CN104496981B - 一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-r-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2,2‑二噻吩基‑2‑羟基乙酸‑R‑奎宁‑3‑基酯化合物及其制备方法，化合物结构为制备为：将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中回流反应，分离提纯，得到物质A；向反应溶剂中加入1/10～3/10的2‑溴噻吩和镁粉，加入碘引发反应，然后滴加剩余2‑溴噻吩，滴加完毕后，室温搅拌30min～1h，然后加入物质A，室温搅拌反应30min，而后搅拌回流反应4‑8h，即得。本发明反应操作简单，收率高，价格便宜，反应路线短，三废少，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于治疗抗慢性肺病药物M胆碱受体拮抗剂阿地溴铵中间体及其合成领域，特别涉及一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常见的呼吸***疾病，是一种具有气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病。其气流受限不完全可逆并呈进行性发展，与肺脏对吸入烟草烟雾、汽车尾气和化学刺激等有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。阿地溴铵(Aclidinium bromide)其化学名称为:(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物，由森林研究院和Almirall公司等研制开发，阿地溴铵吸入性粉剂(商品名：Tudorza Pressair)于2012年7月经美国食品药品管理局FDA批准上市，用作COPD引起的支气管痉挛的长期维持治疗药。阿地溴铵为每日2次用药，属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。其对M3胆碱能受体有高度选择性，进入体内后可与M2和M3受体结合，但其与M3受体结合的更加牢固，半衰期是M2受体的6倍，因此，其作用时间长，属长效胆碱能受体拮抗剂，而其对抗M2受体的不良反应如心动过速等，则相对较少。另外，阿地溴铵将叔氨基季铵化后，降低了其口服生物利用度及透过血脑屏障的能力，通过吸入给药后，全身不良反应更少。(Stone,L.E.；Skelley,J.W.；Kyle,J.A.；Elmore,L.K.Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonarydisease.American Journal of Health-System Pharmacy,2014,71(5):386-393.；Jones,P.Aclidinium Bromide Twice Daily for the Treatment of Chronic ObstructivePulmonary Disease:A Review.Advances in Thearpy,2013,30(4):354-368.)。
有关阿地溴铵的合成，文献报道的合成路线主要有以下2种合成方法，第一种合成方法是由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，而后与3-苯氧丙基溴(5)反应进行季铵化反应，制得阿地溴铵(1)(Prat,M.；Fernandez,D.；Buil,M.A.；Crespo,M.I.；Casals,G.；Ferrer,M.；Tort,L.；Castro,J.；Monleon,J.M.；Gavalda,A.；Miralpeix,M.；Ramos,I.；Domenech,T.；Vilella,D.；Anton,F.；Huerta,J.M.；Espinosa,S.；Lopez,M.；Sentellas,S.；Gonzalez,M.；Alberti,J.；Segarra,V.；Cardenaa,A.；Beleta,J.；Ryder,H..Discoveryof Novel Quaternary Ammonium Derivatives of(3R)-Quinuclidinol Esters asPotent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for MinimalSystemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of (3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane Bromide(Aclidinium Bromide),Journal of Medicinal Chemistry,2009:52(16),5076-5092.)。徐艳等也报道了将2,2-二噻吩乙醇酸甲酯与3-羟基奎宁醇反应，产物不经分离，直接与3-溴丙基反应，采用一锅煮法制得阿地溴铵。在该合成路线中，缩合一步收率低，且使用手性的3-奎宁醇，合成成本高。(徐艳,王涛,苟远诚,黄莉莎,王绪，侯春,马苏峰，一锅法制备阿地溴铵的工艺，申请号：201410004516.3，申请日：2014年1月6日。)
合成方法一：
第2种合成方法是苟远诚等报道的关于阿地溴铵的合成，首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，最后与3-苯氧丙基溴反应进行季铵化，制得阿地溴铵。(苟远诚,王涛,黄莉莎,侯春,徐艳,马苏峰，一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3-(R)-基酯制备方法，申请号：201410004537.5，申请日：2014年1月6日。)
方法二：
其中化合物(4)是合成阿地溴铵的关键中间体，在上述两种合成方法中第一种方法由2,2-二噻吩乙醇酸甲酯(2)与R-3-羟基奎宁醇(3)在甲苯中缩合，得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，收率只有40％，收率低；方法二是首先将草酰氯与R-3-奎宁醇反应，得到草酸二-R-奎宁-3-基酯(7)，而后与经2-溴噻吩与镁粉反应制得的格氏试剂反应，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯(4)，在反应中使用了大量、昂贵的R-3-奎宁醇，生产成本高。
综上所述，上述方法存在反应路线长、收率低和反应条件要求苛刻等缺点，在大规模生产中成本相对较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物及其制备方法，本发明方法缩短了反应时间，降低了三废处理，收率高；本发明制备方法原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
本发明的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物，所述化合物的结构式为：
本发明的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，包括：
(1)将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中回流反应(45℃～110℃)1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯、奎宁醇的摩尔比为1.0～3.0:1.0；其中碱、溶剂的用量比例关系为；1：1～20mL；
(2)向反应溶剂中加入镁粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完毕后，室温搅拌，然后加入步骤(1)的物质A，室温搅拌反应20-30min后，搅拌回流(45℃～110℃)反应4-8h，即得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯；其中镁粉、溶剂、2-溴噻吩、物质A的比例关系为0.2-0.3mol:300-500mL：0.2-0.3mol：0.1-0.15mol。
所述步骤(1)中奎宁醇为消旋的3-奎宁醇、手性的R-3-奎宁醇中的一种。
所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱。
所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、***、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环中的一种。
所述步骤(1)中物质A为草酸甲基-R-奎宁-3-基酯盐酸盐、草酸甲基-R-奎宁-3-基酯、消旋的草酸甲基奎宁-3-基酯盐酸盐、草酸甲基奎宁-3-基酯中的一种。
所述步骤(1)中分离提纯为：反应液加入2N盐酸，搅拌2-10min，分出溶剂层，减压蒸去溶剂，将所得油状液体加入氯化氢饱和的***溶液。
所述步骤(2)中溶剂为四氢呋喃；碘为1-5粒；室温搅拌时间为0.5-3h。
所述步骤(2)中分离提纯为：加入饱和氯化铵溶液，搅拌2-10min，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，，减压蒸去乙酸乙酯得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯。
本发明中采用草酰氯单甲酯(10)与R-3-奎宁醇反应，得到化合物(11)，而后与2-溴噻吩格氏试剂(9)反应制得2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-R-奎宁醇-3-基酯(4)，两步总收率达70％。
具体的制备反应式如下：
所得2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-R-奎宁醇-3-基酯的：
熔点：176-178℃；
性状：白色固体；
2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的核磁氢谱和碳谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89-2.25(m,5H),2.54(s,1H),3.32-3.38(m,5H),3.82-3.88(m,1H),3.93(s,3H),12.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:157.24,156.62,69.78,53.91,52.50,46.36,45.57,24.04,20.37,17.01。
有益效果
本发明在制备2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯的过程中，以甲基草酰氯、R-3-奎宁醇和2-溴噻吩为起始原料，经酰化反应和格氏反应等两步反应制备2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯，缩短了反应时间，降低了三废处理，该方法同样收率较高。该制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产。
附图说明
图1为草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐核磁共振氢谱；
图2为草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐核磁共振碳谱；
图3为2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕加热搅拌回流8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐83.1g，收率78.1％，mp:162～164℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89-2.25(m,5H),2.54(s,1H),3.32-3.38(m,5H),3.82-3.88(m,1H),3.93(s,3H),12.28(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:157.24,156.62,69.78,53.91,52.50,46.36,45.57,24.04,20.37,17.01.ESI-MS:240[M+H]+。
实施例2
取无水四氢呋喃500mL，2-溴噻吩48.9g(0.30mol)，镁粉7.2g(0.3mol)，先向反应液中加入少量2-溴噻吩，加入2粒碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，30分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐37.4g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应30分钟，而后加热搅拌回流6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压整去溶剂得到白色30.2g，收率57.7％，mp:149～151℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.25(m,1H),1.54-1.58(m,3H),1.92(s,1H),2.43-2.46(m,1H),2.58-2.60(m,3H),3.08-3.13(m,1H),4.82(s,1H),7.01(s,2H),7.10-7.12(s,2H),7.49-7.51(m,2H)。
实施例3
用R-3-奎宁醇代替实施例1中3-奎宁醇，制得草酸甲基3-奎宁醇酯，收率68.5％，mp:176～178℃。
实施例4
用草酸甲基-R-3-奎宁醇酯代替实施例2中草酸甲基奎宁-3-基酯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯，收率58.0％，mp:176～178℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.25(s,1H),1.52(d,J＝17.5Hz,3H),1.92(s,1H),2.54(dt,J＝31.9,19.8Hz,6H),3.10(dd,J＝12.9,8.1Hz,1H),4.82(s,1H),7.01(d,J＝3.3Hz,2H),7.12(s,2H),7.49(s,2H).
实施例5
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)溶于二氯甲烷500mL溶液中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕室温搅拌反应8h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐59.5g，收率55.8％，mp:162～163℃。
实施例6
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、三乙胺138.0mL(1.0mol)和二氯甲烷500mL加入至1000mL三颈瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯67.1g(0.55mol)，滴毕加热搅拌回流10h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物草酸甲基3-奎宁醇酯97.2g，收率78.1％，直接用于下步反应。
实施例7
取无水四氢呋喃400mL，2-溴噻吩27.4g(0.17mol)，镁粉7.2g(0.3mol)，先向反应液中加入少量2-溴噻吩，加入2粒碘引发反应，然后滴加2-溴噻吩，30分钟滴完，继续室温搅拌反应2h，搅拌下分次加入草酸甲基3-奎宁醇酯31.9g(0.15mol)、滴毕，滴毕室温搅拌反应30分钟，而后加热搅拌回流6h，反应毕，加入饱和氯化铵溶液200mL，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到白色固体34.2g，收率65.3％，mp:148～151℃。
实施例8
用R-3-奎宁醇代替实施例6中3-奎宁醇，制得草酸甲基3-奎宁醇酯，收率68.5％，mp:168～171℃。
实施例9
用草酸甲基-R-3-奎宁醇酯代替实施例7中草酸甲基奎宁-3-基酯，制得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯，收率58.0％，mp:177～179℃。
实施例10
用碳酸钾代替实施例1中吡啶，制得草酸甲基3-奎宁醇酯盐酸盐，收率38.5％，mp:168～171℃。
实施例11
取3-奎宁醇63.5g(0.50mol)、吡啶60.5mL(0.75mol)和二氯甲烷800mL加入至1000mL圆底烧瓶中，冰水浴冷却至0～10℃，滴加甲基草酰氯183.0g(1.50mol)，滴毕加热搅拌回流6h，反应毕，将反应液加入2N盐酸200mL，搅拌10分钟，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷提取2次，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，用水洗得到油状物，加入氯化氢饱和的乙醇溶液，得到白色固体草酸甲基3-奎宁醇酯87.3g，收率82.1％，mp:165～167℃。
Claims (8)
1.一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物的结构式为：
所述方法包括：
(1)将甲基草酰氯、奎宁醇、碱在溶剂中45℃～110℃条件下回流反应1-20h，分离提纯，得到物质A；其中甲基草酰氯、奎宁醇的摩尔比为1.0～3.0:1.0；其中碱、溶剂的用量比例关系为；1：1～20mL；其中物质A为草酸甲基-R-奎宁-3-基酯盐酸盐、草酸甲基-R-奎宁-3-基酯中的一种；
(2)向反应溶剂中加入镁粉和1/10～3/10的2-溴噻吩，加入碘引发反应，然后滴加剩余2-溴噻吩，10-40min滴加完毕后，室温搅拌30min～1h，然后加入步骤(1)的物质A，室温搅拌反应20-30min后，45℃～110℃搅拌回流反应4-8h，即得2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯；其中镁粉、溶剂、2-溴噻吩、物质A的比例关系为0.2-0.3mol:300-500mL：0.2-0.3mol：0.1-0.15mol。
2.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中奎宁醇为消旋的3-奎宁醇、手性的R-3-奎宁醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱。
4.根据权利要求3所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为吡啶、三乙胺、甲基二异丙基胺中的一种或几种；无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、***、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中分离提纯为：反应液加入2N盐酸，搅拌2-10min，分出溶剂层，减压蒸去溶剂，将所得油状液体加入氯化氢饱和的***溶液，得到物质A。
7.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为四氢呋喃；碘为1-5粒。
8.根据权利要求1所述的一种2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中分离提纯为：加入饱和氯化铵溶液，搅拌2-10min，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯层水洗，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯得到2,2-二噻吩基-2-羟基乙酸-R-奎宁-3-基酯。
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Legal Events
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Granted publication date: 20170111 Termination date: 20191226 |
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