CN105456211A - 一种恩格列净片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种恩格列净片剂及其制备方法，该片剂包括：恩格列净、琥珀酸、羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸、鳄梨油、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、和水。其制备方法为先将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；然后将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；最后将恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。本发明将恩格列净制成包合物后再进一步制成片剂，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，并且该包合物的制备方法简单、清洁，适合工业化生产。

Description

一种恩格列净片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种恩格列净片剂及其制备方法。

背景技术

目前，糖尿病已成为全球前五大致死疾病。尤其在亚洲地区，糖尿病患者人数和复合增速将快速上升。虽然目前市场上糖尿病药物品种众多，但专家指出，随着2型糖尿病患者病情的进展，胰岛β细胞功能逐渐衰退甚至衰竭。传统治疗，不论是胰岛素促泌剂还是增敏剂的降糖疗效均依赖于胰岛β细胞功能的存在。因此，越来越多的患者，尤其是中、晚期患者的血糖水平越来越难以控制。对于这类患者，不依赖于胰岛素的降糖药物可能会提供更加有效的治疗选择。

恩格列净(Empagliflozin)是一种新型机理抗糖尿病药物—SGLT-2抑制剂，由勃林格殷格翰和礼来两家公司共同开发，于2014年5月22日批准在欧盟上市，2014年8月1日批准在美国上市，商品名其化学结构式如下：

SGLT-2为钠葡萄糖协同转运蛋白-2，它存在于肾小管中，功能是重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖。SGLT-2抑制剂可通过抑制SGLT-2活性来阻滞其对葡萄糖的在肾小管的重吸收，促进葡萄糖经尿***，从而降低血糖水平。其降糖作用不依赖于胰岛素分泌，与胰岛β细胞功能或胰岛素敏感性无关，单药治疗不易发生低血糖。

恩格列净安全性和耐受性良好。糖尿病多伴有肾病综合征，因此对于药物对肾脏的作用显得极为重要。临床实验显示，恩格列净没有增加与肾功能损害相关的不良反应，肾功能不全者服用恩格列净不需要调整剂量。

但是，由于恩格列净溶解度较低，需要先将其微粉化以后才能制备成片剂或者胶囊剂供口服给药。专利CN102387783A公开了一种制备恩格列净片剂，该发明通过专门的机械粉碎或气流粉碎设备降低恩格列净原料的粒径以提高其体外溶出速率。然而，要达到该颗粒度需要对药物进行微粉化，生产上比较繁琐，生产效率低。此外，专利CN104586803A和专利CN104623684A分别公开了一种恩格列净和微晶纤维素以及恩格列净和甘露醇的组合物的制备方法。上述两种发明尽管无需将原料药微粉化，但是，需要将原料药和辅料高温熔融。恩格列净的熔点约为150℃，加热熔融不但可能降低原料的稳定性，而且该方法不适合商业化大生产。

因此，有必要提供一种恩格列净药物组合物及制备方法，既避免微粉化操作和高温熔融处理，同时又能保证药物的体外溶出以及适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种恩格列净片剂及其制备方法，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为。

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净5～25份，琥珀酸2～15份，羟丙基-β-环糊精10～50份，甲基丙烯酸1～6份，鳄梨油0.1～0.3份，填充剂50～500份，粘合剂5～50份，崩解剂5～40份，润滑剂1～10份和水20～40份。

进一步地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、糊精、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或两种的混合物。

进一步地，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮或淀粉浆中的一种。

进一步地，所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种。

进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

本发明将恩格列净制成包合物后再进一步制成片剂，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，并且该包合物的制备方法简单、清洁，适合工业化生产。

具体实施方式：

实施例1

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净5份，琥珀酸7份，羟丙基-β-环糊精25份，甲基丙烯酸1份，鳄梨油0.1份，玉米淀粉90份，淀粉浆10份，干淀粉10份，硬脂酸镁1份和水25份。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

实施例2

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净10份，琥珀酸7份，羟丙基-β-环糊精35份，甲基丙烯酸5份，鳄梨油0.2份，乳糖35份，微晶纤维素30份，聚维酮15份，交联羧甲基纤维素钠25份，硬脂酸镁4份和水30份。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

实施例3

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净16份，琥珀酸7份，羟丙基-β-环糊精35份，甲基丙烯酸4份，鳄梨油0.3份，甘露醇45份，预胶化淀粉25份，羟丙甲纤维素18份，羧甲基淀粉钠24份，硬脂酸4份和水30份。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

实施例4

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净25份，琥珀酸10份，羟丙基-β-环糊精40份，甲基丙烯酸3份，鳄梨油0.1份，乳糖30份，微晶纤维素45份，聚维酮30份，交联羧甲基纤维素钠25份，硬脂酸镁4份和水30份。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

实施例5

本实施例与实施例3的区别在于：未将恩格列净制成包合物。

一种恩格列净片剂，以重量份计包括：恩格列净16份，甘露醇45份，预胶化淀粉25份，羟丙甲纤维素18份，羧甲基淀粉钠24份，硬脂酸4份和水30份。

所述恩格列净片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤2，将恩格列净、填充剂和崩解剂混合，加入步骤1所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。

稳定性考察

以上市销售的恩格列净片(商品名：25mg)作为对照，对实施例1至5所得恩格列净片剂进行加速稳定性试验。

试验方法：口服固体药用高密度聚乙烯瓶(HDPE)包装，温度：40±2℃，湿度：RH75±5％，取样时间：0月、1月、2月、3月和6月。

结果如下：

由上表可知，本发明所得恩格列净片剂和上市产品相比，加速条件下放置6个月后，含量和总杂均无显著变化；实施例5中直接采用恩格列净原料药制成片剂，加速条件下放置6个月后，含量下降、总杂上升。

溶出度测定

以上市销售的恩格列净片(商品名：25mg)作为对照，对实施例1至5所得恩格列净片剂进行溶出度测定。

溶出条件：桨法，以50mM磷酸盐缓冲溶液(pH6.8)900mL为溶出介质，转速为每分钟75转。

测定方法：照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250×4.6mm，5μm适用)，以乙腈：水(40:60)为流动相，等度度洗脱10min。柱温30℃，流速每分钟1mL，检测波长为224nm。

结果如下：

由上表可知，本发明的恩格列净片剂溶出效果优于上市产品；实施例5中直接采用恩格列净原料药制成片剂，溶出效果较差。

Claims (6)

1.一种恩格列净片剂，其特征在于：以重量份计包括：恩格列净5～25份，琥珀酸2～15份，羟丙基-β-环糊精10～50份，甲基丙烯酸1～6份，鳄梨油0.1～0.3份，填充剂50～500份，粘合剂5～50份，崩解剂5～40份，润滑剂1～10份和水20～40份。

2.根据权利要求1所述的恩格列净片剂，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、山梨醇、糊精、蔗糖、磷酸氢钙中的一种或两种的混合物。

3.根据权利要求1所述的恩格列净片剂，其特征在于：所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、共聚维酮或淀粉浆中的一种。

4.根据权利要求1所述的恩格列净片剂，其特征在于：所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠中的一种。

5.根据权利要求1所述的恩格列净片剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇或十二烷基硫酸钠中的一种。

6.权利要求1所述的恩格列净片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1，将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；

步骤2，将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；

步骤3，将步骤1所得恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入步骤2所得粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。