活性量值相比为增加或降低。在特定的实施方式中，调节剂为降低分子的一或多种活性的量值的抑制剂。在特定的实施方式中，抑制剂完全阻止分子的一或多种活性。在特定的实施方式中，调节剂为增加分子的至少一种活性的量值的活化剂。在特定的实施方式中，调节剂的存在产生在调节剂不存在下不会出现的活性。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中有二或多个杂原子存在的实施方式中，该二或多个杂原子彼此可全都相同，或该二或多个杂原子中的一些或全部彼此可各自不同。
术语“烷基”是指含有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基取代基(即，自烃移除氢而获得的取代基)。这些取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、第二丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基及类似者。术语“卤代烷基”及“卤代烷氧基"分别包括烷基及烷氧基结构，其中至少一个氢经卤素原子置换。在其中二或多个氢原子经卤素原子置换的特定实施方 式中，卤素原子彼此可全都相同。在其中二或多个氢原子经卤素原子置换的其他实施方式中，卤素原子彼此不完全相同。
如本文所使用的术语“氟烷基”是指其中至少一个氢经氟原子置换的烷基。氟烷基的实例包括但不限于-CF-3，-CH2CF3，-CF2CF3，-CH2CH2CF3及类似者。
术语“环烷基”是指通过自饱和碳环分子移除氢所获得且具有3至10个碳原子的碳环取代基。环烷基可为单环，其通常含有从3至6个环原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基或者可为稠合在一起的2或3个环，诸如双环[4.2.0]辛烷和十氢萘基，且还可称为“双环烷基”。
术语“芳基”是指含有一个环或二或三个稠合环的芳族取代基。芳基取代基可具有6至18个碳原子。作为一实例，芳基取代基可具有6至14个碳原子。术语“芳基”可指取代基，诸如苯基、萘基和蒽基。术语“芳基”也包括稠合至(C4-C10)碳环(诸如C5或C6碳环)或稠合至4-至10-员杂环的取代基，诸如苯基、萘基和蒽基，其中具有此稠合芳基作为取代基的基团与芳基的芳族碳结合。当此稠合芳基经一或多个取代基取代时，则该一或多个取代基各自与稠合芳基的芳族碳结合，除非另有其他具体指定。稠合(C4-C10)碳环或4-至10-员杂环可任选地被卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基或＝O取代。芳基的实例据此包括苯基、萘基、四氢萘基(也称为“萘满基”)、茚基、异茚基、二氢茚基、蒽基、菲基、苯并萘基(苯并naphthenyl)(也称为“phenalenyl”)和芴基。
在一些情形中，在含有一或多个杂原子的环取代基(即，杂芳基或杂环烷基)中的原子数由前缀“A-B员”表示，其中A为形成取代基的环部分的最小原子数及B为最大原子数。因此，例如5-至8-员杂环烷基是指在杂环烷基的环部分中含有从5至8个原子(包括一或多个杂原子)的杂环烷基。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指OH。
术语“氰基”(也称为“腈”)意指CN。
术语“硫基”意指S。
术语卤素”和“卤基”是指氟(其可以F表示)、氯(其可以Cl表示)、溴(其可以Br表示)或碘(其可以I表示)。在一个实施方式中，卤素为氯。在另一实施方式中，卤素为氟。在另一实施方式中，卤素为溴。
术语“杂环烷基”和“杂环基”可交换使用且是指通过从总共含有4至14个环原子的饱和或部分饱和环结构移除氢所获得的取代基，其中环原子中的至少一个为杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫所组成的群组。例如，如本文所使用的术语“4-至10-员杂环烷基”意指取代基为总共具有4至10员的单环。或者，杂环烷基可包含稠合在一起的2或3个环，其中至少一个这些环含有杂原子作为环原子(即，氮、氧或硫)。在具有杂环烷基取代基的基团中，与基团结合的杂环烷基取代基的环原子可为杂原子中的一个，或其可为环碳原子，其中环碳原子可与杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与杂原子在不同的环中。同样地，若杂环烷基取代基依次经基团或取代基取代，则基团或取代基可与杂原子结合，或其可与环碳原子结合，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与杂原子在不同的环中。
术语“杂芳基”是指通过自含有从5至14个环原子的芳族环结构移除氢所获得的取代基，其中环原子中的至少一个为杂原子(即，氧、氮或硫)，其余的环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫所组成的群组。杂芳基可为单环或2或3个稠合环。杂芳基取代基的实例包括但不限于：6-员环取代基，诸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；5-员环取代基，诸如***基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-二唑基和异噻唑基；6/5-员稠合环取代基，诸如苯并硫代呋喃基、异苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和邻胺苯甲酰基(anthranilyl)；及6/6-员稠合环取代基，诸如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并嗪基。在具有杂芳基取代基的基团中，与基团结合的杂芳 基取代基的环原子可为至少一个杂原子，或其可为环碳原子，其中环碳原子可与至少一个杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与至少一个杂原子在不同的环中。同样地，若杂芳基取代基依次经基团或取代基取代，则基团或取代基可与杂原子结合，或其可与环碳原子结合，其中环碳原子可与杂原子在相同的环中，或其中环碳原子可与杂原子在不同的环中。术语“杂芳基”也包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物环的基团。
本说明书可交换使用术语“取代基”、“基(radical)”和“基团(group)”。
若取代基的基团集体地经说明为任选地被取代基名单中的一种或多种取代，则该基团可包括(1)不可取代的取代基；(2)未经任选的取代基取代的可取代的取代基；或(3)经任选的取代基中的一个或多个取代的可取代的取代基。
若取代基经说明而使得其“可经取代”或经说明为任选地被至多特定数目的非氢取代基取代，则该取代基可(1)未经取代；或(2)经至多该特定数目的非氢取代基或经至多在取代基上最大的可取代位置数目的非氢取代基(取较小者)取代。因此，例如若取代基经说明为任选地被至多3个非氢取代基取代的杂芳基，则具有少于3个可取代位置的任何杂芳基可任选地被至多仅与杂芳基具有的可取代位置的数目一样多的非氢取代基取代。用于例证，四唑基(其仅具有一个可取代位置)可任选地被至多一个非氢取代基取代。用于进一步例证，若氨基氮经说明为任选地被至多2个非氢取代基取代，假设氨基氮为伯氮，则该氮任选地被至多2个非氢取代基取代，而假设氨基氮为仲氮，则该氨基氮任选地被至多仅1个非氢取代基取代。
连接至多部分取代基之前缀仅适用于第一部分。用于例证，术语“烷基环烷基”含有两个部分：烷基和环烷基。因此，在(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基上的(C1-C6)前缀意指烷基环烷基的烷基部分含有从1至6个碳原子；(C1-C6)-前缀不说明环烷基部分。用于进一步例证，卤代烷氧基烷基上的前缀”卤基”指烷氧基烷基取代基的仅烷氧基部分 经一或多个卤素取代基取代。若卤素取代仅发生在烷基部分，则取代基说明为“烷氧基卤烷基”。若卤素取代发生在烷基部分及烷氧基部分二者上，则取代基可说明为“卤代烷氧基卤代烷基”。
如本文所使用的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可称为“本发明化合物”。这些术语还经定义以包括式I、II、III、IV、V、VI和VII的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构物、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物及代谢物。例如，式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物及其药学上可接受的盐可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当直接地结合溶剂或水时，则复合物具有与湿度无关的明确定义的化学计量。然而，当微弱地结合溶剂或水时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，则水/溶剂含量将取决于湿度及干燥条件而定。在这些例子下，以非化学计量为准。
本文所揭示的化合物的“代谢物”为化合物代谢时所形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”为化合物代谢时所形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的术语“经代谢”是指特定物质由有机体改变的过程的总和(包括但不限于水解反应及由酶催化的反应，诸如氧化反应)。因此，酶可使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化及还原反应，而二磷酸尿苷葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游离硫氢基。关于代谢的其他信息可自PharmacologicalBasisof Therapeutics，9th Edition，McGraw-Hill(1996)获得。本文所揭示的化合物的代谢物可通过将化合物投予宿主且分析宿主的组织样品；或通过以肝细胞于体外培育化合物且分析所得化合物来鉴别。两种方法为本领域中所熟知。在一些实施方式中，化合物的代谢物通过氧化过程而形成且相当于对应的含羟基化合物。在一些实施方式中，将化合物代谢成药理活性代谢物。
在一些实施方式中，可将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指于活体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为其可在一些情形下比母体药物更容易投予。前药可例如通过口服投予而具 有生物利用率，而母体药物则不行。前药在药物组合物中还可具有超越母体药物的改进的溶解度。前药的实例可为(非限制)以酯前药投予的本文所述的化合物，以促进跨越细胞膜(水溶解度在此处不利于移动性)的传输，但是一旦于细胞内(水溶解度在此处是有帮助的)，其接着经代谢水解成羧酸(活性实体)。前药的另一实例可为与酸基团键结的短肽(聚氨基酸)，肽在细胞内代谢以显现活性部分。在特定的实施方式中，在活体内投予时，前药经化学转化成化合物的生物、医药或治疗活性形式。在特定的实施方式中，前药通过一或多个步骤或过程而经酶代谢成化合物的生物、药物或治疗活性形式。为了制造前药而使药学活性化合物改性，使得在活体内投予时再产生活性化合物。前药可经设计以改变药物的代谢稳定性或输送特征，遮蔽副作用或毒性，改进药物风味或改变药物的其他特征或性质。借助于活体内药力学过程及药物代谢的知识，一旦已知医药活性化合物，那些本领域技术人员可设计化合物的前药。(参见例如Nogrady的(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392；Silverman的(1992)，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press,Inc.,SanDiego，pages352-401；Saulnier等人的(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，Vol.4,p.1985)。
本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范畴内，其中前药是在活体内代谢以产生如本文所说明的衍生物。在一些例子中，一些本文所述的化合物可为另一衍生物或活性化合物的前药。
前药常常是有用的，因为其可在一些情形下比母体药物更容易投予。前药可例如通过口服投予而具有生物利用率，而母体药物则不行。前药在药物组合物中还可具有超越母体药物的改进的溶解度。前药可经设计为可逆式药物衍生物，用作为增强药物输送至特定位置组织的改性剂。在一些实施方式中，前药的设计增加有效的水溶解度。参见例如Fedorak等人的Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人的Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人的 Biomed.Chrom.，6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard的Int.J.Pharmaceutics,37，87(1987)；J.Larsen等人的Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人的J.Pharm.Sci.，64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series；及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部皆以其全文并入本文中。
本发明化合物可具有不对称碳原子。本发明化合物的碳-碳键在本文可使用实线、实楔形或虚楔形描述。用于描述至不对称碳原子的键的实线意指包括在该碳原子上所有可能的立体异构物(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等等)。用于描述至不对称碳原子的键的实楔形或虚楔形意指仅意味包括所示的立体异构物。有可能使本发明化合物可含有一个以上的不对称碳原子。在这些化合物中，用于描述至不对称碳原子的键的实线意指有意包括所有可能的立体异构物。例如，意欲使本发明化合物可以对映异构体和非对映异构体或其外消旋物及混合物出现，除非另有其他陈述。用于描述至本发明化合物中的一或多个不对称碳原子的键的实线及用于描述至相同化合物中的其他不对称碳原子的键的实或虚楔形意指有非对映异构体的混合物的存在。
本发明化合物的立体异构物包括本发明化合物(包括显出一种类型以上的异构现象的化合物)的顺式和反式异构物、光学异构物(诸如R和S对映异构体、非对映异构体)、几何异构物、旋转异构物、构象异构物及互变异构物；及其混合物(诸如外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中相对离子具有光学活性(例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋性(例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
当任何外消旋物结晶时，则可能有两种不同类型的晶体。第一类型为上文述及的外消旋化合物(真正的外消旋物)，其中产生一种含 有等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二类型为外消旋混合物或晶团，其中产生两种具有等摩尔量的晶体形式，各包含单一对映异构体。
本发明还包括经同位素标记的化合物，其与那些于本文以式I、II、III、IV、V、VI或VII所列举者相同，但事实上将一或多个原子被具有与经常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可合并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、 17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。特定的经同位素标记的式(I)和式(II)的化合物(例如，那些合并入放射活性同位素(诸如3H和14O)的化合物)可用于药物及/或基质组织分布测定中。氚化(即，3H)及碳-14(即，14C)同位素以其容易制备及可检测性而特别优选。再者，以较重的同位素(诸如氘，即，2H)取代可由于更大的代谢稳定性而供给特定的治疗优势，例如增加活体内半衰期或减少剂量需求，及因此在一些环境中可能优选。经同位素标记的本发明化合物通常可通过以经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来进行在下文流程中及/或实施例及制法中所揭示的程序而制得。
本发明化合物可以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。取决于特定化合物而定，化合物的盐可由于盐的物理性质中的一种或多种而为有利的，诸如增强在不同温度及湿度下的医药稳定性，或在水或油中的所期望的溶解度。在一些情形中，化合物的盐还可用作为分离、纯化及/或解析化合物的辅助剂。
在意欲以盐投予患者时(与例如体外环境使用时相对)，该盐优选为药学上可接受的。术语“药学上可接受的盐”是指通过将式(I)及式(II)的化合物与酸或碱组合而制得的盐，该酸的阴离子或该碱的阳离子通常被视为适合于人类消耗。药学上可接受的盐特别用作为本发明方法的产物，因为其相对于母体化合物而具有更大的水溶解度。在药物中使用的本发明化合物的盐为无毒的“药学上可接受的盐”。包含在术语“药学上可接受的盐”内的盐是指通常通过将游离碱与适合的 有机酸或无机酸反应而制得的本发明化合物的无毒性盐。
本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐在可能时包括那些自下列的酸所衍生的盐：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸；及有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。适合的有机酸通常包括但不限于脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸。
适合的有机酸的特定实例包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻胺苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐、恩波酸盐(embonate)(双羟萘酸盐(pamoate))、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、对氨基苯磺酸盐(sufanilate)、环己胺基磺酸盐、藻糖酸盐、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。
此外，在本发明化合物带有酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，即，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；及与适合有机配位体所形成的盐，例如季铵盐。在另一实施方式中，碱盐从形成无毒性盐的碱所形成，包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、胺基丁三醇和锌盐类。
有机盐可自仲、叔或季胺盐制得，诸如胺基丁三醇、二乙胺、N,N’- 苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。碱性含氮基团可以下列的成分季铵化：诸如低碳烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(即，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(即，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳基烷基卤化物(即，苯甲基和苯乙基溴化物)及其他者。
在一个实施方式中，还可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
化合物
在适合于本文所述的方法中使用的化合物的以下说明中，述及的标准的化学术语的定义可见于参考著作中(若在本文未另外以其他方式定义时)，包括Carey和Sundberg的"Advanced Organic Chemistry4th Ed."Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，NewYork。使用本领域领域的一般熟习范围内习知的以下方法：质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生化、重组体DNA技术及药理学方法，除非另有其他指示。与本文所述的分析化学、合成有机化学及医学和药物化学有关所使用的命名，及这些的实验室程序和技术为那些本领域中已知的，除非提供具体的定义。标准的技术可被用于化学合成、化学分析、医药制备、调配和递送，及治疗患者。
在特定的实施方式中，本文所述的本发明化合物对RORγ的选择超越RORα及/或RORβ。
在本文所述的方法中所使用的RORγ的抑制剂化合物通常在体外测定法中鉴别或特征化，例如非细胞生化测定法或细胞功能测定法。这些测定法有用于测定该化合物的体外IC50。在一些实施方式中，本文所述的方法所使用的RORγ抑制剂化合物抑制RORγ活性，具有少于25μM的体外IC50(e.g.，小于20μM，小于10μM，小于1μM，小于0.5μM，小于0.4μM，小于0.3μM，小于0.1，小于0.08μM，小于0.06μM，小于0.05μM，小于0.04μM，小于0.03μM，小于小于0.02μM，小于0.01，小于0.008μM，小于0.006μM，小于0.005μM，小于0.004μM，小于0.003μM，小于小于0.002μM，小于0.001，小于0.00099μM，小于0.00098μM，小于0.00097μM，小于0.00096μM，小于0.00095μM，小于0.00094μM，小于0.00093μM，小于0.00092,或小于0.00090μM)。在一些实施方式中，RORγ抑制剂化合物为示例中所述的化合物。
本文所述的为式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物。本文所述的还为这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学活性代谢物及药学上可接受的前药。提供包括至少一种这些化合物或这些化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、药学活性代谢物或药学上可接受的前药的药物组合物。在一些实施方式中，当本文所揭示的化合物含有可氧化的氮原子时，则氮原子可以本领域中熟知的方法转化成N-氧化物。在特定的实施方式中，还提供具有以式I、II、III、IV、V、VI和VII代表的结构的化合物的异构物及经化学保护的形式。
本发明的一个实施方式关于式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物：
或其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物，其中
Y为氢，卤素，氰基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)羟基烷基，(C1-C5)烯基，(C1-C3)卤代烷基，(C1-C3)羟基卤代烷基，(C3-C6)环烷基，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)卤代烷氧基；
R1为氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基或(C1-C6)卤代烷基；
R2为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；
R为在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C8)环烷基或(C3-C8)杂环烷基；或其中氮经两个R基团取代，该两个R基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-员饱和的(C3-C8)杂环烷基，当如此形成时，其可任选地被一、二或三个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：(C1-C4)烷基，卤素，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)卤代烷基和＝O；
A在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和-N(R)S(＝O)2R；
W为该基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基；
R3为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，-C(＝O)R4，-C(＝O)OR4，-C(＝O)N(R5)2或-S(＝O)2R4，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；
R4为氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基， (C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；以及
R5为在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，芳基和杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A；或其中氮经两个R5基团取代，该两个R5基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和的C3-8杂环烷基，当如此形成时，其可任选地被一、二或三个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：(C1-C4)烷基，卤素，羟基，(C1-C4)-羟基烷基，(C1-C4)卤代烷基和＝O。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式I代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式II代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式III代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物 以式IV代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式V代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式VI代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中化合物以式VII代表或为其药学上可接受的盐、药学活性代谢物、药学上可接受的前药、或药学上可接受的溶剂合物。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R1为氢。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R1为(C1-C6)烷基。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R1为甲基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中Y为氢。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中Y为(C1-C3)烷基。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中Y为甲基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X选自由下列所组成的群组：
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X是选自由下列所组成的群组：
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为和W为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为W为和R3为-C(＝O)R4。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X是选自下列所组成的群组：
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为及W为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中X为W为及R3为-C(＝O)R4。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为(C1-C6)烷基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A.。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为(C1-C6)烷基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所 组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，羟基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-C(＝O)NR2，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为(C3-C8)环烷基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为(C3-C8)环烷基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，羟基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-C(＝O)NR2，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为(C3-C8)杂环烷基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中 R2为芳基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为苯基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为杂芳基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR， -OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R2为吡啶基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，羟基，-OR，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)羟基烷氧基，(C1-C4)羟基烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为及R3为-C(＝O)R4。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为选自由下列所组成的群组：
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为和R3为-S(＝O)2R4。
在特定的实施方式中，本发明前于前述化合物中的任一个，其中W为其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中W为其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C6)烷基， (C1-C6)羟基烷基和(C1-C6)卤代烷基。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为芳基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为杂芳基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为吡唑基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中 R3为嘧啶基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-C(＝O)R4。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-C(＝O)OR4。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-S(＝O)2R4。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-C(＝O)N(R5)2；和R5为在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基)(C1-C6)烷基和(C3-C8)杂环烷基)(C1-C6)烷基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-C(＝O)N(R5)2；和R5为在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，芳基和杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4) 烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)，_N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R3为-C(＝O)N(R5)2；且两个R5基团与它们所连接的氮原子一起形成4-，5-，6-或7-元饱和的C3-8杂环烷基，其经一、二或三个独立地选自由下列所组成的群组：(C1-C4)烷基，卤素，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)卤代烷基和＝O。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，这些基团经氰基取代且进一步在每次出现时任选地被额外一、二、三或四个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2， -N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为芳基或杂芳基，这些基团在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为芳基或杂芳基，这些基团经氰基取代且进一步在每次出现时任选地被一、二、三或四个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2，-N(R)S(＝O)2R，-A和-CH2A。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为苯基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和 -N(R)S(＝O)2R。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为苯基，其经氰基取代且进一步在每次出现时任选地被额外一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和-N(R)S(＝O)2R。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为吡啶基，其在每次出现时任选地被一、二、三、四或五个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2和-N(R)S(＝O)2R。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R4为吡啶基，其经苯基取代且进一步在每次出现时任选地被额外一、二、三或四个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，(C1-C4)羟基烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷氧基，-NR2，(R2N)(C1-C4)烷基-，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)卤代烷硫基，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-OC(＝O)R，-C(＝O)NR2，-N(R)C(＝O)R，-CH2C(＝O)R，-CH2C(＝O)OR，-CH2OC(＝O)R，-CH2C(＝O)NR2，-CH2N(R)C(＝O)R，-S(＝O)2R，-S(＝O)2NR2-和-N(R)S(＝O)2R。
在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)氰基烷基，(C1-C4)羟基烷基，(C3-C8)环烷基 和(C3-C8)杂环烷基。在特定的实施方式中，本发明关于前述化合物中的任一个，其中R在每次出现时独立地选自由下列所组成的群组：氢和(C1-C4)烷基。
本发明的另一实施方式为选自由实施例1-95的化合物所组成的群组的化合物及其药学上可接受的盐。
治疗应用
设想式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物对遭受受免疫性病症或炎性病症的受试者提供治疗效益。据此，本发明的一个实施方式提供一种治疗选自由免疫性病症或炎性病症所组成的群组的病症的方法。该方法包含将治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物投予需要其的受试者，以改善病症的症状，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII如上文所述。在特定的实施方式中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物为上述实施方式中的一者所定义的化合物。
在特定的实施方式中，病症为免疫性病症。在特定的其他实施方式中，病症为炎性病症。在特定的其他实施方式中，病症为自身免疫性病症。在特定的其他实施方式中，病症为类风湿性关节炎、牛皮癣、慢性移植物抗宿主疾病、急性移植物抗宿主疾病、克隆氏病、发炎性肠病、多发性硬化症、全身性红斑性狼疮症、乳糜泻、特发性血小板减少性血栓性紫癜、重症肌无力、斯耶格伦氏综合征、硬皮病、溃疡性结肠炎、哮喘或表皮增生。
在特定的其他实施方式中，病症为软骨发炎、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿性关节炎、少关节性幼年型类风湿性关节炎、多关节性幼年型类风湿性关节炎、全身发病性幼年型类风湿性关节炎、青少年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎、幼年型反应性关节炎、幼年型雷德氏(Reter’s)综合征、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年型牛皮癣性关节炎、幼年型硬皮病、幼年型全身性红斑性狼疮症、幼年型血管炎、少关节性类风湿性关节炎、多关节性类风湿性关节炎、全身发病性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、雷德氏综合征、皮肌炎、牛皮癣性关节炎、血管炎、肌炎、多肌痛、皮肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏(Wegener’s)肉芽肿、动脉炎、风湿性多肌痛、类肉瘤病、硬化症、原发性胆管纤维硬化、硬化性胆管炎、皮肤炎、异位性皮肤炎、动脉粥样硬化症、斯蒂尔(Still’s)病、慢性阻塞性肺脏疾病、奇兰-巴瑞氏(Guillain-Barre)症、I型糖尿病、格雷夫斯(Graves’)病、爱迪生氏(Addison’s)症、雷诺氏(Raynaud’s)现象、自身免疫性肝炎、牛皮癖性表皮增生、斑块状银屑病、点滴状牛皮癣、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癣、红皮症形牛皮癖或与病原性淋巴细胞活性相关联或源自于其的免疫性病症。在特定的实施方式中，牛皮癣为斑块状牛皮癣、点滴状牛皮癖、皮褶牛皮癣、脓疱性牛皮癖或红皮性牛皮癣。
在特定的其他实施方式中，病症为非感染性葡萄膜炎、贝歇特氏(Behcet’s)病或福格特-小柳-原田氏(Vogt-Koyanagi-Harada)综合征。
本发明的另一实施方式提供式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物用于制造药剂的用途。在特定的实施方式中，该药剂用治疗本文所述的病症。
本发明的另一实施方式提供式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物用于治疗医学病症的用途，此医学病症如本文所述。
再者，设想式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可抑制RORγ的活性。据此，本发明的另一实施方式提供一种抑制RORγ活性的方法。该方法包含将RORγ暴露于有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物，以抑制该RORγ，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII如上文所述。在特定的实施方式中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物为本文所述实施方式中的一者所定义的化合物。
再者，设想式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可降低受试者中的介白素-17(IL-17)量。IL-17为影响许多生物功能的细胞因子，包括诱发及介导发炎前反应。据此，本发明的另一实施方式提供一种降低受试者中的IL-17量的方法。该方法包含将有效量的I的化合物投予受试者，降低受试者中的IL-17量，其中式I、II、III、IV、 V、VI和VII如上文所述。在特定的实施方式中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物为本文所述实施方式中的一者所定义的化合物。
在特定的实施方式中，受试者为人类。在特定的实施方式中，投予化合物降低在受试者中由Th-17细胞所产生的IL-17量。改变由例如Th-17细胞所产生的IL-17量可使用文献中所述的程序测量，诸如ELISA测定法或细胞内染色测定法。
再者，设想式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可抑制受试者中的IL-17的合成。据此，本发明的另一实施方式提供一种抑制受试者中的IL-17合成的方法。该方法包含将有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物投予受试者，以抑制受试者中的IL-17的合成，其中式I、II、III、IV、V、VI和VII如上文所述。在特定的实施方式中，特定的式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物为本文所述实施方式中的一者所定义的化合物。
上文的发明内容说明提供本文所使用的变量的定义的多种实施方式。申请案具体地设想这些变量的所有组合。
组合疗法
本发明的另一实施方式提供组合疗法。例如，式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物或其药学上可接受的盐可与额外的治疗剂组合使用，以治疗医学病症，诸如与不当的IL-17路径活性相关的医学病症。示例的额外的治疗剂包括例如(1)TNF-a抑制剂；(2)非选择性COX-1/COX-2抑制剂；(3)选择性COX-2抑制剂，诸如塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；(4)其他用于治疗发炎疾病及自身免疫疾病的药剂，包括例如甲胺碟呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、青霉胺(penicillamine)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)、咪唑立宾(mizoribine)、氯苯扎利(lobenzarit)、羟氯嗤(hydroxy chloro quine)、d-青霉胺、金硫代频果酸盐(aurothiomalate)、金诺芬(auranofin)、非经肠金制剂(parenteralgold)、口服金制剂(oralgold)、环碍酰胺(cyclophosphamide)、里福司特(Lymphostat)-B、BAFF/APRIL抑制剂、CTLA-4-Ig或CTLA-4-Ig模拟物；(5)白三烯生物合成抑制剂，诸如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(6)LTD4受体拮抗剂；(7)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂，诸如西洛司特(cilomilast)(ariflo)或罗氟司特(roflumilast)；(8)抗组胺HI受体拮抗剂；(9)od-和oc2-肾上腺素受体促效剂；(10)抗胆碱剂；(11)β-肾上腺素受体促效剂；(12)似胰岛素生长因子I型(IGF-1)模拟物；(13)糖皮质激素；(14)激酶抑制剂，诸如杰纳斯激酶(JanusKinase)(例如，JAK1及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)、p38MAPK、Syk或IKK2的抑制剂；(15)B细胞靶向生物制剂，诸如利妥昔单抗(rituximab)；(16)选择性共刺激调节物，诸如阿巴塔西普(abatacept)；(17)介白素抑制剂或介白素受体抑制剂，诸如IL-1抑制剂阿那白滞素(anakinra)、IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)和IL12/IL-23抑制剂优特克单抗(ustekimumab)；(18)抗-IL17抗体、抗-IL21抗体或抗-IL22抗体；(19)S1P1促效剂，诸如芬戈莫德(fingolimod)；(20)干扰素，诸如干扰素β1；(21)整合素(integrin)抑制剂，诸如那塔珠单抗(natalizumab)；(22)mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(rapamycin)、环孢素(cyclosporin)和塔克莫司(tacrolimus)；(23)非类固醇抗发炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物(胺普芬(alminoprofen)、苯洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)和硫吗洛芬(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯节酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、 芬替酸(fentiazac)、咲罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、氧平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))、菲那密酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟密酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))、联苯竣酸衍生物(二氟苯水杨酸(diflunisal)和氟苯沙酸(flufenisal))、昔康类(oxicams)(伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(乙酰基水杨酸、柳氮础胺吡啶(sulfasalazine))及吡唑酮(pyrazolone)(阿扎丙宗(apazone)、苯匹隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(苯基butazone))；(24)NRF2路径活化剂，诸如反丁烯二酸衍生物、BG-12；及(25)趋化因子或趋化因子受体抑制剂，诸如CCR9拮抗剂。
在特定的实施方式中，额外的治疗剂选自由皮质类固醇、维生素D3、地蒽酚(Anthralin)和类视色素所组成的群组。在特定的实施方式中，额外的治疗剂为皮质类固醇。在特定的实施方式中，额外的治疗剂为维生素D3。在特定的实施方式中，额外的治疗剂为地蒽酚。在特定的实施方式中，额外的治疗剂为类视色素。
式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物与额外的治疗剂的量及相对投予时程可经选择以达成所欲组合治疗效果。例如，当以组合疗法投予需要这些投予的患者时，则组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物或组合物类可以任何顺序投予，诸如依序、并行、一起、同时及类似者。再者，例如式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物可在额外的治疗剂发挥其预防或治疗效果的期间投予，或反之亦然。
在组合疗法中所使用的活性成分的剂量及剂量制度可由主治医师决定。在特定的实施方式中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物与额外的治疗剂以一般所使用的剂量投予，这是在这 些药剂被用作为治疗病症的单一疗法时。在其他的实施方式中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物与额外的治疗剂以低于一般所使用的剂量的剂量投予，这是在这些药剂被用作为治疗病症的单一疗法时。在特定的实施方式中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物与额外的治疗剂存在于相同的组合物中，其适合于口服投予。
在特定的实施方式中，式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物与额外的治疗剂可加成或协同起作用。协同组合可容许组合疗法的一或多种药剂使用较少的剂量及/或一或多种药剂使用较低的投予频率。一或多种药剂以较少的剂量或较低的频率投予可降低疗法的毒性而不减低疗法的功效。
本发明的另一实施方式为包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI或VII中的任一个的化合物、药学上可接受的载剂、媒剂或稀释剂及任选地至少一种上文列示的额外的治疗剂的试剂盒。
药物组合物及给药考虑
本发明化合物通常以有效治疗如本文所述的病症的量投予。本发明化合物通过任何适合的途径以适用于此途径的药物组合物形式及以有效于意欲治疗的剂量投予。治疗医学病症的进展所需的化合物的治疗有效剂量由本领域技术人员使用医药技术熟悉的临床前及临床方法轻易地确定。如本文中所用的术语“治疗有效量”是指减轻欲治疗的病症的症状中的一种或多种至一定程度所投予的化合物的量。
如本文所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓和、抑制此术语应用的障碍或病症或这些障碍或病症的一或多种症状的进展或预防，除非另有其他指示。如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指如刚于上文定义的“治疗(treating)”的治疗行为，除非另有其他指示。术语“治疗(treating)”还包括受试者的辅助及新辅助治疗(neo-adjuvanttreatment)。
如上文所指示，本发明提供药物组合物，其包含与一或多种药学上可接受的载剂(添加剂)及/或稀释剂一起调配的治疗有效量的上文 所述化合物中的一种或多种。药物组合物可经特别调配而以固体或液体形式投予，包括那些适用于以下投予的形式：(1)经口投予，例如浸剂(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，那些靶向于经颊、舌下和全身性吸收的片剂)、大丸剂、散剂、粒剂、施予舌的糊剂；(2)非经肠投予，例如以例如无菌溶液或悬浮液、或持续型释放调配物经皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部施予，例如以乳膏、软膏或控制型释放贴片或喷雾剂施予皮肤；(4)***内或直肠内，例如以子宫托、乳膏或泡沫剂；(5)舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
在本文所使用的词句”药学上可接受”是指那些在合理的医学判断范畴内适合与人类及动物组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，具有相称合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物及/或剂型。
湿润剂、乳化剂及润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂及抗氧化剂还可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠及类似者；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基洋茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生肓酚及类似者；及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及类似者。
本发明调配物包括那些适合于经口、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经***及/或非经肠投予的调配物。调配物可方便以单位剂型呈现且可以药学技术中熟知的任何方法来制备。可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分量将取决于欲治疗的宿主、特定投予模式而改变。可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分量通常为产生治疗效果的化合物量。此量在100％之中通常在从约0.1％至约99％，优选为从约5％至约70％，最优选为从约10％至约30％的活性 成分的范围内。
在特定的实施方式中，本发明调配物包含选自由下列所组成的群组的赋形剂及本发明化合物：环糊精、纤维素、脂质体、微胞形成剂(例如，胆汁酸)及聚合物载剂(例如，聚酯和聚酐)。在特定的实施方式中，前述调配物使得本发明化合物具有口服生物利用率。
制备这些调配物或组合物的方法包括使本发明化合物与载剂及任选的一或多种附属成分缔合的步骤。调配物通常通过使本发明化合物与液体载剂或细碎状固体载剂或两者均匀且紧密地缔合且若必要时接着使产物成形而制得。
适合于经口投予的本发明调配物可呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、***片(使用调味基质，通常为蔗糖和***胶或黄蓍胶)、散剂、粒剂形式，或呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或呈水包油型或油包水型液体乳液形式，或呈酏剂或糖浆形式，或呈片剂形式(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)，及/或呈漱口剂形式及类似者，各者含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可以大丸剂、舐剂或糊剂投予。
在用于经口投予的本发明的固体剂型中(胶囊、片剂、丸剂、糖衣片、散剂、粒剂、***片及类似者)，活性成分与一或多种药学上可接受的载剂(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)及/或下列中的任一个混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或硅酸；(2)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或***胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物，及表面活性剂，诸如泊洛沙姆(poloxamer)和月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，诸如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子界面活性剂；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸和其混合物；(10)着色剂；及(11)控制型释放剂，诸如交联聚维 酮(crospovidone)或乙基纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的例子中，药物组合物还可包含缓冲剂。类似型式的固体组合物还可被用作为使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇及类似者的赋形剂的软壳和硬壳明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过任选地与一或多种附属成分一起压缩或模制而制得。压缩的片剂可使用黏合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂而制得。模制的片剂可通过在适合机器中模制以惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物而制得。
本发明的药物组合物的片剂及其他固体剂型(诸如糖衣片、胶囊、丸剂和粒剂)可任选地刻痕或制备成具有包衣及壳层，诸如肠溶性包衣及医药调配技术中熟知的其他包衣。这些剂型还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所欲释放特性、其他的聚合物基质、脂质体及/或微球体来调配，以便提供缓慢或控制释放其中的活性成分。这些剂型可经调配用于快速释放，例如经冷冻干燥。这些剂型可通过例如经由细菌截留过滤器(bacteria-retainingfilter)过滤或通过在临用前并入可溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂且可为任选地以延迟方式仅仅或优先释放活性成分于胃肠道的特定部位的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微包封形式，若适当时与上述赋形剂中的一种或多种。
本发明化合物的经口投予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可含有本领域中常使用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)、溶解剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和之麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂的外，经口组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、 乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、风味剂及防腐剂。
除了活性化合物以外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
经直肠或经***投予的本发明的药物组合物的调配物可以栓剂形式呈现，其可通过将一或多种本发明化合物与一或多种适合的无刺激性赋形剂或载剂(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制得，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，而因此熔融于直肠或***腔内及释放活性化合物。
适合于***投予的本发明调配物还包括子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂调配物，其含有诸如本领域中已知为适当的载剂。
经局部或经皮投予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂及与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏及凝胶可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物以外，散剂及喷雾剂可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的推进剂，诸如氯氟烃及未经取代的挥发性烃，诸如丁烷和丙烷。
经皮贴片具有提供控制本发明化合物递送至身体的加合优势。这些剂型可通过将化合物溶解或分散于适当的介质中而制得。还可使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。该通量的速率可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用调配物、眼膏、散剂、溶液及类似者还涵盖于本发明的范畴 内。适合于局部投予眼睛的调配物包括例如眼滴剂，其中将本发明化合物溶解或悬浮于适合载剂中。适合于眼部或耳部投予的典型的调配物可呈于pH经调节的等渗压无菌食盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适合于眼部及耳部投予的其他调配物包括软膏、生物可降解(即，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和生物不可降解(即，硅酮类)的植入物、粉片、镜片及微粒或囊泡***，诸如非离子表面活性剂囊泡(niosome)或脂质体。可将聚合物(诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如，结兰胶(gelan gum))与防腐剂(诸如氯化烷基二甲基苯甲铵(benzalkonium chloride)一起并入。这些调配物还可通过离子导入法递送。
用于鼻内投予或以吸入投予的本发明活性化合物方便由患者按压或泵取而从泵喷雾容器以溶液或悬浮液形式递送，或使用适合的推进剂从加压容器或喷洒器呈气溶胶喷雾形式递送。适合于鼻内投予的调配物典型地以干粉末形式(单独，呈混合物，例如与乳糖的干混合物，或呈混合的组份粒子，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)从干粉末吸入器投予，或使用或不使用适合的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)从力压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学的雾化器，以产生细微雾气)或喷洒器而呈气溶胶喷雾形式投予。鼻内使用的散剂可包含生物黏着剂，例如聚葡萄胺糖或环糊精。
适合于非经肠投予的本发明的药物组合物包含与一或多种药学上可接受的无菌等渗压水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在即将使用前重组成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂组合的一或多种本发明化合物，这些组合物可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得调配物与意欲接受者的血液等渗压的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的适合的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及类似者)和 其适合的混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。适当的流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散液的例子中通过维持所需的粒度及通过使用界面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。防止微生物在主题化合物上作用可通过包含各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及类似者)来确保。可能还希望包括等渗压剂于组合物中，诸如糖、氯化钠及类似者。此外，可注射的医药形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的药剂来达成，诸如单硬脂酸铝和明胶。
在一些例子中，为了延长药物效应，希望减慢皮下或肌肉内注射的药物吸收。此可通过使用具有差的水溶解性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。接着药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率依次可取决于晶体大小及结晶形式。非经肠投予的药物形式的延迟吸收或者通过将药物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。
可注射的储库形式(depot form)通过主题化合物在生物可降解的聚合物(诸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成微胶囊基质而制得。取决于药物对聚合物的比率及所使用的特定聚合物的性质而定，可控制药物释放速率。其他生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。可注射的储库调配物还通过将药物埋置于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中而制得。
当本发明化合物以药物投予人类及动物时，其可以自身给出或以含有例如0.1至99％(更优选为10至30％)的活性成分与药学上可接受的载剂组合的药物组合物给出。
本发明的制剂可经口、非经肠、局部或直肠给出。这些制剂当然以适合于各投予途径的形式给出。例如，这些制剂以片剂或胶囊形式投予，通过注射、吸入、眼部洗剂、软膏、栓剂等等形式投予，通过注射、输注或吸入投予，通过洗剂或软膏经局部投予，及通过栓剂经直肠投予。以经口投予优选。
如本文所使用的词句“非经肠投予(parenteral administration及administeredparenterally)”意指除了经肠及局部投予以外通常通过注射进行的投予模式，且包括但不限于经静脉内、肌肉内、动脉内、脊髓腔内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射及输注。
如本文所使用的词句“全身性投予(systemic administration、administeredsystemically)”及“末梢投予(peripheral administration、administeredperipherally)”意指化合物、药物或其他材料除了直接至中枢神经***以外的投予，使得其进入患者***且因此进行代谢及其他类似过程，例如皮下投予。
这些化合物可通过任何适合的投予途径投予人类及其他动物以供治疗，包括经口、经鼻(如以例如喷雾剂)、直肠、***内、非经肠、脑池内及局部(如以散剂、软膏或滴剂，包括经颊和舌下)。
与所选择的投予途径无关，可以适合的水合形式及/或本发明的药物组合物使用的本发明化合物通过本领域技术人员已知的习知方法调配成药学上可接受的剂型。
可改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量值，以获得有效达成对特定患者、组合物及投予模式所欲治疗反应而对患者没有毒性的活性成分量。
所选择的剂量值取决于各种因素而定，包括所使用的特定的本发明化合物或其酯、盐或酰胺的活性、投予途径、投予时间、欲使用的特定化合物的***或代谢速率、吸收速率及程度、治疗持续时间、与所使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物及/或材料、欲治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康和先前病史、及医学技术中熟知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定且开出所需的有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以药物组合物中所使用的本发明化合物的剂量比为了达到所欲治疗效果所需的剂量低的值开始，且逐渐增加剂量，直至达成所欲效果为止。
本发明化合物的适合的日剂量通常为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。此有效剂量通常取决于上述因素而定。化合物优选地以约0.01毫克/千克至约200毫克/千克，更优选为约0.1毫克/千克至约100毫克/千克，甚至更优选为约0.5毫克/千克至约50毫克/千克投予。
当本文所述的化合物与另一药剂(例如，作为增感剂)共同投予时，则有效量可能低于单独使用药剂时的量。
若期望时，活性化合物的有效日剂量可在整天以适当的间隔分开投予的二、三、四、五、六或更多子剂量投予，任选地以单位剂型。优选的给药为每天投予一次。
本发明进一步提供单位剂型(诸如片剂或胶囊)，其包含用于治疗免疫或炎性病症(诸如本文所述的特定的免疫性病症或炎性病症中的一)的治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI和VII中的任一个的化合物或本文所述的特定化合物、或药学上可接受的盐。
通用的合成流程及程序
式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可通过下述方法连同有机化学技术中已知的合成方法，或那些本领域技术人员熟悉的修饰及衍生方法而制得。本文所使用的起始材料于市售获得或可以本领域中已知的惯例方法制得(诸如那些在标准参考书籍中所揭示的方法，诸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI册(由Wiley-Interscience出版))。优选的方法包括但不限于那些下述方法。
在以下的合成顺序中的任一个期间，可能需要及/或希望保护受影响的分子中的任一个上的敏感性或反应性基团。此保护可借助习知的保护基团达成，诸如那些T.W.Greene的Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991，及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999中所述者，将该等特此并入本文以供参考。
式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物，或其药学上可接受的盐可根据下文讨论的反应流程而制得。在流程中的取代基如上文所定义，除非另有其他指示。产物的分离及纯化以一般技术的化学家已知的标准程序实现。
本领域技术人员应了解在流程、方法及实施例中所使用的各种符号、上标和下标以方便呈示及/或反映这些在流程中引入的顺序而使用，并不意欲为必须对应于所附权利要求中的符号、上标或下标。流程为有用于合成本发明化合物的方法的代表。这些流程不以任何方式限制本发明的范畴。
式I、II、III、IV、V、VI和VII的化合物可以单一对映异构体或个别的对映异构的混合物(包括外消旋混合物)制得。优先从个别的对映异构的混合物或外消旋混合物获得单一对映异构体的方法为那些一般熟习有机化学技术者所熟知。这些方法包括但不限于优先结晶非对映异构性盐(例如，酒石酸盐或樟脑磺酸盐)；通过手性非外消旋试剂共价衍生，接着以常见的方法(例如，结晶、层析分离或蒸馏)分离所得非对映异构体；及经化学转化成非外消旋化合物，模拟移动床技术或使用手性静止相的高/中压液相层析法或超临界流体层析法。这些技术可对携有立体生成中心的最终本发明化合物或本发明化合物的任何中间体进行。同样地，为了促进以上述方法中的任一个进行的分离，携有立体生成中心的本发明化合物或本发明化合物的任何中间体可与非手性试剂短暂地反应，分离且接着以标准的合成技术再转化成非外消旋化合物。
式(I)的化合物可如流程A中所述而制得。以5-硝基-1H-吲哚(A-1，Y＝H)与4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的缩合供给A-2。接着将吲哚氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供A-3。A-3的氢化作用提供式A-4的化合物。所得胺A-4可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺，或A-4可通过与 光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素。在氮保护基的去保护之后，中间体A-6可经由常见的胺转变而转变成式A-7的化合物(式I)，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用，尿素形成作用及还原胺基化作用。同样地，以4-甲基-5-硝基-1H-吲哚(A-1，Y＝Me)开始及接着以类似的步骤提供式A-7的化合物(Y＝Me)。
流程A
或者，式(I)的化合物可如流程B中所述而制得。中间体A-4可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成式B-1的磺酰胺。在氮保护基的去保护之后，中间体B-2可经由常见的胺转变而转变成式B-3的化合物(式I)，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程B
或者，式(I)的化合物可如流程C中所述而制得。去保护在A-3中的氮保护基，以提供胺C-1，接着通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺，以提供式C-2的化合物。中间体C-2的氢化作用提供式C-3的化合物。所得胺C-3可经由用于磺酰胺形成作用、酰胺形成作用或尿素形成作用的常见程序而转变成式(I)的化合物。
流程C
或者，式(I)的化合物可如流程D中所述而制得。以5-硝基-1H-吲哚(A-1)与3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的缩合供给D-1。接着将吲哚氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供D-2。以D-2的氢化作用提供式D-3的化合物。所得胺D-3可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或D-3可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或D-3可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)。在氮保护基的去保护之后，中间体D-5可经由常见的胺转变而转变成式D-6的化合物(式I)，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿 素形成作用及还原胺基化作用。
流程D
或者，式(I)的化合物可如流程E中所述而制得。将5-硝基-1H-吲哚(A-1)卤化，以提供溴化物E-1。以E-1与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的经钯介导的偶合反应提供E-2。接着将吲哚氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供E-3的化合物。以E-3的氢化作用提供式E-4的化合物。所得胺E-4可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或E-4可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或E-4可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)。在氮保护基的去保护之后，中间体E-6可经由常见的胺转变而转变成式E-7的化合物(式I)，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程E
式(II)的化合物可如流程F中所述而制得。以5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(F-1)的碘化反应，接着将氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供式F-2的化合物。以F-2与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的经钯介导的偶合反应提供式F-3的化合物。以F-3的氢化作用提供式F-4的化合物。所得胺F-4可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或F-4可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或F-4可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)。在氮保护基的去保护之后，中间体F-6可经由常见的胺转变而转变成式F-7的化合物，包括酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程F
式(III)或式(IV)的化合物可如流程G中所述而制得。以中间体G-1(其中X＝N，Y＝CH或X＝CH，Y＝N)的胺保护作用，接着以氢化作用及闭环-消去反应提供式G-3的化合物。以G-3的碘化反应提供式G-4的化合物，接着在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供式G-5的化合物。以G-5与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯酰胺的经钯介导的偶合反应提供式G-6的化合物。以G-6的氢化作用提供式G-7的化合物。所得胺G-7可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或G-7可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或G-7可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)，以提供式G-8的化合物。
流程G
式(V)的化合物可如流程H中所述而制得。以2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(H-1)的还原脱卤化反应提供H-2，接着碘化以提供化合物H-3。将氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供式H-4的化合物。以H-4与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯酰胺的经钯介导的偶合反应提供式H-5的化合物。以H-5的氢化作用提供式H-6的化合物。所得胺H-6可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或H-6可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或H-6可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)，以提供式H-7的化合物。
流程H
式(VI)的化合物可如流程I中所述而制得。将锂化溴-4-氟苯添加至中间体I-1中，以提供酮I-2。以I-2与羟胺的缩合提供羟基亚胺I-3，其在碱的存在下进行闭环，以提供异唑I-4。以I-4与胺替代物的经钯介导的胺化反应，接着以氮保护基的去保护作用供给中间体I-5。所得胺I-5可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或I-5可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或I-5可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)。在氮保护基的去保护之后，中间体I-7可经由常见的胺转变而转变成式I-8的化合物，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程I
式(VII)的化合物可如流程J中所述而制得。化合物(诸如6-硝基-1H-吲唑(J-1，其中R1为H))可以4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在无机碱的存在下烷基化，以提供式J-2的化合物。以J-2的氢化作用提供式J-3的化合物。所得胺J-3可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺(Z＝CO)，或J-3可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素(Z＝CO)，或J-3可通过与磺酰氯在碱的存在下反应而转变成磺酰胺(Z＝SO2)。在氮保护基的去保护之后，中间体J-5可经由常见的胺转变而转变成式I-6的化合物，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程J
式(I)的化合物可如流程K中所述而制得。将吲哚(诸如4-甲基-5-硝基-1H-吲哚(K-1，Y＝Me))在无机碱的存在下以碘卤化，接着将吲哚氮在碱的存在下以式R1I或R1Br的烷基卤化物烷基化，以提供式K-2的化合物。以K-2与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯在钯催化剂存在下的偶合反应提供式K-3的化合物。在氮保护基的去保护之后，中间体K-4可经由常见的胺转变而转变成式K-5的化合物，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。将式K-5的化合物以还原条件处理，以提供K-6。所得胺可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺，或K-6可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素。
流程K
式(II)的化合物可如流程L中所述而制得。以L-1的硝化作用提供化合物L-2，接着将其在在钯催化剂的存下以三甲基锂处理而转化成L-3。以吲哚氮的去保护作用，接着以碘化反应提供化合物L-5。以烷基卤化物(诸如碘甲烷)的吲哚氮的烷基化反应提供化合物L-6。L-6与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯在钯催化剂存在下的偶合反应提供化合物L-7。化合物L-7可以还原条件处理，以提供L-8。所得胺可通过与酰基氯在碱或羧酸与适当的偶合剂存在下反应而转变成酰胺，或L-8可通过与光气同等物反应，接着与胺反应而转变成尿素。在氮保护基的去保护之后，中间体L-10可经由常见的胺转变而转变成式L-11的化合物，包括经由酰胺形成作用、磺酰胺形成作用、尿素形成作用及还原胺基化作用。
流程L
式(I)的化合物可如流程M中所述而制得。以2-氧代噁唑烷-3-磺酰氯与式M-1的化合物在吡啶存在下的缩合提供式M-2的化合物。以M-2与伯或仲胺的反应提供式M-3的化合物。
流程M
具体实施方式
本发明现将概括说明，通过参考以下的实施例而更轻易地了解，这些实施例仅以例证本发明的特定实施方式及实施方式为目的而纳入，并不意欲限制本发明。以下例证本发明的各种化合物的合成法。在本发明范畴内的额外化合物可使用在这些实施例中所例证的方法单独或与本领域中概括已知的技术组合而制得。
实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行，特别在使用氧或水分敏感性试剂或中间体的例子中。在适当时通常使用未经进一步纯化的商业溶剂及试剂，包括无水溶剂。质谱法数据自液相层析法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相层析法-质谱法(GCMS)仪器记述。核磁共振(NMR)数据的化学位移参考所使用的氘化溶剂的残余波峰而以百万分点(ppm，δ)表示。偶合常数(J值)以赫兹记述。
用于其他的实施例或方法中的合成参考程序的反应条件(反应长度及温度)可能不同。通常在反应之后进行薄层层析法或质谱法，且 在适当时进行后处理。纯化在各实验之间可能不同：用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比通常经选择以提供适当的Rf或滞留时间(RetT)。
在本文使用以下的缩写：DCM:二氯甲烷；DMF:二甲基甲酰胺；NMP:N-甲基吡咯烷酮；BINAP:2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘；MeOH:甲醇；TEA:三乙胺；及THF:四氢呋喃。
实施例1
3-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-1)。将5-硝基吲哚(5.0克，30.87毫摩尔)及4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.56克，19.52毫摩尔)添加至MeOH(100毫升)中的新鲜制备的甲醇钠(5.0克，92.59毫摩尔)中。将反应混合物加热至回流经24小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的40％的乙酸乙酯)。在大部分的起始材料消耗之后(根据TLC)，将反应混合物冷却至室温且在真空下浓缩。将所获得的残余物以水(100毫升)稀释，使用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得粗制材料。将粗制化合物使用柱层析法纯化(硅胶，100-200网目)，以提供成为黄色固体的标题化合物(9.0克，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ11.93(s，1H)，8.72(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.18(m，2H)，3.64(m，2H)，2.58(m，2H)，1.45(s，9H)；LCMS:m/e 243.95[M-100]+Boc去保护。
步骤2:4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-2)。将NaH(2.1克，52.48毫摩尔，60％w/w于矿油 中)在0℃下添加至80毫升THF中的4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体-1；4.5克，13.12毫摩尔)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时且接着在0℃下逐滴添加Mel(3.3毫升，52.48毫摩尔)。接着容许反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在己烷中的40％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物以添加冰水淬灭且接着使用乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得成为黄色固体的标题化合物(4.6克，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.72(s，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.08(brs，2H)，3.86-3.84(m，3H)，3.58-3.57(m，2H)，2.54(m，2H，Merged)，1.44(s，9H)；LCMS:m/e 258.95[M-100]+Boc去保护
步骤3.4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将Pd/C(0.1克)添加至50毫升甲醇中的4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.5克，12.61毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在40℃及H2氛围下(球囊压力)加热7小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的50％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物经由硅藻土过滤，以甲醇洗涤且将合并的滤液在真空中浓缩，获得成为浅棕色固体的标题化合物(3.4克，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.69(s，1H)，6.51(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.60(s，3H)，3.09-2.75(m，5H)，1.87(d，J＝12.4Hz，2H)，1.41(s，9H).LCMS:m/e 352.10[M+Na]+。
步骤4:3-氰基苯甲酰氯。将SOCl2(17.38毫升，238.09毫摩尔)及DMF(2-3滴，催化用)添加至甲苯(100毫升)中的3-氰基苯甲酸(7克，47.61毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物在95℃下加热4小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的30％的乙酸乙酯，将反应物质以无水甲醇淬灭，以进行TLC)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制3-氰基苯甲酰氯(7.84克，99％)，其以未进 一步纯化而用于下一反应中。
步骤5:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将TEA(6.4毫升，45.59毫摩尔)添加至DCM(70毫升)中的4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体-2；5克，15.19毫摩尔)的溶液中，接着在0℃下添加DCM(10毫升)中的3-氰基苯甲酰氯(3克，18.23毫摩尔)。反应的进度以TLC监控(在己烷中的50％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物以水淬灭且使用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗制化合物，使其接受柱层析法(硅胶，100-200网目)，以提供成为浅棕色固体的标题化合物(4.32克，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.21(s，1H)，8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.20-4.13(m，2H)，3.75(s，3H)，2.98-2.84(m，3H)，2.04-1.99(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.48(s，9H).LCMS:m/e358.95[M-100]+(观察De-Boc化合物为基本波峰)。
步骤6:3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将二烷中的4M HCl(30毫升)在0℃下添加至20毫升甲醇中的4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3克，9.43毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物温热至室温且搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在DCM中的10％的甲醇)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其以NaHCO3饱和溶液中和且接着以DCM中的10％的甲醇萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到成为棕色固体的标题化合物(1.5克，44.64％)。1H NMR(400MHZ，CDCl3):δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.75(s，3H)，3.19-2.76(m，6H)，2.04-1.65(m，4H).LCMS:m/e 358.95[M+1]+
步骤7:3-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将环戊烷羧酸(128毫克，1.114毫摩尔)及TBTU(430毫克，1.337毫摩尔)溶解在DMF(15毫升)中且添加DIPEA(720毫克，5.57毫摩尔)。在40℃下搅拌1小时之后，添加3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(400毫克，1.114毫摩尔)且将混合物在40℃下搅拌隔夜。将粗制产物以制备性TLC纯化，得到成为黄色固体的标题化合物(21毫克，4.1％)。1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ8.21(br.s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(br.s，1H)，7.92(br.s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.33(m，2H)，6.84(s，1H)，4.78(d，J＝13.2Hz，1H)，4.10(d，J＝13.2Hz,1H)，3.76(s，3H)，3.05-3.23(m，2H)，2.91-2.98(m,1H)，2.69-2.76(m,1H)，2.04-2.16(m，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.55-1.66(m，4H).LCMS:m/e 455.10[M+1]+。
以下的实施例以类似于实施例1而制得。
实施例6
4-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
步骤1:4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体-2)。将TEA(4.2毫升，30.09毫摩尔)添加至DCM(20毫升)中的4-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(在实施例1中所制得，3.3克，10.03毫摩尔)的溶液中，接着在0℃下添加在DCM(10毫升)中的4-氰基吡啶甲酰氯(2.1克，12.53毫摩尔)。反应的进度以TLC监控(在己烷中 的50％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物以水淬灭且使用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗制化合物，使其接受柱层析法(硅胶，100-200网目)，以提供成为浅棕色固体的标题化合物(3.7克，80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.88(s，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，7.71(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.23-4.18(m，2H)，3.76(s，3H)，3.15-2.88(m，3H)，2.03(d，J＝12.8Hz，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.49(s，9H)；LCMS:m/e 359.90[M-100]+Boc去保护。
步骤2:4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺。将二烷中的4M HCl(30毫升)在0℃下添加至15毫升甲醇中的4-(5-(4-氰基吡啶-2-甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体-2；3.7克，8.04毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物温热至室温且搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在DCM中的10％的甲醇)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其以NaHCO3饱和溶液中和且接着以DCM中的10％的甲醇萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到成为棕色固体的标题化合物(2.2克，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ10.03(s，1H)，8.79-8.77(m，2H)，8.15(s，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，5.78(brs，1H)，3.75(s，3H)，3.22-2.79(m，5H)，2.03(d，J＝10.4Hz，2H)，1.78-1.68(m，2H).LCMS:m/e 377.90[M+H2O]+。
步骤3:4-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺。将DMF(1毫升)中的环戊基羧酸(105毫克，0.92毫摩尔)、DIPEA(0.75毫升，4.2毫摩尔)及EDClHCl(531毫克，2.77毫摩尔)与HOBT(340毫克，2.52毫摩尔)的溶液在室温下搅拌1小时。将KB 4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺(300毫克，0.84毫摩尔)添加至上述混合物中且在室温下搅拌。反应的进度以TLC(在DCM中的5％甲醇)及LCMS监控。在反 应完成之后(隔夜)，将反应以水稀释且以DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩且将粗制材料以柱层析法纯化(硅胶，230-400网目)，得到成为黄色固体的标题化合物(280毫克，74％)。 1H NMR(400MHZ，CDCl3):δ9.88(s，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.18(s，1H)，7.71(dd，J＝1.2，4.8，Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8，Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.78(d，J＝12.8Hz，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.76(s，3H)，3.23(t，J＝12.8Hz，1H)，3.14-2.94(m，2H)，2.75(t，J＝12.8Hz，1H)，2.18-2.10(m，2H)，1.87-1.59(m，10H).LCMS:m/e 456.00[M+H]+。
以下的实施例以类似于实施例6而制得。
实施例36
4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1:4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的制备。将乙醇(140毫升)、4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(在实施例1中所制得，7克，0.02摩尔)、乙酸(1.2克，0.02摩尔)及20％的Pd/C(50％湿，0.7克)装入高压烧瓶中。将混合物在氢氛围下搅动16小时。将反应经由垫过滤且在减压下移除溶剂。将所得固体分配在饱和碳酸钾与EtOAc之间。将有机相萃取且蒸发，以提供标题化合物，其进一步按顺序进行，没有任何进一步纯化或特征化。
步骤2:4-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。将Et3N添加至二氯甲烷(120毫升)中的4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.25克，26.2毫摩尔)的浆液中且将混合物冷却至0℃，在此时缓慢地添加在DCM(60毫升)中的4-氰基吡啶甲酰氯(4.49克，26.9毫摩尔)。在1小时之后移除冷却浴且将混合物在室温下搅拌20小时。添加饱和水性氯化钠且将相分离。将水相以DCM及乙酸乙酯萃取，且将合并的有机萃取物蒸发。将粗制物在真空中浓缩且接着在乙醇(150毫升，99.7％)中湿磨，过滤且以50毫升乙醇洗涤。将产物溶解在丙酮及DCM中，过滤，蒸发且在真空中干燥，以提供成为黄色固体的12.16克(95％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.20分钟。447M+H。
步骤3：4-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。将4-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200毫克，0.45毫摩尔)溶解在DCM中。添加NaOH(6.3毫升，2.5M)、几滴相转移催化剂Aliquat336及乙基碘(1.1毫升，13.5毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌24小时。将相分配。将水相以DCM萃取且将合并的有机相蒸发。将残余物以制备性-HPLC纯化，以提供成为黄色固体的110毫克(52％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.80分钟。474M+H。
步骤4：4-氰基-N-(1-乙基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺的制备。将HCl(0.9毫升，4M于二烷中)添加至4-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1-乙基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110毫克，0.23毫摩尔)中且将混合物在室温下搅拌12小时。添加饱和水性NaHCO3及DCM，将相分离且将有机相蒸发，获得86毫克(87％)标题化合物。粗制物以未进一步纯化而用于后续步骤中。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.87分钟。374M+H。
步骤5:4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺的制备。将4-氰基-N-(1-乙基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺(HCl盐)(82毫克，0.20毫摩尔)、三乙胺(32微升，0.23毫摩尔)及环戊烷甲酰氯(28微升，0.23毫摩尔)在室温下于无水DCM(5毫升)中搅拌1小时。添加1M HCl(20毫升)及DCM(50毫升)，将相分离且将溶剂蒸发。将残余物以制备性-HPLC纯化，以提供成为白色粉末的60毫克(64％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.12分钟。470M+H.1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.89(d，J＝4.82，1H)，8.41(d，J＝2.0，1H)，8.11(d，J＝2.0，1H)，7.88(dd，J＝4.94，1.61,1H)，7.44(dd，J＝8.64，2.0，1H)，7.36(d，J＝8.64，1H)，7.07(s，1H)；4.67(m，1H)，4.17(m，3H)，3.26(m，1H)，3.11(m，2H)，2.80(m， 1H)，2.13(m，2H)，1.75(m，10H)，1.40(t，J＝7.23，3H)。
实施例37
4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1:(4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮。将碳酸(9H-芴-9-基)甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-酯(5.9克，17.4毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.3克，17.4毫摩尔)添加至100毫升二氯甲烷中的4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(在实施例36中所制得，5.0克，16.0毫摩尔)的溶液中。接着将混合物在室温下搅拌18小时，接着以水和饱和氯化钠洗涤。接着收集有机层且经硫酸镁干燥，过滤且在减压下蒸发，得到6.7克粗制固体，将其立即以120毫升甲醇稀释且以30毫升于二烷中的4N氢氯酸处理。接着将此混合物在室温下搅拌3小时且接着在减压下浓缩，得到5.5克粗制固体，将其立即以30毫升二甲基甲酰胺处理。接着将环戊基羧酸(1.72克，15.10毫摩尔)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(4.99克，15.10毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.59克，34.80毫摩尔)添加至此搅拌溶液中。接着将混合物在室温下搅拌1小时，接着在减压下浓缩且添加至300毫升乙酸乙酯中。接着将混合物以水、饱和氯化钠洗涤，以硫酸钠干燥且接着在减压下浓缩，得到6.4克粗制固体，将其立即溶解在乙酸乙酯(120毫升)中且将所得溶液冷却至0℃。将哌啶(2.0克，23.0毫摩尔)添加至此骤***液中且容许所得混合物经18小时期间温热至室温，同时搅拌。接着将混合物在减压下浓缩，接着以庚烷湿磨且在真空下干燥，得到成为灰白色固体的1.4克(60％)标题化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-d4):δ:7.22(d，1H， J＝8.4Hz)，7.14(s，1H)，7.00(s，1H)，6.78(d，1H，J＝7.2Hz)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.31(m，1H)，3.10(m，2H)，2.80(t，1H)，2.11(m，2H)，1.87(m，2H)，1.74(m，4H)，1.63(m，4H)。
步骤2:4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺。将(4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(30.0毫克，0.09毫摩尔)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N，N’，N’-四甲基脲鎓(47.7毫克，0.14毫摩尔)及二异丙基乙胺(38.0毫克，0.29毫摩尔)添加至1毫升甲苯中的4-氰基吡啶甲酸(21.3毫克，0.14毫摩尔)的溶液中。接着将混合物在室温下搅拌30分钟，接着以饱和水性氯化钠洗涤。接着收集有机层且经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(br.s.，1H)，10.56(s，1H)，8.97(d，J＝4.88Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.07-8.20(m，2H)，7.50-7.59(m，1H)，7.31(d，J＝8.79Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.54(d，J＝12.70Hz，1H)，4.09(d，J＝13.18Hz，1H)，3.18(t，J＝12.45Hz，1H)，2.95-3.06(m，2H)，2.69(t，J＝11.96Hz，1H)，1.92-2.10(m，2H)，1.41-1.85(m，10H)。
以下的实施例以类似于实施例37而制得。
实施例54
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备。将KOH(241毫克，4.29毫摩尔，小粒)添加至DMF(15毫升)中的5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500毫克，3.06毫摩尔)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。获得澄清的橘色溶液。接着添加碘(856毫克，3.37毫摩尔)且继续搅拌90分钟。将K2CO3(974毫克，7.05毫摩尔)添加至混合物中，接着添加碘甲烷(1.14毫升，18.4毫摩尔)且在室温下继续搅拌2.5小时。将混合物以水(50毫升)稀释，以NaHSO3处理，直到黄色为止，且接着搅拌30分钟。以过滤收集沉淀物，以大量的水洗涤且在真空中干燥，以提供成为黄色固体的845毫克(91％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.40分钟。288M+H。
步骤2:4-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备。将3-碘-1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500毫克，1.65毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(612毫克，1.98毫摩尔)、Pd EnCat TPP30(乙酸钯/PPh3，经包封的，Aldrich 644706，110毫克)、K2CO3(456毫克，3.30毫摩尔)、DME(8毫升)、EtOH(2毫升)与H2O(2毫升)在反应容器中混合且将混合物以氮气脱气10分钟。接着将管子密封且将混合物在60℃下加热18小时。添加CHCl3及水且将相分离。将水层以CHCl3萃取三次且将合并的有机物经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到黄色固体残余物。将粗制物以快速层析法纯化，以提供成为亮黄色固体的410毫克(69％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.42分钟。359M+H。
步骤3:4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯的制备。将96％的EtOH(5毫升)中的4-(1-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(102毫克，0.28毫摩尔)、5％的Pd/C(30毫克)、甲酸铵(215毫克，3.42毫摩尔)的混合物以氮气冲洗，且将混合物在密封的容器中于80℃下加热1小时。将混合物经由硅藻土塞过滤且将滤液在真空中浓缩。将残余物分配在CHCl3与水之间。将层分离且将水层以CHCl3萃取两次。将合并的萃取物蒸发。将粗制物溶解在EtOH(10毫升)中，以2M NaOH(10毫升)处理且将混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩，直到移除大部分的EtOH为止，且接着以氯仿萃取四次。将合并的萃取物在真空中蒸发，留下成为浅褐色泡沫的77毫克(82％)标题化合物。未进行进一步的纯化。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.35分钟。331M+H。
步骤4:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。将三乙胺(169微升，1.21毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.30毫摩尔)及3-氰基苯甲酰氯(55毫克，0.33毫摩尔)的冰***液中。容许温度至室温且将混合物搅拌90分钟。将溶剂蒸发且将残余物以快速层析法纯化，以提供105毫克(76％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.85分钟。460M+H。
步骤5:3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(HCl盐)的制备。将二烷中HCl溶液(2.3毫升，4M)添加至4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸酯(105毫克，0.23毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，以提供标题化合物78毫克(86％)。粗制产物以未进一步纯化而用于下一步骤中。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.22分钟。360M+H。
步骤6:3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备。将三乙胺(121微升，0.87毫 摩尔)添加至DCM(4毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(HCl盐)(78毫克，0.2毫摩尔)及环戊烷甲酰氯(29微升，0.24毫摩尔)的冰***液中。容许温度到室温且将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发且将残余物以快速层析法纯化，以提供成为白色粉末的68毫克(75％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.47分钟。456M+H.1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.56(m，2H)，8.39(m，2H)，8.00(m，1H)，7.79(t，1H)，7.26(s，1H)，4.70(m，1H)，4.20(m，1H)，3.83(s，3H)，3.26(m，1H)，3.16-3.03(m，3H)，2.85-2.70(m，3H)，2.12(m，1H)，1.81(m，4H)，1.67(m，3H)，1.57(m，3H)。
实施例55
4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1:(E)-N’-(6-((E)-2-(二甲基氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(formimidamide)的制备。将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.3毫升，33毫摩尔)添加至DMF(5毫升)中的6-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(1.0克，6.5毫摩尔)的搅拌溶液中且将混合物加热至110℃经24小时。在真空中蒸发溶剂，以提供1.7克(100％)标题化合物。粗制产物以未进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2:(E)-N,N-二甲基-N’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲酰亚胺化物的制备。将(E)-N'-(6-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(1.7克，6.6毫摩尔)溶解在EtOH(12毫升)中且添加Pd/C(27毫克，10％)。将混合物在氢化装置中于30psi 下经4小时氢化。将混合物通过硅藻土塞且将滤液蒸发。将残余物在中性氧化铝上以层析法纯化，以提供1.24克(100％)标题化合物。LC/MS(5-50％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):189M+H。
步骤3:(E)-N’(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]％啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物的制备。将N-碘琥珀酰亚胺(590毫克，2.62毫摩尔)添加至0℃下在DMF中的(E)-N,N-二甲基-N’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲酰亚胺化物(470毫克，2.50毫摩尔)的搅拌溶液中，且将混合物在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发溶剂且将残余物以中性氧化铝层析法纯化，以提供785毫克(100％)标题化合物。LC/MS(5-50％CH3CN:0.05％NH4Ac(水性)梯度经5分钟):2.32分钟。315M+H。
步骤4:(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物的制备。将溴化四丁基铵(80毫克，0.25毫摩尔)、NaOH(4毫升，2M)及MeI(200微升，3.25毫摩尔)添加至DCM(22毫升)中的(E)-N’-(3-碘-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(785毫克，2.5毫摩尔)的搅拌溶液中，且将混合物在室温下搅拌16小时。添加水、DCM和EtOAc且将相分离。将溶剂蒸发且将残余物以中性氧化铝层析法纯化，以提供686毫克(84％)标题化合物。LC/MS(5-50％CH3CN:0.05％NH4Ac(水性)梯度经5分钟):3.05分钟。329M+H。
步骤5:(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮的制备。将DMF/水的8:1的混合物(1.5毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(40毫克，0.12毫摩尔)、环戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(89毫克，0.29毫摩尔)、四(三苯膦)Pd(0)(14毫克，0.01毫摩尔)与K2CO3(50毫克，0.37毫摩尔)的混合物脱气且以氮气冲洗。将反应混合物100℃下搅拌16小时。添加水和DCM且将相分离。将溶剂蒸发且将残余物以制备性HPLC纯化，以提供15毫克(35％)标题化合物。 LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％NH4Ac(水性)梯度经5分钟):1.20分钟。325M+H。
步骤6:(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮的制备。将(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮(12毫克，0.04毫摩尔)、甲酸铵(47毫克，0.74毫摩尔)与钯黑(2.0毫克，0.02毫摩尔)在5:1的DMF/NMP(1毫升)中混合。将反应混合物在微波照射下以150℃加热60分钟。将混合物经由硅藻土塞过滤，将溶剂(除了NMP以外)蒸发，以提供粗制标题化合物。未计算产率。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％NH4Ac(水性)梯度经5分钟):2.69分钟。327M+H。
步骤7：4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺的制备。将DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升，0.22毫摩尔)及4-氰基吡啶甲酰氯(11毫克，0.07毫摩尔)添加至步骤6的粗制(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮中。将混合物在室温下搅拌30分钟，溶剂在此时蒸发。将残余物以制备性HPLC纯化，以提供10毫克(59％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(aq)梯度经过5min):2.63分钟。357M+H。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.96(dd，J＝5.0，1.0，1H)8.54(s，1H)，8.25(d，J＝9.0，1H)，7.98(dd，J＝5.0，1.56，1H)，7.89(d，J＝9.0，1H)，7.31(s，1H)，4.69(m，1H)，4.23(m，1H)，3.82(s，3H)，3.13(m，1H)，2.84(m，1H)，2.25-2.11(m，2H)，1.94-1.60(m，12H)。
实施例56
4-氰基-N-(7-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1:2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备。将2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(134毫克，0.71毫摩尔)、NaHCO3(66毫克，0.78毫摩尔)与Pd/C(1.52毫克，10％)在EtOH(4毫升)中混合。施加氢(3psi)且将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物通过硅藻土塞且将滤液蒸发。将残余物以快速层析法纯化，以提供90毫克(88％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.58分钟。154M+H。
步骤2:2-氯-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备。将N-碘琥珀酰亚胺(138毫克，0.62毫摩尔)添加至0℃下在DMF(1毫升)中的2-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(90毫克，0.59毫摩尔)的搅拌溶液中。容许温度至室温且将混合物搅拌17小时。将溶剂蒸发且将残余物以快速层析法纯化，以提供110毫克(67％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.75分钟。279M+H。
步骤3:2-氯-7-碘-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶的制备。将溴化四丁基铵(19毫克，0.06毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的2-氯-7-碘-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(110毫克，0.39毫摩尔)的搅拌溶液中，添加NaOH(1毫升，2M)及Mel(47微升，0.47毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌16小时。添加水、DCM和EtOAc且将相分离。以蒸发浓缩，接着使用Et2O湿磨，得到110毫克(94％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):3.07分钟。294M+H。
步骤4:(4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮的制备。将2-氯-7-碘-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(25毫克，0.09毫摩尔)、环戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(34毫克，0.11毫摩 尔)、二氯双(三苯膦)-钯(II)(6毫克，0.01毫摩尔)与K2CO3(26毫克，0.19毫摩尔)在氮氛围下在4:1:1的DME/EtOH/H2O(1毫升)中混合。反应在微波反应器中以120℃进行20分钟。添加DCM/EtOAc和水，将相分离且将溶剂蒸发。将残余物以制备性HPLC纯化，以提供10毫克(34％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.48分钟。345M+H。
步骤5:环戊基(4-(2-(二苯基亚甲基胺基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮的制备。将Pd(OAc)2(1毫克，0.15毫摩尔)及BINAP(4毫克，0.22毫摩尔)溶解在脱气二烷(0.5毫升)中且搅拌5分钟。将此溶液添加至脱气二烷(0.5毫升)中的(4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)(环戊基)甲酮(10毫克，0.03毫摩尔)、二苯基甲亚胺(methanimine)(16毫克，0.09毫摩尔)与叔丁醇钠(6毫克，0.06毫摩尔)的混合物中。将此混合物在微波照射下以140℃加热30分钟。添加DCM/EtOAc和少量水且将相分离。将溶剂蒸发且将粗制产物以制备性HPLC纯化，以提供10毫克(71％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经2分钟):0.97分钟。490M+H。
步骤6:(4-(2-氨基-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮的制备。将环戊基(4-(2-(二苯基亚甲基胺基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(10毫克，0.02毫摩尔)、甲酸铵(52毫克，0.82毫摩尔)与Pd黑(1毫克，0.01毫摩尔)在5:1的THF/NMP(0.5毫升)中混合。将.混合物在微波照射下以150℃加热60分钟。将混合物经由硅藻土塞过滤，将溶剂蒸发(除了NMP以外)。粗制混合物以未进一步纯化而直接用于后续步骤中。未计算产率。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5min):1.48分钟。328M+H。
步骤7:4-氰基-N-(7-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)吡啶甲酰胺的制备。将DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升)及4-氰基吡啶甲酰氯(12毫升，0.07)添加至先前步骤的粗制 (4-(2-氨基-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，溶剂在此时蒸发。将残余物以制备性HPLC纯化，以提供0.4毫克(来自两个步骤的4％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.98分钟。458M+H.1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm9.02(d，J＝5.0,1H)，8.86(s，1H)，8.54(s，1H)，8.11(dd，J＝5.0，1.8，1H)，7.58(s，1H)，4.68(m，1H)，4.18(m，1H)，3.96(s，3H)，3.23(m，2H)，3.07(m，1H)，2.24，m，1H)，1.90-1.50(m，12H)。
实施例57
4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1:(E)-N'-(4-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物的制备。将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(4.3毫升，33毫摩尔)添加至DMF(5毫升)中的4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(500毫克，3.26毫摩尔)的搅拌溶液中且将混合物加热至110℃经24小时。在真空中蒸发溶剂，以提供850毫克(99％)标题化合物。粗制产物以未进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2:(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酰亚胺化物的制备。将粗制(E)-N’-(4-((E)-2-(二甲基胺基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(850毫克，3.23毫摩尔)溶解在EtOH(9毫升)中且添加Pd/C(22毫克，10％)。将混合物在氢化装置中于40psi下经4小时氢化。将混合物通过硅藻土塞且将滤液蒸发。将残余物在中性氧化铝上以层析法纯化，以提供582毫克(以两个步骤的96％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.37分钟。189M+H。
步骤3:(E)-N’-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)，N,N-二甲.基甲酰亚胺化物的制备。将N-碘琥珀酰亚胺(590毫克，2.62毫摩尔)添加至0℃下在DMF中的(E)-N,N-二甲基-N'-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酰亚胺化物(470毫克，2.50毫摩尔)的搅拌溶液中，且将混合物在室温下搅拌18小时。在真空中蒸发溶剂且将残余物以中性氧化铝层析法纯化，以提供407毫克(52％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):2.62分钟。315M+H。
步骤4:(E)-N’-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物。将溴化四丁基铵(80毫克，0.25毫摩尔)添加至DCM(22毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(407毫克，1.30毫摩尔)的搅拌溶液中，添加NaOH(4毫升，2M)及Mel(200微升，3.25毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌16小时。添加水、DCM和EtOAc且将相分离。将溶剂蒸发且将残余物以中性氧化铝层析法纯化，以提供131毫克(31％)标题化合物。LC/MS(20-100％CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟):1.48分钟。329M+H。
步骤5:N-(3-(1-(环戊烷羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲酰胺的制备。将8:1的DMF/水混合物(1毫升)中的(E)-N'-(3-碘-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺化物(31毫克，0.09毫摩尔)、环戊基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(38毫克，0.12毫摩尔)、四(三苯膦)Pd(0)(7毫克，0.01毫摩尔)与K2CO3(29毫克，0.21毫摩尔)的混合物脱气且以氮气冲洗。将反应混合物在微波照射下以120℃加热20分钟。添加水和DCM且将相分离。将溶剂蒸发且将残余物以制备性HPLC纯化，以提供12毫克(36％)标题化合物。LC/MS(20-100％的CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟)：2.90分钟，353M+H。
步骤6:(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮的制备。将N-(3-(1-(环戊烷羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4- 基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-5-基)甲酰胺(6.0毫克，0.02毫摩尔)、甲酸铵(43毫克，0.68毫摩尔)与钯黑(1.0毫克，0.01毫摩尔)在5:1的DMF/NMP(1毫升)中混合。将反应混合物在微波照射下以150℃加热60分钟。将混合物经由硅藻土塞过滤，将溶剂蒸发(除了NMP以外)，以提供粗制标题化合物。将HCl(1毫升，2M)及MeOH(1毫升)添加至残余物中且将混合物搅拌1小时，在此时添加EtOAc。将水相以2M NaOH碱化且再萃取。将相分离且将溶剂蒸发，以提供标题化合物，其以未进一步纯化而直接用于后续步骤中。未计算产率。LC/MS(5-50％的CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟)：2.20分钟。327M+H。
步骤7:4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶甲酰胺的制备。将DCM(0.5毫升)、Et3N(30微升，0.22毫摩尔)及4-氰基吡啶甲酰氯(11毫克，0.07毫摩尔)添加至步骤6的粗制(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮中。将混合物在室温下搅拌30分钟，溶剂在此时蒸发。将残余物以制备性HPLC纯化，以提供0.7毫克(以两个步骤的9％)标题化合物。LC/MS(5-50％的CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟)：3.75分钟。457M+H。 1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 9.02(d，J＝5.0，1H)，8.62(s，1H)，8.57(d，J＝10，2H)，8.10(dd，J＝5.0，1.70，1H)，7.34(s，1H)，4.73(m，1H)，4.22(m，1H)，3.93(s，3H)，3.31(m，1H)，3.19(m，1H)，3.08(m，1H)，2.16(m，1H)，1.94-1.52(m，12H)。
实施例58
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备
步骤1:环戊基(4-(5-异氰酸基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲酮的制备。将三光气(7.3毫克，0.02毫摩尔)添加至室温下在DCM(1毫升)中的(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(20毫克，0.06毫摩尔)及三乙胺(28微升，0.22毫摩尔)的搅拌溶液中。将混合物在回流下加热16小时。蒸发溶剂，在此时将残余物再悬浮在二***(5毫升)中且在室温下搅拌5分钟。以过滤移除随的产生的晶体且将滤液在真空中浓缩，以提供粗制标题化合物，其以未进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2:3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酰胺的制备。将三乙胺(28微升，0.22毫摩尔)及哌啶-3-甲腈(14毫克，0.12毫摩尔)添加至THF(1毫升)中的粗制环戊基(4-(5-异氰酸基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)甲酮中。将混合物在室温下搅拌1小时，将反应混合物在此时经由针筒过滤器过滤且接着以制备性HPLC过滤，以提供5.27毫克(以两个步骤的19％)标题化合物。LC/MS(20-100％的CH3CN:0.05％HCOOH(水性)梯度经5分钟)：2.40分钟。462M+H。1H NMR(500MHz，(CD3)2COδppm 7.93(s，1H)，7.76(d，J＝2.0，1H)，7.25(dd，J＝8.71,2.0，1H)，7.21(d，J＝8.71,1H)，6.97(s，1H)，4.68(m，1H)，4.17(m，1H)，3.90(dd，J＝13.5，3.80，1H)，4.17(m，1H)，3.90(m，1H)，3.73(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.47(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05(m，2H)，2.70(m，1H)，1.90(m，1H)，1.94-1.49(m，14H)。
以下的实施例以类似于实施例58而制得。
实施例64
N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氟苯磺酰胺的制备
步骤1:甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(中间体-1)。将二烷中的4M HCl(10毫升)在0℃下添加至10毫升甲醇中的4-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(在实施例1中所制得，2.0克，5.60毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物温热至室温且搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在DCM中的10％的甲醇)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其以NaHCO3饱和溶液中和且接着以DCM中的10％的甲醇萃取。将合并的萃取物经(Na2SO4)干燥，过滤且在真空中浓缩，得到成为棕色固体的标题化合物(1.2克，85.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.84(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.27(s，1H)，3.83(s，3H)，3.62(br.s，2H)，3.16(t，J＝5.2Hz，2H)，2.47(br.s，2H).LCMS:m/e 257.95[M+H]+。
步骤2:环戊基(4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(中间体-2)。将TEA(2毫升，14毫摩尔)添加至DCM(20毫升)中的甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚(中间体-1；1.2克，4.66毫摩尔)的溶液中，接着在0℃下添加在DCM(5毫升)中的环戊烷甲酰氯(0.810克)。反应的进度以TLC监控(在DCM中的5％甲醇)。在完成之后，将反应混合物以水淬灭且使用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其以二***和己烷洗涤，以提供成为浅黄色固体的标题化合物(1.7克，97.7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.79(d，J＝14.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.15(d，J＝14.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.31(d，J＝9.2Hz，2H)，3.90-3.78(m，5H)，3.12-2.96(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，1.89-1.60(m，6H)，1.40(t，J＝7.6Hz，1H)；LCMS:m/e 353.90[M+H]+
步骤3:4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(中间体-3)。将Pd/C(400毫克)添加至50毫升甲醇中的环戊基(4-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(中间体-2；4.5克，12.74毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在H2的50psi下以40℃搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在己烷中的50％的乙酸乙酯)。将混合物经由硅藻土过滤且将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.14-7.12(m，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.74(d，J＝12.0Hz，1H)，4.04(d，J＝12.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.49(q，J＝7.2Hz，1H)，3.19-2.67(m，4H)，2.09-1.56(m，10H)，1.21(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS:m/e325.10[M+H]+
步骤4:N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氟苯磺酰胺。将吡啶(5当量)DMAP(0.1当量)及磺酰氯(1.2-2当量)添加至DCM(3毫升)中的(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(中间体-3；100毫克，1当量)的搅拌溶液中且将反应混合物在室温下搅拌1-5小时。在1小时之后，LC/MS显示几乎完全转化成所期望产物。转化率根据LCMS而在70-80％的范围内(起始材料根据LCMS而具有85％纯度)。在完成之后，将反应混合物以水稀释且以DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗制材料，将其以柱层析法纯化，接着以醚湿磨，以提供19毫克标题化合物。1H NMR(400MHZ，CDCl3):δ7.69-7.65(m，2H)，7.28-7.04(m，4H)，6.82-6.81(m，2H)，6.31(s，1H)，4.76(d，J＝12.0Hz，1H)，4.05(d，J＝12.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.17(t，J＝12.4Hz，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.70(t，J＝12.4Hz，1H)，2.04-1.54 (m，12H).LCMS:m/e 484.20[M+H]+
以下的实施例以类似于实施例64而制得。
实施例78
N-(3-(1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氰基吡啶甲酰胺的制备
步骤1:5-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将5-硝基吲哚(5克，15.4毫摩尔)及3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(11克，55.55毫摩尔)添加至MeOH(100毫升)中的新鲜制备的甲醇钠(5克，30.9毫摩尔)中。将反应混合物加热至回流经24小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的40％的乙酸乙酯)。在大部分的起始材料消耗之后(根据TLC)，将反应混合物冷却至室温且在真空下浓缩。将所获得的残余物以水(50毫升)稀释，使用乙酸乙酯(3x100毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得粗制材料。将粗制化合物使用柱层析法纯化(硅胶，100-200网目)，以提供成为棕色固体的标题化合物(3.39克，32％；回收1.7克5-硝基吲哚)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ11.85(s，1H)，8.69-8.65(m，1H)，8.02(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.63-7.41(m，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.45-2.40(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.55(s，5H)，1.50(s，4H)；LCMS:m/e 244[M-Boc]+
步骤2:5-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将NaH(466毫克，11.66毫摩尔，60％w/w于矿油中)在0℃下添加至15毫升THF中的5-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1克，2.92毫摩尔)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时且在0℃下逐滴添加Mel(0.73毫升，11.66毫摩尔)。接着容许反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在己烷中的40％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物以添加冰水淬灭且接着使用乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得成为棕色固体的标题化合物(725毫克，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.70(s，1H)，8.08-8.12(m， 1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.45(s，1H)，3.84(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，2.42-2.33(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.52-1.38(s，9H)；LCMS:m/e 258[M-Boc]+
步骤3:3-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将Pd/C(100毫克)添加至20毫升甲醇中的5-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(700毫克，1.96毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在H2氛围(球囊压力)下以40℃加热7小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的50％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物经由硅藻土过滤，以甲醇洗涤且将合并的滤液在真空中浓缩，获得成为浅棕色固体的标题化合物(480毫克，74％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.70(s，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.51-3.94(m，3H)，3.61(s，3H)，2.76-2.67(m，3H)，1.99(d，J＝11.6Hz，1H)，1.73-1.46(m，4H)，1.42(s，9H).LCMS:m/e 352.10[M+Na]+
步骤4:3-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将TEA(0.9毫升，6.49毫摩尔)添加至DCM(10毫升)中的3-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(475毫克，1.44毫摩尔)的溶液中，接着在0℃下添加在DCM(5毫升)中的4-氰基吡啶甲酰氯(217毫克，1.29毫摩尔)。反应的进度以TLC监控(在己烷中的50％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物以水淬灭且使用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗制化合物，使其接受柱层析法(硅胶，100-200网目)，以提供成为浅棕色固体的标题化合物(444毫克，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.89(s，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.44-4.06(m，2H)，3.76(s，3H)，3.04-2.86(m，3H)，2.19-1.59(m，4H)，1.49(s，9H)；LCMS:m/e 365.05[M-Boc]+
步骤5.4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰 胺。将二烷中的4M HCl(8毫升)在0℃下添加至10毫升甲醇中的3-(5-(4-氰基吡啶甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430毫克，0.93毫摩尔)的溶液中。容许反应混合物温热至室温且搅拌隔夜。反应的进度以TLC监控(在DCM中的10％的甲醇)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其以NaHCO3饱和溶液中和且接着以DCM中的10％的甲醇萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到成为棕色固体的标题化合物(275毫克，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.60(s，1H)，8.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.09-8.08(m，1H)，8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.89(s，3H)，3.11-2.43(m，6H，merged)，2.10-1.97(m，1H)，1.63-1.51(m，3H)；LCMS:m/e 360[M+H]+。
步骤6:N-(3-(1-(1H-吡唑-4-羰基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-氰基吡啶甲酰胺。将DMF(1毫升)中的1H-吡唑-3-羧酸(1.1当量)、DIPEA(3当量)及HATU(3.3当量)的溶液在室温下搅拌1小时。接着将4-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺(1当量)添加至反应混合物中且在室温下搅拌24小时。将粗制产物以反相HPLC纯化，以提供标题化合物。1H NMR(400MHZ，CDCl3):δ10.02(s，1H)，8.93(s，1H)，8.85(d，J＝4.4Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.75(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，677(s，1H)，5.19(d，J＝12.4Hz，1H)，4.87(d，J＝12.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.50-3.48(m，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.22(d，J＝9.2Hz，1H)，1.94-1.79(m，4H).LCMS:m/e 454.20[M+H]+。
实施例79
3-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯的制备。将THF(50毫升)中的化合物N-Boc-吡咯(6克，35.9毫摩尔)与双(频哪醇基)二硼(53毫克，5.3毫摩尔)的混合物脱气三次，且接着将[Ir(OMe)cod]2(714毫克，1.1毫摩尔)及4,4-二-叔丁基-2,2-联吡啶(48毫克，0.018毫摩尔)添加至上述混合物中。将混合物再脱气三次且加热至回流经5小时。反应的进度以TLC监控(在己烷中的10％的乙酸乙酯)。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，得到粗制化合物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(100-200网目)，以提供标题化合物(6.5克，61.90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.65(s，2H)，6.47(s，1H)，1.58(s，9H)，1.32(12H).LCMS:m/e 294.0[M+H]+
步骤2:3-溴-5-硝基-1H-吲哚。将Py.HBr3(474毫克，1.4毫摩尔)在-10℃下添加至吡啶(5毫升)中的5-硝基-吲哚(200毫克，1.2毫摩尔)的溶液中且将混合物搅拌10分钟。接着将反应混合物在0℃下以添加水淬灭且接着将反应混合物以二***萃取。将有机层以6NHCl(20毫升)、5％的NaHCO3(20毫升)及接着以食盐水连续洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得成为黄色固体的标题化合物(200毫克，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.58-8.57(m，2H)，8.16(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.8Hz，1H).LCMS:m/e 240.80[M+H]+
步骤3:3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。将H2O(3毫升)中的Na2CO3(175毫克，1.7毫摩尔)添加至THF(10毫升)中的3-溴-5-硝基-1H-吲哚(200毫克，0.83毫摩尔)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(267毫克，0.91 毫摩尔)的溶液中。将混合物脱气且以氮气再填充3次。接着将Pd(PPh3)2Cl2(47毫克，0.065毫摩尔)添加至上述混合物中且将混合物再脱气3次。将混合物加热至回流隔夜。接着将反应混合物在真空中浓缩且将残余物以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)且浓缩，得到粗制产物，将其在100-200网目硅胶上以柱层析法纯化，以提供成为黄色固体的标题化合物(100毫克，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.81(d，J＝1.2Hz，1H)，8.50(br.s，1H)，8.14-8.17(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.46(m，3H)，6.53-6.52(m，1H)，1.65(s，9H).LCMS:m/e 327.85[M+H]+
步骤4:3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。将NaH(190毫克，7.9毫摩尔，60％w/w于矿油中)在0℃下添加至THF(10毫升)中的3-(5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(650毫克，1.98毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时。将甲基碘(1.12克，7.9毫摩尔)添加至其中且接着将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应的进度以TLC监控。在完成之后，将反应混合物在真空中浓缩，以水稀释且以乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到粗制产物，将其在100-200网目硅胶上以柱层析法纯化，以提供成为黄色固体的标题化合物(400毫克，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.78(d，J＝1.6Hz，1H)，8.15-8.18(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，7.53(br.s，1H)，7.26-7.53(m，3H)，6.51(s，1H)，3.88(s，3H)，1.65(s，9H)；LCMS:m/e 341.85[M+H]
步骤5:3-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将Pd/C(100毫克)添加至20毫升甲醇中的3-(1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.15毫摩尔)的溶液中且将反应混合物在50psi的H2氛围下以40℃加热12小时。反应的进度以TLC监控(在DCM中的5％甲醇)。在12小时之后，LCMS显示仅还原硝基及吡咯环未反应。当LCMS显示形成49％的产物时，接着将反应在45℃下于100psi下以过量Pd/C(400毫克)再继续12 小时。将反应冷却，经由硅藻土过滤且浓缩，得到220毫克标题化合物，将其直接用于下一反应。1H NMR(400MHz，MeOD):δ7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.91(s，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，3.75-3.83(m，1H)，3.68(s，3H)，3.51-3.55(m，4H)，3.31-3.43(m，2H)，2.08-2.29(m，2H)，1.48(s，9H).LCMS:m/e 315.41[M+H]
步骤6:3-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将TEA(61毫克，0.60毫摩尔)添加至DCM(5毫升)中的3-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(47.5毫克，0.15毫摩尔)的溶液中，接着在0℃下添加在DCM(5毫升)中的3-氰基苯甲酰氯(50毫克，0.3毫摩尔)。反应的进度以TLC监控(在氯仿中的5％的甲醇)。在完成之后，将反应混合物以水稀释且使用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到粗制化合物，使其接受柱层析法(硅胶，100-200网目)，以提供成为棕色固体的标题化合物(30毫克，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)7.92-7.95(m，3H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.81-3.87(m，1H)，3.78(s，3H)，3.55-3.63(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，2.11-2.35(m，2H)，1.48(s，9H).LCMS:m/e 345.05[M-Boc]
步骤7:3-氰基-N-(1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将二噁烷中的4M HCl溶液在0℃下添加至甲醇中的中间体-5(1当量)的溶液中且接着将反应在室温下搅拌4-5小时。反应的进度以TLC监控(在DCM中的20％的甲醇)，在完成之后，将反应混合物浓缩，以水稀释水且使用氯仿萃取。将水层分离，以NaHCO3饱和溶液碱化且以氯仿中的10％的甲醇溶液萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到成为棕色固体的标题化合物。 1H NMR(400MHz，MeOD):δ8.32(s，1H)，8.26(d，J＝8Hz，1H)，7.92-7.96(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz 1H)，7.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz1H)，7.05(s，1H)，3.76(s， 3H)，3.35-3.38(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，2.87-2.91(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，1.88-2.03(m，2H).LCMS:m/e 345.2[M+H]
步骤8:3-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将DMF(2毫升)中的环戊烷羧酸(1.1当量)、DIPEA(3当量毫摩尔)及EDCI.HCl(2.2当量)与HOBT(1.2当量)的溶液在室温下搅拌1小时。将3-氰基-N-(1-甲基-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(1当量)添加至上述混合物中且在室温下搅拌24小时。将粗制产物以反相HPLC纯化，以提供标题化合物。1H NMR(400MHZ，CDCl3):δ8.23-8.21(m，2H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，0.5H)，7.89(s，0.5H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.44-7.29(m，2H)，6.90(s，0.5H)，6.87(s，0.5H)，4.02-3.49(m，8H)，2.86-2.75(m，1H)，2.45-1.54(m，10H).LCMS:m/e 441.20[M+H]
实施例80
N-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-异丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺的制备
将IPA(3毫升)中的3-氰基-N-(1-甲基-3(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(在实施例1中所制得，1当量)、TEA(6当量)的溶液在室温下搅拌15分钟。将2-氯-5-异丙基嘧啶(1当量)添加至上述反应混合物中且在85℃下搅拌6-10小时。反应的进度以TLC(在DCM中的5％甲醇)及LCMS监控。在反应完成之后，将混合物浓缩，将水添加至其中，将混合物以DCM萃取，干燥(Na2SO4)且浓缩。将粗制材料以柱层析法纯化(硅胶-100-200网目，在DCM中的1-2％的MeOH)且接着以醚湿磨，以提供标题化合物。1H NMR(400MHZ， CDCl3):δ10.29(s，1H)，8.44(s，1H)，.8.23-8.03(m，5H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.50(m，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.79-4.76(m，2H)，3.72(s，3H)，3.05-2.73(m，4H)，2.04-1.55(m，4H)，1.19(s，3H)1.17(s，3H).LCMS:m/e 479.30[M+1]+。
以下的实施例以类似于实施例80而制得。
实施例83
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)苯并[d]异唑-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将丁基锂(100 毫升，2.5N)逐滴添加至-70℃下在无水四氢呋喃(500毫升)中的4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24克，240毫摩尔)的混合物中且接着将混合物搅拌1小时。接着将无水THF(50毫升)中的1-溴-4-氟苯(35克，200毫摩尔)逐滴添加至-70℃下的溶液中且搅拌1小时。随后将无水四氢呋喃(20毫升)中的1-溴-4-氟苯(54.4克，200毫摩尔)逐滴添加至-70℃下的溶液中且再搅拌30分钟。将饱和氯化铵(200毫升)添加至溶液中且将混合物搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(500毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升X3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空的减压下浓缩，以提供成为灰白色固体的标题化合物(48克，62％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ:7.86-7.84(s，1H)，7.60-7.57(s，1H)，7.02(t，1H)，4.09(s，2H)，3.20(t，1H)，2.83(d，2H)，1.86(d，2H)，1.62-1.54(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤2:(Z)-4-((5-溴-2-氟苯基)(羟基亚胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将氢氧化钾(28克，500毫摩尔)添加至1:1的异丙醇/水(300毫升)中的4-(5-溴-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.3克，50毫摩尔)、羟胺盐酸盐(8.75克，125毫摩尔)的溶液中。将混合物回流16小时。接着倒入水(500毫升)中且以乙酸乙酯(100毫升X3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以提供成为白色固体的标题化合物(12克，60％)，其未进一步纯化而继续合成顺序：1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.12(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，6.98(t，1H)，4.13(t，2H)，3.35(t，1H)，2.72(s，2H),1.76(d，2H)，1.428(s，9H)。
步骤3:4-(5-溴苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将二甲基甲酰胺(30毫升)中的(Z)-4-((5-溴-2-氟苯基)(羟基亚胺基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5克，11.0毫摩尔)与叔丁醇钾(2.4克，22.0毫摩尔)的混合物在室温下搅拌1小时。接着将混合物加热至80℃且搅拌16小时。在真空的减压下移除有机溶剂，得到粗制残余物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯(10:1))，以提供成为白 色固体的标题化合物(1.4克，33％)，其以未任何进一步纯化而立即按顺序前进。
步骤4:4-(5-(二苯基亚甲基胺基)苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将甲苯(30毫升)添加至4-(5-溴苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15克，3毫摩尔)、二苯基酮亚胺(0.65克，3.6毫摩尔)、叔丁醇钠(0.42克，4.2毫摩尔)、2,2'-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(0.37克，0.6毫摩尔)与钯二亚苯甲基丙酮(0.275克，0.3毫摩尔)的混合物中，在氮氛围下加热至90℃经16小时。将混合物在真空的减压下浓缩，得到残余物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(石油醚/EtOAc(10:1))，以提供成为浅黄色固体的标题化合物(0.89克，67％)，其不需要进一步纯化且立即按合成顺序前进。
步骤5:4-(5-氨基苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将饱和柠檬酸(200毫升)添加至四氢呋喃(40毫升)中的4-(5-(二苯基亚甲基胺基)苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.6克，17.2毫摩尔)的搅拌溶液中且将所得混合物在室温下搅拌16小时。将饱和碳酸钠(500毫升)添加至溶液中且接着将混合物以乙酸乙酯(50毫升×5)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制残余物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(石油醚/EtOAc(2:1))，以提供成为浅黄色固体的标题化合物(2.39克，44％):1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ:7.36(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.85(s，1H)，5.13(s，2H)，4.03(d，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.94(s，2H)，1.97(d，2H)，1.72-1.62(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤6:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将二甲基甲酰胺(10毫升)添加至4-(5-氨基苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18克，1.2毫摩尔)、四氟硼酸0-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.38克，1.2毫摩尔)与二异丙基乙胺(0.38毫克，1.2毫摩尔)的混合物中且将混合物在室温下搅拌1小时。将二甲基甲酰胺(5毫升)中的3-氰基苯甲酸(0.32克，1毫摩尔)添加至此混合物中且将溶液搅拌隔夜。将饱和碳酸氢钠(200 毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(10毫升x3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:1))，以提供成为白色固体的标题化合物(0.3克，67％)，其以未进一步纯化而立即按顺序前进。
步骤7:3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)苯并[d]异唑-5-基)苯甲酰胺。将三氟乙酸(20毫升)逐滴添加至0℃下在二氯甲烷(5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30克，0.62毫摩尔)的搅拌悬浮液中。容许混合物温热至室温且搅拌6小时。接着将混合物在减压下浓缩且接着以乙酸乙酯(10毫升)洗涤，得到成为白色固体的标题化合物，其未进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤8：3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)苯并[d]异唑-5-基)苯甲酰胺。将二甲基甲酰胺(10毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)苯并[d]异唑-5-基)苯甲酰胺(0.092克，0.804毫摩尔)、四氟硼酸0-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(0.26克，0.804毫摩尔)与二异丙基乙胺(2毫升)的混合物在室温下搅拌2小时。接着将环戊烷羧酸(0.23克，0.67毫摩尔)添加至溶液中且搅拌隔夜。将饱和碳酸氢钠(5毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(5毫升x3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其纯化，得到成为白色固体的标题化合物(0.112克，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.65(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(d，1H)，8.14(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.78-7.74(m，2H)，4.49(d，1H)，4.12(d，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.26(t，1H)，3.03(t，1H)，2.83(t，1H)，2.12-2.05(m，2H)，1.78-1.52(m，10H).LC/MS(10％-90％CH3CN:H2O梯度经8min):4.40min.443.2M+H。
实施例84
3-氰基-N-(1-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺 的制备
步骤1:4-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将碳酸铯(19.4克，100.0毫摩尔)添加至二甲基甲酰胺(150毫升)中的6-硝基-1H-吲唑(8.1克，50.0毫摩尔)及4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.0克，50.0毫摩尔)的溶液中。将混合物加热至60℃经24小时。将混合物与水(200毫升)组合且以乙酸乙酯(100毫升x3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤且在真空的减压下浓缩，以提供粗制产物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(5:1的石油醚/乙酸乙酯)，以提供成为黄色固体的标题化合物(6.4克，37％)：1HNMR(400MHz，CDCl3):δ:8.43(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.84(d，1H)，4.66(s，1H)，4.35(s，2H)，3.08(s，2H)，2.27-2.23(m，2H)，2.03(d，2H)，1.50(s，9H)。
步骤2:4-(6-氨基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将催化量的5％钯/碳(0.5克)在室温下添加至四氢呋喃(100毫升)中的4-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0克，14.5毫摩尔)的溶液中。将混合物脱气且以氮气再填充三次。接着将混合物在室温下于氢氛围下(47psi)摇动16小时。将混合物过滤且接着将滤液在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(2:1的石油醚/EtOAc)，以提供成为黄色固体的标题化合物(3.8克，83％)： 1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ:7.72(s，1H)，7.35(d，1H)，6.54(s，1H)，6.49(d，1H)，5.30(s，2H)，4.47(t，1H)，4.06(d，2H)，2.95(s，2H)，1.86(s，4H)，1.42(s，9H)。
步骤3:4-(6-(3-氰基苯甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将二甲基甲酰胺(15毫升)中的3-氰基苯甲酸(0.7克，5.0毫 摩尔)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.7克，5.5毫摩尔)与二异丙基乙胺(0.9毫升，5.5毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。接着将二甲基甲酰胺(15毫升)中的4-(6-氨基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6克，5.0毫摩尔)逐滴添加至溶液中且将混合物在室温下搅拌18小时。接着将饱和碳酸氢钠(200毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(50毫升)中且以乙酸乙酯(20毫升X3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其在硅胶上以柱层析法纯化(1:1的石油醚/乙酸乙酯)，以提供成为淡色固体的标题化合物(1.2克，54％):1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ:10.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(d，1H)，8.08(d，1H)，8.03(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.38(d，1H)，4.72(s，1H)，4.09(d，2H)，3.03(s，2H)，1.96(d，4H)，1.42(s，9H)。
步骤4:3-氰基-N-(1-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺。将二噁烷中的4N氢氯酸(10毫升)逐滴添加至室温下在甲醇(10毫升)中的4-(6-(3-氰基苯甲酰胺基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.9克，2.0毫摩尔)的溶液中。接着将混合物在室温下搅拌2.5小时。接着在真空的减压下移除溶剂，且将粗制产物3-氰基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺以未进一步纯化而用于下一步骤中。将二甲基甲酰胺(10毫升)中的3-氰基-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(0.23克，2毫摩尔)、四氟硼酸0-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(0.71克，2.2毫摩尔)与二异丙基乙胺(2毫升)的混合物在室温下搅拌1小时。接着逐滴添加在二甲基甲酰胺(5毫升)中的环戊烷羧酸(0.69克，2毫摩尔)且搅拌18小时。将饱和碳酸氢钠(10毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(20毫升)中且以乙酸乙酯(10毫升x3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，其得到成为淡色固体的标题化合物(0.50克，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ:10.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，1H)，8.08(d， 1H)，8.02(s，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.38(d，1H)，4.81(t，1H)，4.55(d，1H)，4.14(d，1H)，3.06(t，1H)，2.84(t，1H)，2.07-1.52(m，13H)。
实施例85
4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-环戊基哌啶-1-甲酰胺的制备
步骤1:3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基苯甲酸(2.3克，15.9毫摩尔)、四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(5.8克，17.4毫摩尔)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.3克，17.4毫摩尔)添加至室温下在60毫升二甲基甲酰胺中的4-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(在实施例36中所制得，5.0克，16.0毫摩尔)的悬浮液中。接着将混合物在室温下搅拌96小时，接着在减压下浓缩，以30毫升乙酸乙酯稀释，以水和食盐水洗涤，以硫酸镁干燥，接着过滤且在减压下浓缩，得到粗制固体，将其立即溶解在100毫升中且以20毫升于二烷中的4N氢氯酸处理。接着将混合物在室温下搅拌4小时，接着在减压下浓缩，得到成为灰白色固体的5.9克(99％)标题化合物：1HNMR(400MHz，甲醇-d4):δ8.31(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.0Hz)，8.07(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.71(m，1H)，7.36(d，1H，J＝7.6Hz)，7.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(s，1H)，3.49(m，2H)，3.19(m，3H)，2.29(m，2H)，1.97(m，2H)。
步骤2:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1H-吲哚-3-基)-N-环戊基哌啶-1-甲酰胺。将异氰酸基环戊烷(35.1毫克，0.32毫摩尔)及三乙胺(53.2毫克，0.53毫摩尔)添加至1.5毫升二甲基甲酰胺中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(100.0毫克，0.26毫摩尔)的溶 液中。接着将混合物在室温下搅拌30分钟，接着以饱和水性氯化钠洗涤。接着收集有机层且经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，得到标题化合物。LC/MS(10％-90％的CH3CN:H2O梯度经8分钟)：3.87分钟。456.1M+H。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.81(br.s.，1H)，10.28(s，1H)，8.44(s，1H)，8.29(d，J＝7.32Hz，1H)，8.05(d，J＝8.05Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.75(t，J＝8.05Hz，1H)，7.44(d，J＝8.79Hz，1H)，7.32(d，J＝8.79Hz，1H)，7.12(d，J＝1.46Hz，1H)，6.21(d，J＝6.59Hz，1H)，4.11(d，J＝12.45Hz，2H)，3.85-3.97(m，1H)，2.88(t，J＝12.08Hz，1H)，2.78(t，J＝12.08Hz，2H)，2.54(s，1H)，1.91(d，J＝11.71Hz，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.33-1.69(m，9H)。
实施例86
3-氰基-N-(3-(1-(环戊基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
将二甲基甲酰胺(1毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(在实施例85中所制得，40.0毫克，0.11毫摩尔)、环戊烷磺酰氯(21.2毫克，0.13毫摩尔)与三乙胺(26.6毫克，0.26毫摩尔)的混合物在室温下搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠(1毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(2毫升)中且以乙酸乙酯(1毫升x3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其纯化，得到成为灰白色固体的标题化合物(0.50克，57％):1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.82(1H，d，J＝2.2Hz)，10.26(1H，s)，8.40(1H，s)，8.25(1H，s)，8.08-7.94(1H，m)，7.71(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47-7.24(1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.2Hz)，3.81-3.50(1H，m)，3.06-2.80(1H，m)，2.46(1H，d，J＝1.5Hz)， 2.11-1.45(1H，m)。
实施例87
3-氰基-N-(3-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
将二氯甲烷(2毫升)中的3-氰基-N-(3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(在实施例85中所制得，50.0毫克，0.13毫摩尔)、环戊烷甲醛(16.7毫克，0.17毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(41.8毫克，0.20毫摩尔)与三乙胺(19.9毫克，0.20毫摩尔)的混合物在室温下搅拌1小时。接着将乙酸(0.1毫升)添加至室温下的反应混合物中且接着将混合物搅拌隔夜。将饱和碳酸氢钠(1毫升)添加至溶液中且搅拌10分钟。接着将混合物倒入水(2毫升)中且以乙酸乙酯(1毫升X3)萃取。将合并的有机层在真空的减压下浓缩，得到粗制产物，将其纯化，得到标题化合物：MS(ES+)m/z427(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.85(br.s.，1H)，10.31(s，1H)，8.43(s，1H)，8.28(d，J＝8.05Hz，1H)，8.04(d，J＝8.05Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.70-7.80(m，1H)，7.47(d，J＝8.05Hz，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.17-7.27(m，1H)，7.09(s，1H)，3.21(d，J＝10.98Hz，1H)，2.76-2.88(m，1H)，2.51-2.68(m，3H)，2.15(dt，J＝15.19，7.41Hz，1H)，1.99(d，J＝12.45Hz，2H)，1.68-1.91(m，5H)，1.42-1.62(m，5H)，1.13-1.27(m，2H)。
实施例88
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚。将KOH小粒(0.78克，14毫摩尔)添加至DMF(30毫升)中的4-甲基-5-硝基吲哚(1.76克，10毫摩尔)的冷却溶液(冰-水浴)中。移除冷却浴且将混合物在室温下搅拌10分钟。添加碘(2.79克，11毫摩尔)且在室温下继续搅拌5小时。将碳酸钾(3.17克，23毫摩尔)及甲基碘(3.1毫升，50毫摩尔)添加至此混合物中且在室温下继续搅拌16小时。将混合物以水(150毫升)稀释且以固体NaHSO3搅拌处理，直到所有的过量碘淬灭为止。以过滤收集粗制产物，以大量的水洗涤且干燥。将此粗制产物悬浮在96％的EtOH中。在搅拌15分钟之后，收集沉淀物且以两小份的EtOH洗涤，以提供2.78克(88％)金棕色固体。MSm/z316(M+H)。
步骤2:4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚(2.70克，8.5毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.17克，10.25毫摩尔)、PdTPP30(以聚合物为基础的Pd-PPh3，337毫克)及碳酸钾(2.36克，17.1毫摩尔)装入容器中，接着装入DME/乙醇/水的混合物(4:1:1,18毫升)且将混合物以氮气脱气10分钟。接着将容器密封且将混合物在70℃下搅拌18小时。将混合物过滤，以水稀释且以EtOAc萃取三次。将合并的有机层以食盐水洗涤且在真空中浓缩。使残余物进行快速层析法(正庚烷-30％的EtOAc/正庚烷)，以提供成为黄色泡沫的2.17克(68％)标题化合物。MSm/z372(M+H])。
步骤3:1,4-二甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐。将二烷(30毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.53克，4.12毫摩尔)的溶液以HCl(在二噁烷中的4M溶液，12毫升)处理10分钟。将所得混合物 在室温下搅拌48小时。在真空中移除溶剂。将残余物与MeOH共同蒸发两次，接着在真空中彻底干燥，以提供成为橘色固体的1.26克(99％)标题化合物。MSm/z272(M+H)。
步骤4:环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮。将1,4-二甲基-5-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚盐酸盐(1.26克，4.1毫摩尔)悬浮在DCM(30毫升)中且将混合物在冰-水浴中冷却。添加三乙胺(2.3毫升，16.5毫摩尔)，接着添加环戊烷甲酰氯(0.65毫升，5.35毫摩尔)。容许混合物经16小时缓慢地到达室温。添加水且将层分离。将水层以DCM萃取两次且将层分离。将合并的有机萃取物浓缩成黄色油性残余物。使粗制物进行快速层析法(正庚烷-50％的EtOAc/正庚烷)，以提供成为黄色固体的1.34克(89％)标题化合物。LCMSm/z368(M+H)。
步骤5:(4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮的制备。将环戊基(4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)甲酮(1.0克，2.72毫摩尔)、甲酸铵(2.1克，33毫摩尔)、5％的Pd/C(150毫克)与96％的EtOH(50毫升)的混合物在85℃下及氮氛围下加热90分钟。将混合物过滤且在真空中浓缩。将残余物以水稀释且以CHCl3萃取四次。将合并的有机物干燥且在真空中浓缩，以提供成为灰白色泡沫的0.84克(91％)标题化合物。MSm/z340(M+H)。
步骤6:3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将(4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮(0.84克，2.5毫摩尔)溶解在DCM(50毫升)中且将混合物在冰-水浴中冷却。经2分钟添加三乙胺(1.14毫升，8.16毫摩尔)，接着添加一份3-氰基苯甲酰氯(0.68克，4.1毫摩尔)。容许混合物到达室温且接着搅拌20小时。添加水且接着将混合物以EtOAc萃取四次。将合并的有机物以食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。将粗制产物以制备性HPLC纯化，以提供成为灰白色泡沫状固体的0.73g(62％)。1H NMR(500MHz，(CD3)CO)δppm 8.38(d， 1H，J＝8.3Hz)，7.99(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(t，1H，J＝7.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.09(s，1H)，4.72(d，1H，J＝12.9Hz)，4.19(d，1H，J＝13.2Hz)，3.77(s，3H)，3.41(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.63(s，3H)，2.14(m，1H)，2.02(m，1H)和1.83-1.45(m，10H).LCMS:m/e 469[M+H]。
实施例89
(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将96％的EtOH(10毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(180毫克，0.48毫克)、甲酸铵(367毫克，5.8毫摩尔)、5％的Pd/C(30毫克)的混合物在85℃下及氮氛围下加热90分钟。将混合物经由Teflon过滤器过滤且将滤液浓缩。接着将残余物分配在CHCl3与水之间且将水层以CHCl3萃取三次。将合并的有机物在真空中浓缩，以提供标题化合物。MSm/z344[M+H]。
步骤2:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将来自先前步骤的残余物溶解在吡啶(4毫升)中。添加3-氰基苯甲酰氯(120毫克，0.73毫摩尔)且将混合物在室温下搅拌隔夜。在真空中移除吡啶。将残余物分配在CHCl3与水之间。将水层以CHCl3萃取两次且将合并的有机物在真空中浓缩。使残余物进行快速层析法(1:1的正庚烷-EtOAc/正庚烷)。以制备性HPLC进行进一步的纯化，以提供成为灰白色固体的74毫克标题化合物。MS:m/z473[M+H]。
步骤3:3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐。将在冰-水浴中冷却的1,4-二烷(6毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(74毫克，0.16毫摩尔)的溶液以HCl(0.47毫升，在二烷中的4M溶液)处理5分钟。移除冷却浴且将所得混合物在室温下搅拌36小时。将混合物在真空中蒸发且接着与MeOH共同蒸发两次，以提供标题化合物。化合物以其原样用于后续步骤中。MSm/z377[M+H]。
步骤4:(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。将3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐悬浮在DMF(3毫升)中。在室温下添加在0.5毫升DMF中的DIPEA(109微升，0.63毫摩尔)、HATU(77毫克，0.20毫摩尔)及(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(32毫克，0.20毫摩尔)的溶液。在几分钟内获得黄色溶液。接着将反应混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物以制备性HPLC直接纯化，以提供成为灰白色固体的57毫克(以两个步骤的71％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 8.42(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.7Hz)，7.17(m，2H)，7.07(s，1H)，4.71(m，1H)，4.58(m，1H)，4.13(m，1H)，3.75(s，3H)，3.42(m，1H)，3.28(m，1H)，2.82-2.68(m，3H)，2.62(s，3H)，2.10(m，2H)，1.66(m，1H)和1.52(m，1H).MS m/z 513[M+H]。
实施例90
(R)-3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺的制备
将3-氰基-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺(40毫克，0.11毫摩尔)、(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(26毫克，0.17毫摩尔)、二甲基氨基丙基碳二酰亚胺(26毫克，0.17毫摩尔)、1-羟基-苯并***(23毫克，0.17毫摩尔)及三乙胺(39微升，0.28毫摩尔)与DMF(0.5毫升)混合。将混合物在室温下搅拌3小时。将挥发物蒸发且将残余物通过使用EtOAc作为洗脱剂的硅胶(0.5克)塞。在蒸发之后，将残余物以庚烷/EtOAc(1:1-4:6)的快速层析法纯化，以提供成为白色固体的30毫克(54％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 8.41(s，1H)，8.35(d，1H，J＝8.1Hz)，8.19(d，1H，J＝11.4Hz)，7.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77(t，1H，J＝8.0Hz)，7.54(m，1H)，7.35(d，1H，J＝8.6Hz)，7.06(d，1H，J＝2.8Hz)，4.70(m，1H)，4.59(m，1H)，4.15(m，1H)，3.79(s，3H)，3.23(m，1H)，3.13(m，1H)，2.85-2.80(m，4H)，2.11(m，1H)和1.84-1.58(m，2H).MS m/z 499[M+H]。
实施例91
(R)-4-氟-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺的制备
步骤1:4-(5-(4-氟苯基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将4-氟苯-1-磺酰氯(236毫克，1.21毫摩尔)添加至二氯甲烷(6毫升)中4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200毫克，0.61毫摩尔)及吡啶(100微升，1.21毫摩尔)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌隔夜。添加水(10毫升)。将相分离且将有机层浓缩。将粗制产物以快速层析法纯化(EtOAc/庚烷；2:8-3:7)，以提供成为白色/黄色固体的250毫克(84％)标题化合物。 LCMS m/z 488[M+H]。
步骤2:4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺。将1,4-二烷中的HCl溶液(1.7毫升，4M)添加至在冰-水浴上冷却的甲醇中的4-(5-(4-氟苯基磺酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210毫克，0.44毫摩尔)的浆液中。容许温度经30分钟温热至室温，在此时添加NaHCO3(饱和)调整pH至9，接着以二氯甲烷/MeOH(9:1)萃取四次。将萃取物以Na2SO4干燥且浓缩。将粗制产物以二氯甲烷/EtOH/Et3N(7.6:1.9:0.5)经快速层析法纯化，以提供成为黄色固体的160毫克(97％)标题化合物。LCMS m/z 388[M+H]。
步骤3:(R)-4-氟-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺。将4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺(2.2克，5.7毫摩尔)、(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(1.1克，6.8毫摩尔)、二甲基氨基丙基碳二酰亚胺(1.1克，6.8毫摩尔)与1-羟基-苯并***(0.9克，6.8毫摩尔)混合。添加DMF(20毫升)且将混合物在冰-水浴中冷却。经5分钟添加三乙胺(2.0毫升，14毫摩尔)。容许混合物经隔夜到达室温。将反应以添加水淬灭。将水相以EtOAc萃取3次且将合并的有机物以5％的柠檬酸、饱和NaHCO3、食盐水连续洗涤且接着经MgSO4干燥。在直空中蒸发溶剂，接着在真空下彻底干燥，以提供成为浅褐色泡沫状固体的2.4克(81％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 7.75(m，2H)，7.34(d，1H，J＝4.1)，7.27-7.22(m，3H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.6Hz)，4.67(d，1H，J＝12.6Hz)，4.58(m，1H)，4.11(m，1H)，3.73(s，3H)，3.28(m，1H)，3.03(m，1H)，2.81-2.69(m，4H)，1.97(m，1H)，1.65(m，1H)和1.52(m，1H).MS m/z 528[M+H]。
实施例92
4-氟-N-(3-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺的制备
将4-氟-N-(1-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯磺酰胺(1.8克，4.7毫摩尔)悬浮在DCM中且将混合物在冰-水浴中冷却。添加吡啶(1.1毫升，14毫摩尔)，接着经10分钟添加异丁酰氯(660微升，6.3毫摩尔)。将所得混合物在冰-水浴上搅拌2小时。容许温度经2小时至室温，在此时添加水。将层分离。将水层以DCM萃取两次且将合并的有机物浓缩。将残余物以制备性-HPLC纯化，以提供成为灰白色固体的1.3克(61％)。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm7.75(m，2H)，7.32(d，1H，J＝1.9)，7.27-7.22(m，3H)，7.03(s，1H)，6.95(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，4.67(d，1H，J＝12.6Hz)，4.12(d，1H，J＝13.6Hz)，3.73(s，3H)，3.23(m，1H)，3.02-2.90(m，2H)，2.67(m，1H)，1.96(m，2H)，1.52(m，2H)和1.08(s，6H).LCMS:m/e 458[M+H]。
实施例93
N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲基哌啶-1-磺酰胺的制备
步骤1:2-氧代噁唑烷-3-磺酰氯。将磺酰氯(3.7毫升，46毫摩尔)逐滴添加至在冰-水浴上冷却的二氯甲烷(100毫升)中的唑烷-2-酮(4克，46毫摩尔)、DMAP(0.56克，4.6毫摩尔)及三乙胺(7.7毫升，55毫摩尔)的溶液中。移除冷却浴且将混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物以0.2M HCl(2x15毫升)洗涤。将相分离且将溶剂蒸发。将残余物通过以二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶塞过滤。在蒸发溶剂之后， 将残余物以异己烷及少量的EtOAc洗涤，以提供成为白色粉末的5.3克(62％)标题化合物。MS m/z 186[M+H]。
步骤2:N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代唑烷-3-磺酰胺。将MeCN(1.5毫升)中的(4-(5-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)(环戊基)甲酮盐酸盐(30毫克，0.08毫摩尔)的浆液逐滴添加至氮氛围下及室温下在乙腈(2毫升)中的2-氧代唑烷-3-磺酰氯(92毫克，0.5毫摩尔)及吡啶(33微升，0.41毫摩尔)的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜。将溶剂蒸发且将残余物以制备性-HPLC纯化，以提供成为紫色固体的5毫克(13％)标题化合物。LCMS m/z 475[M+H]。
步骤3:N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-甲基哌啶-1-磺酰胺。将4-甲基哌啶(8毫克，0.08毫摩尔)添加至氮氛围下及室温下在MeCN(1.5毫升)中的N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代唑烷-3-磺酰胺(4毫克，0.01毫摩尔)及三乙胺(12微升，0.08毫摩尔)的溶液中。将混合物在70℃下搅拌隔夜。在经由针筒过滤器过滤之后，以制备性HPLC进行纯化，以提供成为白色粉末的2毫克(49％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3OD)δppm 7.48(d，1H，J＝1.9Hz)，7.25(d，1H，J＝8.7Hz)，7.07(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，6.98(s，1H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，2H)，3.09(m，2H)，2.81(m，1H)，2.65(m，2H)，2.11(m，1H)，2.04(m，1H)，1.92-1.56(m，12H)，1.34(m，2H)，1.03(m，2H)和0.85(d，3H，J＝6.5Hz).LCMS m/z 487[M+H]。
实施例94
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
步骤1:4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.25克，34毫摩尔)、苯磺酰氯(6.6毫升，52毫摩尔)、三乙胺(5.2毫升，38毫摩尔)与N,N-二甲基吡啶-4-胺(420毫克，3.4毫摩尔)混合且在室温下搅拌2小时。将混合物以1MHCl洗涤，接着以饱和NaHCO3(水性)洗涤，经由相分离器过滤。将有机相蒸发且将残余物以2-丙醇湿磨，得到7.76克(77％)标题产物。MS m/z 293[M+H]。
步骤2:4-氯-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将二氯甲烷(30毫升)中的硝酸四丁基铵(7.8克，26毫摩尔)的溶液在搅拌下逐滴添加至二氯甲烷(60毫升)中的4-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.0克，17毫摩尔)的冰***液中。当添加完成之后，在搅拌下逐滴添加在二氯甲烷(30毫升)中的三氟乙酸酐(3.6毫升，26毫摩尔)的溶液。在添加完成之后，将反应混合物在0℃下再搅拌30分钟，接着在室温下隔夜。将混合物以水洗涤，将相分离。将有机相干燥，过滤且蒸发，且将残余物自二氯甲烷-甲醇再结晶，以提供3.2克(55％)标题化合物。MS m/z 338[M+H]。
步骤3:4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将甲苯中的三甲基锂溶液(2M，5.1毫升，10毫摩尔)添加至氮气下在二烷(12毫升)中的4-氯-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.45克，10毫摩尔)及四-三苯膦钯(0.18克，0.15毫摩尔)的溶液中，且将混合物在微波反应器中加热至130℃经30分钟。注意：当加热时压力迅速积累。混合物应以最慢的可能设定下加热。在冷却至室温之后，将反应混合物倒在冰(200毫升)上。注意：放热反应！将混合物以二氯甲烷萃取两次，将有机相经由相分离器过滤而干燥，将溶剂蒸发且将残余物自二氯甲烷-乙醇再结晶，得到2.54克(78％)标题产物。LCMS:m/e 318[M+H]。
步骤4:4-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将甲醇(150毫升)中的4-甲基-5-硝基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(4.89克，15.4毫摩尔)、碳酸钾(4.26克，30.8毫摩尔)与吗啉(13.4毫升，154 毫摩尔)的混合物回流10分钟，接着在冰浴中快速冷却。将溶剂蒸发且将残余物在氯仿(100毫升)、氯化铵(饱和水性，100毫升)及水(25毫升)中制成浆液。将混合物经磁搅拌15分钟，接着放在3℃的冰箱中静置一个周末。接着将混合物经由Büchner玻璃漏斗(P3)过滤且将沉淀物以水和氯仿洗涤，接着在真空下干燥。沉淀物为标题化合物(2.61克，96％)。LCMS:m/e 178[M+H]。
步骤5:3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将KOH(小粒，203毫克，3.61毫摩尔)添加至室温下在2-甲基四氢呋喃与99.7％的EtOH的2:1的混合物(9毫升)中的4-甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200毫克，1.13毫摩尔)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。接着添加碘(573毫克，2.26毫摩尔)且在室温下继续搅拌25分钟。添加碳酸钾(780毫克，5.64毫摩尔)及碘甲烷(0.70毫升，11.3毫摩尔)且在室温下继续搅拌2.5小时。逐滴添加10％的水性亚硫酸氢钠(10毫升)，其造成在有机相与水相之间的沉淀物。在添加完成之后，将混合物在室温下搅拌30分钟，接着经由Büchner玻璃漏斗过滤，将沉淀物以水洗涤且在减压下干燥，以提供315毫克(88％)纯标题化合物。LCMS:m/e 318[M+H]。
步骤6:4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将二甲氧基乙烷(2.7毫升)、乙醇(0.7毫升)及水(0.7毫升)添加至氮气下的3-碘-1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(145毫克，0.46毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(184毫克，0.59毫摩尔)、碳酸钾(126毫克，0.91毫摩尔)与Pd EnCatTMTPP30(乙酸钯及三苯膦，包封在聚脲基质中，0.4毫摩尔Pd/克，1.0/0.8的Pd/TPP；35毫克)的混合物中，且将混合物在60℃下搅拌隔夜。将混合物倒入水且以氯仿萃取，将相以相分离器分离，将有机相蒸发且将残余物以柱层析法纯化(移动相：在二氯甲烷中的1％的甲醇)，以提供150毫克(88％)标题化合物。LCMS:m/e 373[M+H]。
步骤7:4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1- 羧酸叔丁酯。将乙醇(10毫升)中的4-(1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(200毫克，0.54毫摩尔)、甲酸铵(406毫克，6.4毫摩尔)与5％的钯/活性碳(30毫克)的混合物在85℃下搅拌一个周末。将反应混合物经由Teflon过滤器过滤，将溶剂蒸发，将残余物溶解在二氯甲烷中且以碳酸氢钠(饱和水性)洗涤，经由相分离器过滤，将有机相蒸发，得到标题化合物，以其原样用于下一步骤中(未测定产率)LCMS:m/e 345[M+H]。
步骤8:4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将三乙胺(225微升，1.61毫摩尔)添加至4-(5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(185毫克，0.54毫摩尔)的冰***液中，接着添加3-氰基苯甲酰氯(116毫克，0.70毫摩尔)。移除冰浴且将混合物在室温下搅拌隔夜。添加水且将混合物以二氯甲烷萃取。在经由相分离器分离之后，将有机相蒸发且将残余物以制备性HPLC纯化(sunfire柱，25毫升/分钟，20->100％的乙腈，0.05％的甲酸(水性)，40分钟梯度时间)，以提供65毫克(26％)标题化合物。LCMS:m/e 474[M+H]。
步骤9:3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将三氟乙酸(81微升，1.06毫摩尔)添加至二氯甲烷(1.5毫升)中的4-(5-(3-氰基苯甲酰胺基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.11毫摩尔)的溶液中且将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发，以提供39毫克(100％)标题化合物。LCMS m/z 374[M+H]。
步骤10:3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺。将环戊烷甲酰氯(14毫克，0.11毫摩尔)及三乙胺(29微升，0.21毫摩尔)添加至二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(20毫克，0.06毫摩尔)的溶液中，且将混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物注入制备性HPLC(sunfire柱)中且根据下列方式洗脱：25毫升/分钟，20->50％的乙腈，0.05％的甲酸(水性)， 30分钟梯度时间，以提供成为白色固体的11.4毫克(46％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 8.45(s，1H)，8.39(d，1H，J＝7.7Hz)，8.20(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(t，1H，J＝7.8Hz)，7.24(s，1H)，4.71(d，1H，J＝12.6Hz)，4.20(d，1H，J＝13.1Hz)，3.80(s，3H)，3.34(m，1H)，3.24(m，1H)，3.05(m，1H)，2.68(m，1H)，2.64(s，3H)，2.12(d，1H，J＝12.7Hz)，2.03(d，1H，J＝13.8Hz)和1.84-1.44(m，10H).LCMS m/z 470[M+H]。
实施例95
(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺的制备
将(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(17毫克，0.11毫摩尔)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(40毫克，0.11毫摩尔)及二异丙基乙胺(35微升，0.21毫摩尔)添加至二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]啶-5-基)苯甲酰胺(20毫克，0.06毫摩尔)的溶液中，且将混合物在室温下搅拌隔夜。将混合物注入制备性HPLC(sunfire柱)中且根据下列方式洗脱：25毫升/分钟，20->50％的乙腈，0.05％的甲酸(水性)，30分钟梯度时间，以提供成为白色固体的13.7毫克(50％)标题化合物。1H NMR(500MHz，(CD3)2CO)δppm 8.22(s，1H)，8.05(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，6.95(s，1H)，4.76(m，1H)，4.48(m，1H)，3.94(m，1H)，3.81(s，3H)，3.24(m，2H)，2.77-2.69(m，3H)，2.58(s，3H)，2.09(m，2H)和1.58(m，2H).MS m/z 514[M+H]。
实施例96
通过TR-FRET的共活化子募集的测定法
本发明化合物的活性可通过TR-FRET(时间解析荧光共振能量转移(time-resolved fluorescence resonance energy transfer))测定法以共活化子募集方式测定。该测定法通常基于表达在大肠杆菌中且以亲和性层析法纯化的N-末端六个-组氨酸-标志的RORC2配位体结合功能域(6-His-RORC2LBD)与含有负责受体结合的LXXLL共同功能域的生物素-共活化子肽SRC1-2(生物素-氨基己酸-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2；SEQIDNO:1)之间的交互作用。此交互作用通过添加经铕标记的抗-His抗体(激发337nm，发射620nm，其结合至6His)及抗生蛋白链菌素-APC(激发620nm，发射665nm，其结合至生物素)来测定。当受体与共活化子彼此结合，在337nm下于样品上闪烁光，则铕发射荧光，由于紧密相邻而激发APC(FRET)且此信号在665nm下测量。由于铕长期持续的荧光发射，所以非特异性短期荧光从关注的荧光经时间解析(TR)。受体与共活化子肽的交互作用的抑制剂通过降低的TR-FRET信号来探测。
具体而言，在一个实施方式中，前述测定法如以下概述方式进行。测定法在黑色的聚苯乙烯，384-槽孔盘上以50.5微升总测定体积进行。测定缓冲液含有50mM TRIS-HCLpH7.5、1mM NaCl、2mM MgCl2、0.5毫克/毫升牛血清白蛋白及5mM二硫苏糖醇。试剂的最终浓度为6.3nM RORC2 LBD、200nM SRC1-2、50nM抗生蛋白链菌素APC、1nM经铕标记的抗-His抗体及不同浓度的化合物，使得最终的DMSO浓度为1％(v/v)。测定步骤为：(1)将500微升化合物以100x的最终浓度分配在DMSO中(试验槽孔)或仅DMSO(无抑制作用的对照槽孔)；及(2)分配50微升包括受体(试验槽孔)或不包括受体(最大抑制作用的对照槽孔)的其他测定组份的混合物。
将测定混合物在室温下培育3小时且在EnVision 2100 Multilabel读取机(PerkinElmer Life Sciences)中在激发滤光片320，发射铕滤光片615，发射APC滤光片665，双色分光镜D400/D630下读取。
TR-FRET信号通过计算665nm对615nm的比率来测定及本发明化合物的IC50值通过剂量反应曲线的非线性回归分析来测定。
与上述测定法有关的参考文献包括：Kallen等人的Structure,2002，10，1697-1707；Stehlin等人的EMBO J 2001,20，5822-5831；及Zhou等人的Mol Endocrinol 1998,12,1594-1604。
表1.RORC2FRET数据
实施例97
通过荧光素酶报导子的Gal4-RORC2活性的测定法
本发明化合物的活性还可通过荧光素酶报导子Gal4-RORC2活性测定法来测定。通常将Neuro2A细胞(鼠类神经胚细胞瘤细胞株，自HPACC获得，目录#89121404)以含有Gal4-RORC2 LBD的哺乳类表达载体(pM)及含有萤火虫荧光素酶(5xGAL4UAS-Luc3)的Gal4-反应报导子基因短暂转染。Gal4-RORC2 LBD在转染的Neuro2a细胞中具有组成上的活性，导致在没有刺激的存在下稳健的荧光素酶反应。在以RORC2抑制剂处理时，转录反应降低且反应降低的大小与抑制剂的固有功效有剂量上的依赖关系。
具体而言，生长培养基由下列所组成：MEM EBS w/o L-谷氨酰胺、10％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺及lx非必需氨基酸(NEAA)；接种培养基由下列所组成：MEM EBS w/oL-谷氨酰胺，w/o酚红、4％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺、lxNEAA、1％的青霉素(10,000U/毫升)/链霉素(10,000微克/毫升)；及测定培养基由下列所组成：MEM EBS w/o L-谷氨酰胺，w/o酚红、4％(v/v)的FBS、2mM L-谷氨酰胺、lxNEAA、1％的青霉素(10000U/毫升)/链霉素(10000微克/毫升)。此外，Neuro2A细胞在37℃及5％的CO2的加湿室中使用标准的组织培养程序于生长培养基中培养。
在测定的第一天，将细胞接种且转染。具体而言，将Neuro2A细胞悬浮在接种培养基中且与溶解在OptiMEM I减少的血清培养基(InVitrogen)中的质体及转染试剂混合，且接着以40微升/槽孔接种至含有12,500个细胞、17.25毫微克Gal4-Luc3、5.75毫微克无pM载体(‘无受体对照’槽孔)或pM-Ga14RORgamma-LBD及0.11微升Lipofectamine2000的384-槽孔盘(Corning，黑色，透明底部)中。
在测定的第二天，将细胞以本发明化合物处理。具体而言，处理在细胞接种及转染后20-24小时开始。本发明化合物在384-槽孔聚丙烯盘中以含有0.5％(v/v)的DMSO的测定培养基以5x最终测定浓度连 续稀释。将10微升化合物(或在测定培养基中的0.5％的DMSO，用于‘无化合物的对照’槽孔)从稀释盘转移至384-形式细胞盘，使得最终测定体积为50微升及最终DMSO浓度为0.1％(v/v)，接着在37℃及5％的CO2的保湿室中培育20-24小时。
在测定的第三天，测量发光且分析结果。具体而言，将10微升SteadyLite Plus试剂(PerkinElmer)添加至各槽孔中。在MicroBeta Trilux(Wallac)上读取发光之前，将细胞盘在暗处于室温下培育15分钟。所测试的化合物的IC50值以剂量反应曲线的非线性回归分析来测定。
与上述测定法有关的参考文献包括：Stehlin-Gaon等人的Nature StructuralBiology 2003，10，820-825；Wang等人的J Biol Chem.2010，285(7)，5013-5025；Kumar等人的Mol Pharmacol.2010，77(2)，228-36。
实施例98
来自人类Th17细胞的IL-17产生量的测定法
本发明化合物的活性还可通过来自人类Th17细胞的IL-17产生量的测定法来测定。此测定通常测量由化合物阻挡IL-17的产生量(T辅助17(Th17)细胞的特征细胞因子(signature cytokine)。将纯化的人类CD4+T细胞以抗-CD3+抗-CD28刺激且在各种浓度的化合物不存在或存在下以诱发其分化成Th17的细胞因子混合液(cocktail)培育。在6天之后，以ELISA试剂盒(MSD)测量在细胞培养物上清液中的IL-17A浓度。
人类CD4+T细胞的制备。CD4+T细胞系通过以下程序的负向选择而自健康的供体的棕黄层细胞(buffy coat)(自Massachusetts General Hospital获得)纯化而来：将25毫升血液与1毫升富含Rosette Sep CD4+T细胞的混合液(StemCell Technologies)混合，接着涂覆一层14毫升Ficoll Paque Plus(Amersham GE Healthcare)且随后在室温下以1200g离心20分钟。接着收获Ficoll层，以含有2％(v/v)的胎牛血清的磷酸盐的盐水缓冲液洗涤且将细胞以含有10％(v/v)的胎牛血 清及10％(v/v)的DMSO的RPMI培养基再悬浮，冷冻且保存在LN2中，直到被使用为止。
在测定的第一天，将含有107CD4+T细胞的小瓶在37℃的水浴中快速解冻，立即转移至20毫升X-Vivo15培养基(Lonza)中，以300xg旋转6分钟，将上清液弃置且将所得沉淀物以106细胞/毫升再悬浮在50毫升新鲜的X-Vivo15培养基中，接着在组织培养容器中于37℃及5％的CO2的保湿室中储存隔夜。在含有3％(v/v)的DMSO的X-Vivo15培养基中制备10x最终浓度的本发明化合物的连续稀释液。
在测定的第二天，将384-槽孔组织培养盘以50微升/槽孔涂布上10微克/毫升抗-hCD3(eBioscience)。在37℃下2小时之后，将上清液弃置且将涂布的盘保存在无菌组织培养通风橱中。
细胞因子加上抗-CD28混合液是借由将25毫微克/毫升hIL-6(Peprotech)，5毫微克/毫升hTGFbeta1(Peprotech)，12.5毫微克/毫升IL-1beta(Peprotech)，25毫微克/毫升hIL-21，25毫微克/毫升hIL-23(R&D Systems)，及1微克/毫升抗-hCD28(eBioscience)在X-Vivo 15培养基中混合而制得。制备细胞因子加上具有CD4+细胞的抗-CD28混合液，使得混合液稀释10倍及细胞密度为0.22x 106/毫升。将混合物在37℃下培育1小时。
在如上文所述而制备的经抗-hCD3涂布的盘中以每槽孔配置90微升(20,000个细胞)。
每槽孔添加来自先前制备的化合物盘的10微升化合物(最终DMSO＝0.3％)，接着在组织培养容器中于37℃及5％的CO2的保湿室中培育6天。
在测定的第六天，通过使用384槽孔hIL17MSD盘的夹心式ELISA依照制造商的规程测定在10微升上清液中的IL-17A产生量。测量在相同制造商的Sector Imager6000中进行。将来自仪器的信号单位使用以已知量的IL-17A的校准曲线转换成皮克/毫升。试验化合物的IC50值通过剂量反应曲线的非线性回归分析来测定。
与上述测定法有关的参考文献为:Yang等人的Nature 2008，454， 350-352。
实施例99
抑制经超抗原(superantigen)诱发的Th17细胞因子产生量
称为“超抗原”的外毒素为其中最有力的T细胞活化子。超抗原结合至主要组织兼容性复合体(major histocompatibilty complex)(MHC)分子的细胞表面，未经细胞内处理。它们经由T细胞受体刺激T细胞，与抗原特异性无关。因此，细菌超抗原能够活化大量的CD4+以及CD8+T细胞，与习知的抗原的低的T细胞频率(cell frequency)成对比。CD4+T细胞可以它们各自的细胞因子分泌特性而分类成各种子群(Th0、Th1、Th2、Th17)。Th0细胞为在刺激时主要产生IL-2的未定型(uncommitted)的原始前驱体细胞。Th0细胞在活化时可取决于局部的细胞因子环境而分化成Th1、Th2或Th17子群。Th1细胞主要产生Inf-Y；Th2细胞主要产生IL-4、IL-5和IL-13；及Th17细胞主要产生IL-17和IL-22。在典型的免疫反应期间，T辅助细胞子群的分化经数天或更长的时间发生。在小鼠中的超抗原活体内模式中，注射超抗原在仅6小时之后触发不同的Th子群的各种细胞因子(即，IL-2、IL-4、Inf-Y、IL-17)快速的转录及转译。在超抗原刺激源之前给予动物的RORW抑制剂可损害Th17细胞因子特性，不影响其他的Th子群(Th0、Th1、Th2)的细胞因子特性。该模式使用约8周龄的C57BL/6、Balb/c或C3H/HeJ小鼠，在实验当天(第0天)，在超抗原注射前1至2小时，以化合物的药物动力学(PK)特性为基准经口服给予化合物。若必要时，在超抗原注射前一天可给予任选的剂量(第-1天)，以进一步抑制反应。在超抗原注射前1小时，使C57BL/6和Balb/c小鼠经腹膜内以约25毫克/小鼠的半乳胺糖致敏化(C3H/HeJ小鼠不需要致敏化)。根据文献，超抗原通常经腹膜内给予10微克/小鼠。小鼠在3小时时处死以进行RNA分析或至多6小时时处死以进行细胞因子分析。
与上述测定法有关的参考文献为：Rajagopalan，G.等人的Physiol Genomics2009，37，279。
实施例100
咪喹莫特(Imiquimod)测定法
将市售获得的5％的咪喹莫特(IMQ)乳膏(3M Pharmaceuticals)连续两天涂抹在每一实验小鼠的背部及右耳朵。对照小鼠以市售获得的媒剂乳膏以类似方式处理。接着经4天以RORγt抑制剂投予实验小鼠及以媒剂投予对照小鼠。耳朵厚度用数字测微器(digitalmicrometer)(Mitutoyo)每一天测量。在第5天取得组织(诸如耳朵和脾脏)以进行RNA分析。还进行耳朵肿胀及血清测量。
说明此测定法的实施方式的参考文献包括：Van der Fits，L.等人的J.Immunol.2009，182(9)，5836-45；Van Belle，A.B.等人的J Immunol.2012，188(1)，462-9；Cai，Y.等人的Immunity 2011,35(4)，596-610；Fanti，P.A.等人的Int.J.Dermatol.2006，45(12)，1464-5；Swindell，W.R.等人的PLoS One 2011，6(4)，e18266；和Roller，A.等人的J.Immunol.2012，189(9)，4612-20。
并入参考
将本说明书中所提及的所有的公开、专利及专利申请并入本文以供参考，犹如每一个别公开、专利或专利申请经特定且单独指示而以相同程度并入参考。

Claims (8)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
Y为氢或(C1-C3)烷基；
R1为(C1-C6)烷基；
X为
R2为被氰基取代的苯基或吡啶基；
W为其任选地被一个或两个(C1-C6)烷基取代；
R3为-C(＝O)R4；和
R4为(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基，或杂芳基，这些基团任选地被一、二、三、或四个独立地选自由下列所组成的群组的取代基取代：卤素，(C1-C4)烷基，羟基，和(C1-C4)烷氧基，
其中，(C3-C8)杂环烷基的环原子中的至少一个为选自氧、氮或硫的杂原子，其余的环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫所组成的群组；
所述杂芳基是指通过自含有从5至14个环原子的芳族环结构移除氢所获得的取代基，其中环原子中的至少一个为选自氧、氮或硫的杂原子，其余的环原子独立地选自由碳、氧、氮和硫所组成的群组。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y为氢或甲基。
4.根据权利要求3的化合物，其中X为
5.根据权利要求4的化合物，其中W选自由下列所组成的群组：
6.根据权利要求4的化合物，其中W为
7.权利要求1的化合物，其选自以下组：
3-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(3-(1-((2S,3S)-2-羟基-3-甲基戊酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(3-(1-((2S)-2-羟基-4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
3-氰基-N-(3-{1-[(顺式-4-羟基环己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
4-氰基-N-(3-(1-(环戊基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{3-[1-(环己基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-{1-[(3,3-二氟环戊基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺
4-氰基-N-(3-{1-[(3,3-二氟环丁基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(5-甲基异唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-[3-(1-{[(1S*,2R*)-2-羟基环戊基]羰基}哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(4-甲基-1,3-唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氢-2H-吡喃-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(1-甲基-3-{1-[(5-甲基-1,3-唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(嘧啶-4-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-{1-[(6-羟基吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{3-[1-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(嘧啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(四氢呋喃-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-{1-[(反式-4-羟基环己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{3-[1-(2-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-{1-[(顺式-4-羟基环己基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(4,4,4-三氟丁酰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
N-{3-[1-(双环[1.1.1]戊-1-基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}-4-氰基吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-{1-[(2,2-二氟环丙基)羰基]哌啶-4-基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{3-[1-(环丙基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{3-[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-{1-甲基-3-[1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
4-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1-乙基-1H-吲哚-5-基)吡啶甲酰胺；
3-氰基-N-(3-(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)-1,4-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
(R)-3-氰基-N-(1,4-二甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；和
(R)-3-氰基-N-(1-甲基-3-(1-(4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂混合的根据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
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Novel Potent 5-HT1F Receptor Agonists: Structure-Activity Studies of a Series of Substituted N-[3-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-5-yl]amides;Sandra A. Filla et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20140919;第57卷;8664-8670 *

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