CN105461616A - 一种色瑞替尼中间体的新合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种合成色瑞替尼中间体的新工艺。该工艺以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联和氢化反应得到色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，原料成本低，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的新型制备方法。
技术背景
色瑞替尼是2014年4月29日FDA批准的抗癌药，商品名Zykadia，由诺华制药公司研发，Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。在肺癌的临床治疗中，ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合，表达一种异常的融合蛋白，促进癌细胞的形成和生长。FDA于2013年3月授予Zykadia突破性疗法认定。
文献(J.Med.Chem.,2013,56,5675-5690)中披露，色瑞替尼由化合物A和B在异丙醇中反应得到，化合物A由中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯经过酸性条件下脱保护而得到。
文献(J.Med.Chem.,2013,56,5675-5690)披露了中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法：
该合成方法存在以下不足之处：第一步反应需要在微波条件下进行，放大生产很难实现；其次反应需要用到昂贵的钯催化剂和含膦配体，且无法回收，增加制造成本。第二步氢化反应需要使用到昂贵的氧化铂，其用量高达反应物的0.4当量；溶剂使用三氟醋酸和醋酸的混合溶剂，对放大反应器的材质提出了很高的要求；除此之外，每步反应产物需要柱层析纯化，不适合放大生产。综上所述，文献(J.Med.Chem.,2013,56,5675-5690)中披露的合成方法由于反应条件苛刻，原料不易得和成本较高等因素，不适合放大生产中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
中国专利CN200780051064.2中披露了另外一种色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的前体4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备方法：
该方法将1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯制备为硼酸物，将N-叔丁氧羰基-哌啶-4-酮制备为三氟甲磺酸酯衍生物，经铃木偶联制得前体4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法有以下不足之处：硼酸物和三氟甲磺酸酯衍生物制备不便，需用到无水无氧，低温等苛刻条件，难以实现工业化和降低成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的工艺方法，该方法较为简便，经济，适合放大生产。
本发明以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。具体如下：
本发明路线中的两个原料1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯，均有工业化供应，价格低廉，质量稳定可控。
铃木偶联反应方法为：在偶联催化剂和碱存在下，在单一或混合溶剂中，经过铃木偶联反应得到4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯。偶联催化剂为四三苯基膦钯，双三苯基膦二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，其用量为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的0.01-0.8摩尔当量，优选为0.03-0.5摩尔当量；碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，磷酸钾等，其用量为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的0.01-10摩尔当量，优选为0.5-5摩尔当量。所用溶剂为甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环，水中的单一溶剂或以上溶剂按照一定比例形成的混合溶剂，其比例为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的2-50倍(体积/质量)；
氢化反应是在加氢催化剂存在下，4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯在溶剂中一定氢压下发生氢化反应制得4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。加氢催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，雷尼镍等；氢压为0.1-5兆帕，优选为0.1-1兆帕；溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或几种，其用量为底物4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的3-50倍(体积/质量)；
本发明实现的有益效果：
以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法步骤短，操作简单，原料成本低，适合放大生产。
具体实施方式
实施例1
4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯(25.3g，0.11mol)，N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(30.9g，0.1mol)，碳酸钾(13.8g，0.1mol)，四三苯基膦钯(1.15g，0.001mol，1％eq.)依次加入甲苯/水(220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在70-80摄氏度搅拌5小时(氮气保护下)，TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度，抽滤，向滤液中加入正庚烷(220mL)，分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚烷(220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.0g，收率：85.0％)。
实施例2
4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯(25.3g，0.11mol)，N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(30.9g，0.1mol)，磷酸钾(21.2g，0.33mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(58.48g，0.08mol，0.8eq.)依次加入1,4-二氧六/水(220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在90-101摄氏度搅拌4小时(氮气保护下)，TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度，抽滤，向滤液中加入正庚烷(220mL)，分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚烷(220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.8g，收率：87.0％)。
实施例3
4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯(25.3g，0.11mol)，N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(30.9g，0.1mol)，碳酸钾(13.8g，0.10mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.22g，0.0003mol，0.3％eq.)依次加入N,N-二甲基甲酰胺/水(220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在90-101摄氏度搅拌4小时(氮气保护下)，TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度，抽滤，向滤液中加入正庚烷(220mL)，分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚烷(220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(31.2g，收率：83.1％)。
实施例4
4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯(25.3g，0.11mol)，N-叔丁氧基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(30.9g，0.1mol)，碳酸钾(137g，1mol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.3g，0.01mol，10％eq.)依次加入1,4-二氧六/水(220mL/220mL)反应混合液中，反应混合液在90-101摄氏度搅拌4小时(氮气保护下)，TLC显示反应完全，反应混合液冷却至20-30摄氏度，抽滤，向滤液中加入正庚烷(220mL)，分层，有机层用浓缩干溶剂后，向残留物中加入正庚烷(220mL)，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得类白色粉末4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(32.4g，收率：86.1％)。
实施例5
4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.6g，0.06mol)，氢氧化钯碳(20％w.t.，50％aq.，2.26g)加入甲醇(226mL)中，反应混合液在氢气压力(1MPa)下，30-40度搅拌5小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤液浓缩干溶剂，向残留物中加入正庚烷，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得白色固体粉末4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.9g，收率：95.0％)。
实施例6
4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.6g，0.06mol)，钯碳(10％w.t.，67％aq.，3.5g)加入异丙醇(300mL)中，反应混合液在氢气压力(0.5MPa)下，40-50度搅拌8小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤液浓缩干溶剂，向残留物中加入正庚烷，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得白色固体粉末4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.5g，收率：93.2％)。
实施例7
4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.6g，0.06mol)，氢氧化钯碳(20％w.t.，50％aq.，2.26g)加入甲醇(150mL)中，反应混合液在氢气压力(5MPa)下，60-70度搅拌15小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤液浓缩干溶剂，向残留物中加入正庚烷，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得白色固体粉末4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.7g，收率：89.9％)。
实施例8
4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.6g，0.06mol)，氢氧化钯碳(20％w.t.，50％aq.，2.26g)加入乙醇(500mL)中，反应混合液在氢气压力(0.1MPa)下，60-70度搅拌15小时，TLC显示反应完全，抽滤，滤液浓缩干溶剂，向残留物中加入正庚烷，在0-10摄氏度搅拌2小时，抽滤，滤饼在40-50摄氏度真空烘干得白色固体粉末4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.9g，收率：85.4％)。
Claims (9)
1.本发明涉及一种色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是以1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，经过铃木偶联反应和氢化反应得到色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是所述的铃木偶联反应方法为：在偶联催化剂和碱存在下，在单一或混合溶剂中，1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯和N-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯经过铃木偶联反应得到4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯。
3.根据权利要求1所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是所述的氢化反应是在加氢催化剂存在下，在溶剂中一定氢压下，4-(5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢哌啶-1-羧酸叔丁酯发生氢化反应制得4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
4.根据权利要求2所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是铃木偶联反应中所用的催化剂为四三苯基膦钯，双三苯基膦二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，其用量为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的0.01-0.8摩尔当量。
5.根据权利要求2所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是铃木偶联反应中所用到的碱是碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，磷酸钾等，其用量为底物1-氯-5-异丙基-2-甲基-4-硝基苯的0.01-10摩尔当量。
6.根据权利要求2所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是铃木偶联反应中所用溶剂为甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环，水中的单一溶剂或以上溶剂按照一定比例形成的混合溶剂。
7.根据权利要求3所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是所述的氢化反应中所用的催化剂为钯碳，氢氧化钯碳，雷尼镍等。
8.根据权利要求3所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是氢化反应的氢压为0.1-5兆帕。
9.根据权利要求3所述的色瑞替尼中间体4-(4-氨基-5-异丙基-2-甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是氢化反应的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，水中的一种或几种。
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| CN (1) | CN105461616A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106146387A (zh) * | 2015-03-30 | 2016-11-23 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | Alk抑制剂的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010045451A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyrimidine compounds |
| CN101932580A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-12-29 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 咪唑并吡啶激酶抑制剂 |
| CN104356112A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 南京奇可医药化工有限公司 | 一种色瑞替尼的制备方法 |
| CN104356050A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-02-18 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种色瑞替尼的制备方法 |
| CN104672214A (zh) * | 2013-12-03 | 2015-06-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
-
2015
- 2015-02-27 CN CN201510090005.2A patent/CN105461616A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101932580A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-12-29 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 咪唑并吡啶激酶抑制剂 |
| WO2010045451A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Pyrrolopyrimidine compounds |
| CN104672214A (zh) * | 2013-12-03 | 2015-06-03 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有alk抑制活性的化合物及其制备与用途 |
| CN104356050A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-02-18 | 常州市勇毅生物药业有限公司 | 一种色瑞替尼的制备方法 |
| CN104356112A (zh) * | 2014-10-30 | 2015-02-18 | 南京奇可医药化工有限公司 | 一种色瑞替尼的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106146387A (zh) * | 2015-03-30 | 2016-11-23 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | Alk抑制剂的制备方法 |
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