CN105440030B

CN105440030B - 一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法

Info

Publication number: CN105440030B
Application number: CN201510894429.4A
Authority: CN
Inventors: 赵圣印; 安玉龙; 王明
Original assignee: Shanghai Fang Yu Health And Medicine Science And Technology Ltd; Donghua University
Current assignee: Shanghai Fang Yu Health And Medicine Science And Technology Ltd; Donghua University
Priority date: 2015-12-07
Filing date: 2015-12-07
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-12-07
Also published as: CN105440030A

Abstract

本发明涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明将2,2‑二(2‑噻吩基)‑2‑羟基乙酸甲酯与3‑奎宁醇反应，得到2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯，最后将R‑2‑羟基‑2,2‑二(2‑噻吩基)乙酸‑3‑奎宁基酯与3‑苯氧丙基溴搅拌反应，即得阿地溴铵。本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。

Description

一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法

技术领域

本发明属于呼吸***药物阿地溴铵及其制备领域，特别涉及一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的呼吸***疾病，是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展。阿地溴铵(Aclidinium bromide)由美国森林实验室制药公司、Almirall公司研制开发，2013年经美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair，阿地溴铵吸入性粉剂获准用作慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。Tudorza为每日2次用药，属于吸入性长效抗胆碱药，其作用机制为通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，促进支气管扩张。本品属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M₃受体拮抗剂，可用于用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M₃胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M₂和M₃受体结合，但其与M₃受体结合的更加牢固，半衰期是M₂受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M₂受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(JonesPW.Clinical potential of aclidinium bromide in chronic obstructive pulmonarydisease.International journal of chronic obstructive pulmonary disease,2015,10:677-687.；Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidinium bromidefor the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.American Journalof Health-System Pharmacy,2014,71(5),386-393.；Jones,P.Aclidinium BromideTwice Daily for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:AReview.Advances in Therapy,2013,30(4):354-368.)

有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下3种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of(3R)-QuinuclidinolEsters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential forMinimal Systemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide(Aclidinium Bromide),Journal of Medicinal Chemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-苯氧丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本高。(徐艳，王涛，苟远诚，黄莉莎，王绪，侯春，马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，中国专利申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)方法一合成路线如下：

第二种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，而后与路线一报道的方法一样，将2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)与3-苯氧丙基溴反应进行季铵化，制得阿地溴铵。(苟远诚,王涛,黄莉莎,侯春,徐艳,马苏峰，一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制备方法，中国专利申请号：201410004537.5，申请日：2014年1月6日。)，方法二合成路线如下：

方法三：

赵圣印等采用草酰氯单甲酯(10)与R-3-奎宁醇反应，得到化合物(11)，而后与2-溴噻吩与镁粉制备的格氏试剂反应，由于立***阻原因，格氏试剂与立***阻小的甲酯反应得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-(R)奎宁醇基酯(4)，最后将R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯(4)与3-苯氧丙基溴反生季铵化反应得到阿地溴铵，总收率达25％。(赵圣印,王明,向远辉.一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，中国专利申请号：201410853938.8，申请日：2014年12月26日。)合成路线如下：

在上述三种合成方法中第一种方法由2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，收率低；方法二：首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，造成最终药品阿地溴铵生产成本高。方法三也存在使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，生产成本较高。

综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和生产成本高等缺点，在大规模生产中成本相对较高。因此，研究开发新的合成路线，以降低生产成本，简化操作，具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法，本发明缩短了反应时间，降低了生产成本，三废处理，本发明方法收率高，起始原料易得，成本低，反应操作简单，易于工业化生产。

本发明的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵，结构式为：

熔点：226～228℃；性状：白色固体。

阿地溴铵的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.77-1.69(m,2H),1.98-1.92(m 2H),2.13(d,J＝6.7Hz,2H),2.32(s,1H),3.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.53-3.39(m,6H),4.00–3.92(m,1H),4.03(d,J＝5.3Hz,2H),5.24(s,1H),6.96(t,J＝7.9Hz,3H),7.02(s,2H),7.18(s,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.53–7.50(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ:18.14,20.81,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147.30,158.59,170.84.

本发明的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：

(1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇和碱加入溶剂中，回流反应1-20h，分离提纯，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:500～1000mL；

(2)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、R-或S-构型手性酸拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R构型-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯手性酸盐，然后用碱中和，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；

(3)将上述2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴和溶剂混合，搅拌回流反应12-24h，即得阿地溴铵；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:800～1500mL。

所述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；溶剂为甲苯，二甲苯，***，异丙醚，1,4-二氧六环和四氢呋喃等。

所述步骤(2)中拆分剂为R-或S-构型(又称D-或L-构型)手性酸拆分剂。

所述酸拆分剂为：L-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸二苯甲酸酯、D-酒石酸二苯甲酸酯、L-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、D-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、L-樟脑磺酸、D-樟脑磺酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-构型N-乙酰基亮氨酸、D-构型N-乙酰基亮氨酸中的一种或几种。

所述步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、***、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇等中的一种或几种。

所述步骤(2)中回流温度为室温～所用溶剂的回流温度。

所述步骤(2)中碱中和所用碱为有机碱和/或无机碱。

所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；有机碱为吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺中的一种或几种。

所述步骤(3)中溶剂为乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷等中的一种或几种。

本发明将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎宁醇反应，得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯，而后将R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯与3-苯氧基丙基溴反应，制得阿地溴铵，总收率达20％。

本发明制备的阿地溴铵反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产，合成路线如下：

有益效果

本发明在制备阿地溴铵的过程中，先将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯与3-奎宁醇反应，得到2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯，而后经手性酸拆分，在碱溶液中碱化得到R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯，而后将R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁醇基酯与3-苯氧基丙基溴反应，制得阿地溴铵。

本发明缩短了反应时间，降低了生产成本，三废处理，该方法同样收率较高，该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。

附图说明

图1为阿地溴铵的核磁共振氢谱图；

图2为阿地溴铵的核磁共振碳谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

向1000mL三口烧瓶中加入3-奎宁醇(38.1g,0.3mol)、600mL无水甲苯，分批加入60％氢化钠(13.2g,0.33mol)，室温搅拌15min后，分批加入2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(76.2g,0.03mol)，回流反应6h。反应毕，加水250mL搅拌20min，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥旋去溶剂，争取溶剂得粗品。乙醇重结晶，得54.5g白色固体，收率：52.1％。Mp:173～175℃。IR:3435,3075,2946,2876,2735,1732,1637,1566,1423,1354,1320,1232,1132,1085,997,837,784,689.¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.24(m,2H),1.54-1.58(m,3H),1.91(m,1H),2.45(m,1H),2.58-2.60(m,3H),3.07-3.36(m,1H),4.80-4.82(m,1H),6.69-7.02(m,2H),7.11-7.12(m,2H),7.36(m,1H),7.49-7.51(m,2H).

实施例2

向250mL茄形瓶中依次加入2-羟基-2,2-二(2-噻吩)基乙酸-3-奎宁基酯(15.0g,0.043mol)、L-酒石酸(6.45g,0.043mol)、180mL无水乙醇，加热至回流30min，反应液澄清。冷却至室温，析出白色固体。抽滤得8.4g白色固体，产率39.1％。[α]_D ²⁵＝+116.1°(c＝0.8g/100mL,H₂O)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.08(d,J＝6.4Hz,2H),1.65(dd,J＝66.5,27.4Hz,4H),2.13(s,1H),2.93(t,J＝33.3Hz,5H),3.41(dd,J＝19.3,12.0Hz,2H),4.06(s,2H),5.04(s,1H),7.01(s,2H),7.14(s,2H),7.50(s,2H),7.73(s,2H).

向50mL茄形瓶中加入上步制得酒石酸盐、5mL乙醇，加入氢氧化钠溶液调pH至7～8，室温搅拌反应30min，冷却，氯仿萃取。除去溶剂，得5.1g白色固体R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，Mp:175-178℃，收率为33.8％，[α]_D ^21.5＝35.4°(c＝0.125g/100mL1N HCl)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(s,1H),1.52(d,J＝17.5Hz,3H),1.92(s,1H),2.78-2.45(m,5H),3.10(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),4.82(s,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,2H),7.12(s,2H),7.39(s,1H),7.49(s,2H).MS(m/z):349(M⁺),197,196,195,126,111(74.53),110,42.

实施例3

向1000mL三口烧瓶中加入3-奎宁醇(25.4g,0.2mol)、600mL无水甲苯，分批加入叔丁醇钾(23.5g,0.21mol)，室温搅拌15min后，分批加入2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(50.8g,0.2mol)，回流反应6h。反应毕，加水300mL搅拌20min，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得粗品。乙醇重结晶得白色固体2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯39.1g，收率：56.1％。Mp:173～175℃。制得，收率58.0％，mp:172～175℃。

实施例4

向1000mL三口烧瓶中加入3-奎宁醇(31.8g,0.25mol)、600mL1,4-二氧六环，分批加入乙醇钠(20.4.g,0.3mol)，室温搅拌15min后，分批加入2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸甲酯(55.9g,0.22mol)，回流反应8h。反应毕，蒸去1,4-二氧六环，加入甲苯500mL和水350mL搅拌10min，分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得粗品。乙醇重结晶，得白色固体2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯37.8g，收率：49.2％。Mp:172～175℃。

实施例5

向1000mL茄形瓶中依次加入2-羟基-2,2-二(2-噻吩)基乙酸-3-奎宁酯(34.9g,0.1mol)、L-二(苯甲酰基)酒石酸(71.6g,0.20mol)、300mL无水乙醇，加热至回流30min，反应液澄清。冷却至室温，析出白色固体。抽滤得24.4g白色固体，产率34.5％。

向500mL茄形瓶中加入上步制得白色固体、200mL乙醇，加入10％氢氧化钠乙醇溶液调pH至7～8，室温搅拌反应30min，冷却，氯仿萃取。除去溶剂，得10.1g白色固体R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁酯，Mp:175-178℃，收率为29.0％。

实施例6

向1000mL茄形瓶中依次加入2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-3-奎宁基酯(34.9g,0.10mol)、L-扁桃酸(15.2g,0.10mol)、300mL无水乙醇，加热至回流1小时，反应液澄清。冷却至室温，析出白色固体。抽滤得18.8g白色固体，产率37.5％。

向500mL茄形瓶中加入上步制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基-乙酸-3-奎宁基酯L-扁桃酸盐、200mL乙醇，加入10％氢氧化钠乙醇溶液调pH至7～8，室温搅拌反应30min，冷却，氯仿萃取。除去溶剂，得9.6g白色固体R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，收率为27.6％，Mp:175-178℃。

实施例7

向1000mL茄形瓶中依次加入2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-3-奎宁酯(34.9g,0.10mol)、L-构型N-乙酰基亮氨酸(17.3g,0.10mol)、300mL无水乙醇，加热至回流2小时，反应液澄清。冷却至室温，析出白色固体。抽滤得16.4g白色固体，产率31.5％。

向500mL茄形瓶中加入上步制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基-乙酸-3-奎宁酯L-N-乙酰基亮氨酸盐、200mL乙醇，加入10％氢氧化钠乙醇溶液调pH至7～8，室温搅拌反应30min，冷却，氯仿萃取。除去溶剂，得8.5g白色固体R-2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸-3-奎宁基酯，收率为24.5％，Mp:174-176℃。

实施例8

取无水乙腈500mL，2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯12.5g(0.036mol)，3-苯氧丙基溴7.7g(0.036mol)，80℃加热搅拌回流3h，反应毕，冷却，抽滤得白色固体13.2g，收率65.0％，mp:226～228℃。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.77-1.69(m,2H),1.98-1.92(m 2H),2.13(d,J＝6.7Hz,2H),2.32(s,1H),3.20(d,J＝7.6Hz,1H),3.53-3.39(m,6H),4.00–3.92(m,1H),4.03(d,J＝5.3Hz,2H),5.24(s,1H),6.96(t,J＝7.9Hz,3H),7.02(s,2H),7.18(s,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.53–7.50(m,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ:18.14,20.81,22.20,23.95,53.20,54.35,59.73,61.08,65.08,69.77,76.87,114.98,121.40,126.15,126.30,126.71,126.77,127.21,127.25,130.03,147.25,147.30,158.59,170.84；ESI(MS)：m/z＝484.0[M-Br]⁺。

实施例9

取氯仿500mL，2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯34.9g(0.1mol)，3-苯氧丙基溴22.5g(0.105mol)，室温搅拌反应24h，反应毕，冷却，抽滤得白色固体阿地溴铵43.9g，收率78.1％，mp:225～228℃。

Claims

1.一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，包括：

(1)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、奎宁-3-醇和碱加入溶剂中，回流反应1-20h，分离提纯，制得2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、3-奎宁醇的摩尔比为1.0～2.0:1.0；2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸甲酯、3-奎宁醇与溶剂的比例为1.0～2.0mol:1.0mol:500～1000mL；

(2)将2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、拆分剂加入有机溶剂中，回流搅拌反应10min～10h，然后冷却，分离提纯，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯手性酸盐，然后用碱中和，得到R构型2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯；其中2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯和拆分剂的摩尔比为1.0:1.0～2.0；其中拆分剂为R-或S-构型手性酸拆分剂，所述酸拆分剂为：L-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸二苯甲酸酯、D-酒石酸二苯甲酸酯、L-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、D-酒石酸二(对甲基苯甲酸)酯、L-樟脑磺酸、D-樟脑磺酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-构型N-乙酰基亮氨酸、D-构型N-乙酰基亮氨酸中的一种或几种；

(3)将上述2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂混合，搅拌回流反应12-24h，即得阿地溴铵；其中-R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶剂的比例关系为1.0mol:1.0～2.0mol:800～1500mL。

2.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；溶剂为甲苯，二甲苯，***，异丙醚，1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、***、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱中和所用碱为有机碱和/或无机碱。

5.根据权利要求4所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种；有机碱为吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种胆碱M受体拮抗剂阿地溴铵的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中溶剂为乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和丙酮中的一种或几种。