CN105408332A - 取代的***并吡啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的***并吡啶化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书和权利要求中给出，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合，所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

Description

取代的***并吡啶类
本发明涉及如本文中描述和定义的通式(I)的取代的***并吡啶化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明背景
本发明涉及抑制Mps-1(单极纺锤体1(MonopolarSpindle1))激酶(也称为酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶，其在有丝***检查点(也称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点)的活化中发挥关键作用，由此确保有丝***期间正确的染色体分离[AbrieuA等人,Cell,2001,106,83-93]。每个正在***的细胞必须确保复制的染色体等同分离到两个子细胞中。进入有丝***后，染色体在其着丝粒处附着至纺锤体(spindleapparatus)的微管。有丝***检查点是一种监督机制，只要存在未附着的着丝粒，则其被激活，且阻止有丝***细胞进入后期并由此用未附着的染色体完成细胞***[SuijkerbuijkSJ和KopsGJ,BiochemicaetBiophysicaActa,2008,1786,24-31;MusacchioA和SalmonED,NatRevMolCellBiol.,2007,8,379-93]。一旦所有着丝粒都以正确的双向(即双极)方式与有丝***纺锤体附着，则检查点得到满足，且细胞进入后期并继续进行整个有丝***。有丝***检查点由大量必需蛋白的复杂网络组成，所述蛋白包括MAD(有丝***阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)家族和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白，Bub1-3)家族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其它组分，这些中的许多在正在增殖的细胞(例如癌细胞)和组织中过表达[YuanB等人,ClinicalCancerResearch,2006,12,405-10]。Mps-1激酶活性在有丝***检查点信号传导中的重要作用已经通过Mps-1激酶的shRNA沉默、化学遗传学以及化学抑制剂显示[JellumaN等人,PLosONE,2008,3,e2415;JonesMH等人,CurrentBiology,2005,15,160-65;DorerRK等人,CurrentBiology,2005,15,1070-76;SchmidtM等人,EMBOReports,2005,6,866-72]。
存在充分证据将减少但不完全的有丝***检查点功能与非整倍体(aneuploidy)和肿瘤形成相关联[WeaverBA和ClevelandDW,CancerResearch,2007,67,10103-5;KingRW,BiochimicaetBiophysicaActa,2008,1786,4-14]。相比之下，已经认识到有丝***检查点的完全抑制导致严重的染色体错分离(missegregation)和肿瘤细胞中的细胞凋亡的诱导[KopsGJ等人,NatureReviewsCancer,2005,5,773-85;SchmidtM和MedemaRH,CellCycle,2006,5,159-63;SchmidtM和BastiansH,DrugResistanceUpdates,2007,10,162-81]。
因此，通过Mps-1激酶或有丝***检查点的其它组分的药理学抑制废除有丝***检查点代表一种治疗增殖性病症(包括实体瘤，诸如癌瘤和肉瘤，和白血病和淋巴恶性肿瘤或其它与不受控细胞增殖相关的病症)的新方法。
现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同化合物：
WO2009/024824A1公开了作为Mps-1的抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮类，其用于治疗增殖性病症。WO2010/124826A1公开了作为Mps-1激酶的抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉(imidazoquinoxaline)化合物。WO2011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉类。
取代的***并吡啶化合物已被公开用于治疗或预防不同的疾病：
WO2008/025821A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂、特别是ITK或PI3K的抑制剂的***衍生物，其用于治疗或预防免疫学、炎性或过敏性病症。所述***衍生物被例举为在2位具有酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO2009/047514A1(CancerResearchTechnologyLimited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]-***并-[1,5-a]-吡啶和[1,2,4]-***并-[1,5-c]-嘧啶化合物，和由AXL受体酪氨酸激酶介导、由AXL受体酪氨酸激酶功能的抑制减轻的疾病和病况(包括增殖性病况诸如癌症等等)的治疗。所述化合物被例举为具有5-位的取代基和2-位的取代基。
WO2009/010530A1公开了双环杂芳基(heterorayl)化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的用途。除了其它化合物，还提及取代的***并吡啶类。
WO2009/027283A1公开了***并吡啶化合物及其作为ASK(细胞凋亡信号调节激酶)抑制剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。
WO2010/092041A1(FoveaPharmaceuticalsSA)涉及据称可用作选择性激酶抑制剂的[1,2,4]-***并-[1,5-a]-吡啶类、用于制备此类化合物的方法和用于治疗或减轻激酶介导的病症的方法。所述***衍生物被例举为在[1,2,4]-***并-[1,5-a]-吡啶的6-位具有2-氯-5-羟基苯基取代基。
WO2011/064328A1、WO2011/063907A1、WO2011/063908A1、WO2012/143329A1和WO2013/087579A1涉及[1,2,4]-***并-[1,5-a]-吡啶类及其用于抑制Mps-1激酶的用途。
然而，上述现有技术没有具体公开如本文描述和定义且如下文称为“本发明的化合物”的本发明的通式(I)的取代的***并吡啶化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、或盐，或它们的混合物，或其药理学活性。
发明概述
本发明涵盖通式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表
基团；
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
Q　代表CH或N；条件是如果RQ代表-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6或-N(H)C(=O)NR6R7，则Q代表CH；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
R2　代表苯基-或吡啶基-基团，其被选自R5a和R5b的取代基相同或不同地取代一次或多次；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R5b　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R6　代表选自以下的基团：
-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NH2、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7　代表C1-C3-烷基-基团或C3-C6-环烷基-基团；
R8　代表C1-C6-烷基-或–(CH2)q-C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
q　代表整数0、1、2或3；
且
z　代表整数1或2。
本发明进一步涉及制备通式(I)的化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合，所述化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明详述
在本文中提及的术语优选地具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新-戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如–CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“羟基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指直链或支链的饱和的一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基-”如上定义，且其中一个或多个氢原子被替换为羟基，条件是不超过一个连接至单一碳原子的氢原子被替换。所述羟基-C1-C6-烷基-基团是，例如，-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(OH)H-CH3或-C(OH)H-CH2OH。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式–O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和的一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或正己氧基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如–OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的C1-C6-烷氧基相同或不同地替换，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或其异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指如上定义的直链或支链的饱和的一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同或不同地替换。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如–CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，理解为在其中所述烯基含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以是彼此分离或共轭的。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基、或甲基己二烯基。特别地，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指直链或支链的一价烃基，其含有一个或多个三键，并且其含有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基-丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基-丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C7-环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C8-环烯基”应理解为优选意指一价的单环烃环，其含有4、5、6、7或8个碳原子和一个或二个共轭或非共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。特别地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基是例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为意指饱和的一价的单环或双环烃环，其含有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团；对于所述杂环烷基，可经由碳原子或氮原子(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。
特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以含有2、3、4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“3-至7-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以含有4、5或6个碳原子和以上提及的含杂原子的基团中的一个或多个(“4-至6-元杂环烷基”)。
特别地、但不限于此，所述杂环烷基可以是4-元环，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基，或5-元环，诸如四氢呋喃基、二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基，或6-元环，诸如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、或三噻烷基，或7元环，诸如二氮杂环庚烷基环。
术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为意指不饱和的一价的单环或双环烃环，其含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa(其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团)的含杂原子的基团；对于所述杂环烯基，可经由碳原子或氮原子(如果存在)中的任一个连接至该分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以含有一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-二氮杂环丙烯基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“芳基”应理解为优选意指一价芳族单环或双环或三环的具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的烃环(“C6-C14-芳基”基团)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”基团)，例如苯基；或具有9个碳原子的环(“C9-芳基”基团)，例如二氢茚基或茚基，或具有10个碳原子的环(“C10-芳基”基团)，例如四氢萘基、二氢萘基或萘基，或联苯基(“C12-芳基”基团)，或具有13个碳原子的环(“C13-芳基”基团)，例如芴基，或具有14个碳原子的环(“C14-芳基”基团)，例如蒽基。优选地，该芳基为苯基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指一价的单环、双环或三环的具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(特别是5或6或9或10个原子)的芳族环体系(“5-至14-元杂芳基”基团)，并且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是诸如氧、氮或硫，并且此外在各情况下可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，诸如例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并***基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等；及其苯并衍生物，诸如例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或噁庚因基等。
通常，并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地，所述杂芳基是吡啶基。
如本文通篇使用的术语“C1-C6”，例如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，应理解为意指具有1至6的限定数目的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。应进一步理解，所述术语“C1-C6”应解读为其中包含的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别地C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况下，甚至更特别地C1-C2。
类似地，如本文所使用，术语“C2-C6”，如本文通篇使用，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中，应理解为意指具有2至6的限定数目的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。应进一步理解，所述术语“C2-C6”应解读为其中包含的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别地C2-C3。
进一步，如本文所使用，术语“C3-C7”，如本文通篇使用，例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中，应理解为意指具有3至7的限定数目的碳原子，即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基。应进一步理解，所述术语“C3-C7”应解读为其中包含的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别地C3-C6。
如本文所使用的术语“离去基团”是指在化学反应中作为带走成键电子的稳定物质被替换的原子或原子组。优选地，所述离去基团选自：卤素，特别是氯、溴或碘、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基。
如本文所使用的术语“PG1”是指羟基的保护基，例如描述于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999中的TMS基团或TBDPS基团(TMS=三甲基甲硅烷基，TBDPS=叔丁基二苯基甲硅烷基)。
如本文所使用的术语“PG2”是指氨基的保护基，例如描述于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley1999中的Boc基团(Boc=叔丁氧基羰基)。
如本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，应理解为意指“一次、二次、三次、四次或五次，特别是一次、二次、三次或四次，更特别是一次、二次或三次，甚至更特别是一次或二次”。
当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物包含一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，也可以由于在给定键(例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键)周围的受限旋转而存在不对称。
环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。意欲将所有此类构型包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的化合物。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现此类物质的纯化和分离。
通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体，可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法，例如通过层析法或分级结晶，可以将非对映异构体的混合物分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构的盐中，释放光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性层析法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规的衍生化(最佳地选择以使对映异构体的分离最大化)。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，尤其例如ChiracelOD和ChiracelOJ，均是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶促分离也是有用的。同样可以利用光学活性的起始物质通过手性合成，获得光学活性的本发明的化合物。
为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPACRulesSectionE(PureApplChem45,11-30,1976)。
本发明也包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被替换为具有相同原子序数、但原子质量不同于通常或主要存在于自然界中的原子质量的原子。可以并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素(诸如3H或14C)的变体，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即14C同位素是特别优选的。进一步，用同位素诸如氘取代可以提供源于更好的代谢稳定性的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后的实施例中的制备例使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变体。
本发明包括作为单一立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过任何合适的现有技术方法，诸如层析法，特别是例如手性层析法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体。
进一步，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基的任何本发明的化合物例如可以作为1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的两种互变异构体的混合物存在，或含有例如***部分的任何本发明的化合物可以作为1H互变异构体、2H互变异构体、或4H互变异构体、或甚至任何量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物存在，即：
。
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，作为单一互变异构体或所述互变异构体的任何比率的任何混合物。
进一步，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，所述N-氧化物被定义为本发明的化合物的至少一个氮是氧化的。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，诸如代谢物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐、和共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或作为溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂(特别是例如水、甲醇或乙醇)作为该化合物的晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可以以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂化物、例如水合物的情况下，半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有此类水合物或溶剂化物。
进一步，本发明的化合物可以以游离形式，例如作为游离碱、或作为游离酸或作为两性离子存在，或可以以盐的形式存在。所述盐可以是有机或无机加成盐的任何盐，特别是通常用于制药业的任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机或者有机酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链中或者在环中携带氮原子的本发明化合物(其是足够碱性的)的酸加成盐，诸如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuricacid)、磷酸或者硝酸；或者与有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconicacid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸(pectinicacid)、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuricacid)或者硫氰酸。
进一步，足够酸性的本发明的化合物的另一合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或者钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或者镁盐；铵盐；或者与提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。此外，碱性含氮基团可以被此类试剂季铵化：如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到，可以经由许多已知方法中的任一种，通过使所述化合物与适当的无机或者有机酸反应来制备请求保护的化合物的酸加成盐。或者，经由多种已知方法，通过使本发明化合物与适当的碱反应来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，作为单一盐或所述盐的任何比率的任何混合物。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物，或作为单一多晶型物或作为多于一种多晶型物的任何比率的混合物。
根据第一个方面，本发明涵盖通式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表
基团；
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
Q　代表CH或N；条件是如果RQ代表-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6或-N(H)C(=O)NR6R7，则Q代表CH；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
R2　代表苯基-或吡啶基-基团，其被选自R5a和R5b的取代基相同或不同地取代一次或多次；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、–NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R5b　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、–NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R6　代表选自以下的基团：
-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NH2、-N(H)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7,-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7　代表C1-C3-烷基-基团或C3-C6-环烷基-基团；
R8　代表C1-C6-烷基-或–(CH2)q-C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
q　代表整数0、1、2或3；
且
z　代表整数1或2。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Q代表N。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Q代表CH。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RQ代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-C(=O)N(H)R6。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RQ代表-N(H)C(=O)R6。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RQ代表-N(H)C(=O)N(H)R6。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RQ代表-C(=O)N(H)R6。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中RQ代表
，其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；其中R6a代表苯基-基团，其任选地被氟相同或不同地取代一次或多次；其中R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8；-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中RQ代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：卤素-、氰基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-S(=O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：卤素-、氰基、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、2-甲基丙氧基、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：氰基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、(C3-C4-环烷基)-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：-CN、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、(H3C)2C(H)-CH2-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CF3CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表卤代-C1-C6-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表卤代-C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a代表氰基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：
C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：
C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表甲氧基-或乙氧基-基团，其任选地被卤素原子相同或不同地取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表选自以下的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表甲氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表乙氧基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5a代表F3C-CH2-O-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表选自以下的基团：卤素-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、–NR8R7、–NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表选自以下的基团：卤素-、氰基-、–NR7R7、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)S(=O)2R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表选自以下的基团：-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表-C(=O)N(H)R8基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表–NR8R7基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表-C(=O)NR8R7基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表R8-S(=O)-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表R8-S(=O)2-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表-S(=O)(=NR7)R8基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表-C(=O)N(H)R7基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5b代表R7-S(=O)2-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R5b代表-C(=O)NR8R7；其中R7和R8与它们所连接的N原子一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)；其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；其中q=1；其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；其中所述基团任选地被卤素原子取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；其中所述基团任选地被选自以下的基团取代：卤素原子和甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
-(CH2)-苯基、-(CH2)-环丙基；其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：卤素-、C1-C6-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表选自以下的基团：
。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R7代表C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R7代表甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R8代表C1-C6-烷基-基团，其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基-基团，其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下的基团：甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-N(R10)R10、-C1-C2-烷基-N(R10)R10；其中R10代表氢原子或甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表选自以下的基团：甲基-、HO-CH2-、-NH2。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表甲基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表HO-CH2-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中R9代表-NH2基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n代表整数0、1或2。优选地，n代表0或1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中q代表整数0、1或2。优选地，q代表1或2。更优选地，q=1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中z代表整数1。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中z代表整数2。
应理解本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
以下给出组合的几个实例。然而，本发明不限于这些组合。
在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-C(=O)N(H)R6；
R2　代表苯基-或吡啶基-基团，其被选自R5a和R5b的取代基相同或不同地取代一次或多次；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
氰基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C4-环烷基)-CH2-O-；
R5b　代表选自以下的基团：
–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R6　代表选自以下的基团：
-CH2-苯基、-CH2-(C3-C6-环烷基)；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
R7　代表C1-C3-烷基-基团；
R8　代表C1-C6-烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-C(=O)N(H)R6；
R2　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
氰基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、(C3-C4-环烷基)-CH2-O-；
R5b　代表选自以下的基团：
–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R6　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R7　代表C1-C3-烷基-基团；
R8　代表C1-C3-烷基-基团；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被C1-C3-烷基-基团取代。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-C(=O)N(H)R6；
R2　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
-CN、甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、(H3C)2C(H)-CH2-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CF3CH2-O-；
R5b　代表选自以下的基团：
–NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7；
R6　代表选自以下的基团：
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
R7　代表C1-C3-烷基-基团；
R8　代表C1-C3-烷基-基团；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团,其任选地被C1-C3-烷基-基团取代。
应理解，本发明涉及本发明的上述通式(I)的化合物的任何实施方案内的任何亚组合。
还更特别地，本发明涵盖本文以下实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖制备本发明化合物的方法，所述方法包括如描述于本文实验部分中的步骤。
实验部分
下表列出了本段落中和实施例部分中使用的缩写。NMR峰形以它们在谱中出现的形式记载，没有考虑可能的更高阶效应。
缩写 含义
Ac 乙酰基
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Boc 叔丁氧基羰基
br 宽
Brett-Phos 2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯
BuPAd2 二(1-金刚烷基)-正丁基膦
c- 环-
D / d 双峰
Dd / dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DIPE 二异丙醚
DIPEA / DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Eq 当量
ESI 电喷雾离子化
h / hrs 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
Hünig碱 N,N-二异丙基乙胺
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(替代名称：六甲基二甲硅烷氨基锂(lithium hexamethyldisilazide))
M/m 多重峰
m.p. 熔点，以℃计
MS 质谱
MW 分子量
NaOtBu 叔丁醇钠；2-甲基丙-2-醇钠
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振波谱法：化学位移(δ)以ppm给出。
P(tBu)3 三-叔丁基膦
PdCl2(PPh3)2 二氯双(三苯基膦)钯(II)
Pd(dba)2 双-(二亚苄基丙酮)钯(0)络合物
Pd2(dba)3 三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿络合物
Pd(dppf)Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)
Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物
Pd-Brett-Phos-pre-cat 氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat 氯(2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II)，
Pd-X-Phos-pre-cat 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁基醚加合物
PPh3 三苯基膦
P(oTol)3 三-邻-甲苯基膦
q 四重峰
Quin / quin 五重峰
Rac 外消旋
Rt/r.t. 室温
RT 保留时间，以分钟计
s 单峰
sept 七重峰
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
tBu-X-Phos 2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TBTU N-[(1H-苯并***-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMS 三甲基甲硅烷基
Ts 对甲苯磺酰基；(甲苯磺酰基)
UPLC 超高效液相色谱
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
用于制备取代的[1,2,4]-***并-[1,5-a]-吡啶类的方法描述于例如WO2011/064328A1、WO2011/063907A1、WO2011/063908A1、WO2012/143329A1、WO2013/087579A1和WO2014/009219A1。
在本文中，特别是在实验部分中，对于本发明的中间体和实施例的合成，当化合物被提及为与相应碱或酸的盐形式时，如通过相应制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有指明，化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”应理解为并非化学计量规格，而仅为盐形式。
这类似地适用于已通过所述制备和/或纯化方法获得为溶剂化物(诸如化学计量组成未知的水合物(如果定义的话))的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
通用程序
通用程序1A
在氩气气氛中预混合含有[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺的构建块(buildingblock)(1当量)、卤代芳烃(1.2当量)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)甲基-叔丁醚加合物(0.04当量)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.04当量)和叔丁醇钠(2.4当量)。添加脱气甲苯(7-10mL/mmol胺)，且将混合物放入100-130℃的预热油浴中，且在该温度下搅拌，直至耗尽胺(通常2–20h)。混合物然后用饱和碳酸钠溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，且将溶剂蒸发以得到粗产物，所述粗产物通过硅胶上的柱层析或通过制备型HPLC纯化。
通用程序1B
该程序等同于通用程序1A，但使用更多催化剂氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)-苯基]钯(II)甲基-叔丁醚加合物(0.1当量)和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.1当量)。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int01.01:
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基吡啶(31.2g,154mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(37.2g,200mmol)溶解于DMSO(90mL)中，且添加三乙胺(27.8mL,200mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温且倒入水中。通过抽吸过滤收集沉淀物，用水和叔丁基甲醚洗涤两次且在真空中干燥以得到41.4g(81%)93%纯度的为黄色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int01.02:
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例Int01.01的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41.3g,134mmol)溶解于乙醇(0.5L)和乙酸乙酯(0.5L)的混合物中，且添加10%炭载钯(4.10g)。混合物在室温下在氢气气氛(1巴)下搅拌5小时。随后，过滤混合物且在真空中去除溶剂。用叔丁基甲醚研磨残余物且通过抽吸过滤收集产物以得到26.0g(69%)标题化合物。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：梯度100%乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇5:1)纯化母液以再得到4.2g(11%)。
中间体实施例Int01.03:
4-(6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将来自实施例Int01.02的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26.0g,93.2mmol)溶解于二氧杂环己烷(100mL)中，且在室温下缓慢添加异硫氰酰甲酸乙酯(ethylcarbonisothiocyanatidate)(12.2g,93.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。用叔丁基甲醚研磨残余物且通过抽吸过滤收集沉淀物以得到33.5g(88%)为棕褐色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int01.04:
4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向羟胺盐酸盐(37.6g,542mmol)中添加甲醇(189mL)、乙醇(182mL)和N,N-二异丙基乙胺(56.9mL,327mmol)，且将悬浮液加热至60℃。添加来自实施例Int01.03的4-(6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基}吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38.2g,93.4mmol)，且继续加热至60℃，持续6小时。然后蒸发溶剂，且用水研磨残余物。分离沉淀物，用叔丁基甲醚研磨且通过抽吸过滤收集以得到26.6g(89%)为浅灰色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int01.05:
6-(哌嗪-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺
将来自实施例Int01.04的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g,6.28mmol)悬浮于DCM(16mL)中，且在室温下添加TFA(4.8mL,63mmol)。持续搅拌2小时。随后，在真空中浓缩混合物且将残余物再溶解于乙酸乙酯/饱和碳酸钠溶液中。分离有机层。浓缩水层且用乙酸乙酯和甲醇洗脱残余物。经硫酸钠干燥合并的有机层。蒸发溶剂。添加叔丁基甲醚和几滴甲醇，且超声处理混合物。通过抽吸过滤收集沉淀物以得到1.12g(65%)为灰白色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int01.06:
4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)-哌嗪--1-甲酰胺
将来自实施例Int01.05的6-(哌嗪-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(650mg,2.98mmol)悬浮于干燥THF(13mL)中，且冷却至<5℃。添加1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯(495mg,3.28mmol)且继续搅拌2小时。然后在真空中浓缩混合物，且用叔丁基甲醚研磨残余物。通过抽吸过滤收集沉淀物以得到1.09g(96%)为灰白色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int01.07:
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.04的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.628mmol)与4-溴-N,N-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(216mg,0.754mmol)反应以得到251mg(76%)标题化合物。
中间体实施例Int01.08:
N,N-二乙基-3-甲氧基-4-{[6-(哌嗪-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
将来自实施例Int01.07的4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(358mg,0.684mmol)添加至冰冷的4N盐酸/二氧杂环己烷(5.0mL)中，且将混合物缓慢升温至室温。搅拌3小时之后，将混合物倒入饱和碳酸钠溶液中且用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂以得到241mg(83%)标题化合物。
中间体实施例Int02.01:
1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将5-溴-2-硝基吡啶(10.0g,49.3mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(10.1g,64.0mmol)溶解于DMSO(30mL)中，且添加三乙胺(8.93mL,64.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温且倒入水中。用叔丁基甲醚萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1)纯化残余物，且用叔丁基甲醚研磨产物且通过抽吸过滤收集以得到6.02g(44%)为黄色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int02.02:
1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将来自实施例Int02.01的1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(6.00g,21.5mmol)溶解于乙醇和乙酸乙酯(各100mL)的1:1混合物中，且添加10%炭载钯(600mg)。混合物在室温下在氢气气氛(1巴)下搅拌4小时。随后，过滤混合物且在真空中去除溶剂。用叔丁基甲醚研磨残余物且通过抽吸过滤收集产物以得到5.19g(97%)标题化合物。
中间体实施例Int02.03:
1-(6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基}吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯
将来自实施例Int02.02的1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(4.43g,17.8mmol)溶解于二氧杂环己烷(50mL)中，且在室温下缓慢添加异硫氰酰甲酸乙酯(ethylcarbonisothiocyanatidate)(2.33g,17.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。用叔丁基甲醚研磨残余物，且通过抽吸过滤收集沉淀物以得到6.60g(98%)为棕褐色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int02.04:
1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酸乙酯
向羟胺盐酸盐(8.19g,118mmol)中添加甲醇(41.2mL)、乙醇(39.6mL)和N,N-二异丙基乙胺(12.4mL,71.2mmol)，且将悬浮液加热至60℃。添加来自实施例Int02.03的1-(6-{[(乙氧基羰基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基}吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯(7.74g,20.3mmol)，且继续加热至60℃，持续6小时。然后蒸发溶剂，且将残余物溶于乙酸乙酯中。溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。将残余物从叔丁基甲醚重结晶以得到4.24g(70%)标题化合物。
中间体实施例Int02.05:
1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
将来自实施例Int02.04的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg,0.69mmol)溶解于1-(4-氟苯基)甲胺(3.31g,26.4mmol)中，且添加氯化镁(33mg,0.35mmol)。将混合物在微波炉中加热1小时至200℃。随后，将其用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇5:1)纯化粗产物以得到73mg(26%)标题化合物。
中间体实施例Int02.06:
1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)-哌啶-4-甲酰胺
将来自实施例Int02.04的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg,1.73mmol)溶解于1-环丙基甲胺(2.46g,34.6mmol)。添加一滴1-丁基-3-甲基-咪唑鎓四氟硼酸盐，且将混合物在微波炉中加热6小时至200℃。随后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇5:1)纯化粗产物以得到364mg(67%)标题化合物。
中间体实施例Int03.01:
[1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基吡啶(5.00g,24.6mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(6.41g,32.0mmol)溶解于DMSO(15mL)中，且添加三乙胺(4.46mL,32.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，然后冷却至室温且倒入水中。通过抽吸过滤收集沉淀物且通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯1:1)纯化以得到6.26g(64%)为黄色固体的标题化合物。
中间体实施例Int03.02:
[1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例Int03.01的[1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(6.26g,19.4mmol)溶解于乙醇(100mL)、乙酸乙酯(100mL)和DME(100mL)的混合物中，且添加10%炭载钯(1.94g)。混合物在室温下在氢气气氛(1巴)下搅拌过夜。随后，过滤混合物且在真空中去除溶剂。用叔丁基甲醚研磨残余物且通过抽吸过滤收集产物以得到5.37g(86%)91%纯度的为棕褐色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int03.03:
[(5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]-氨基甲酸乙酯
将来自实施例Int03.02的[1-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5.37g,18.4mmol)溶解于二氧杂环己烷(69mL)中，且在室温下缓慢添加异硫氰酰甲酸乙酯(ethylcarbonisothiocyanatidate)(2.41g,18.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。用叔丁基甲醚研磨残余物，且通过抽吸过滤收集沉淀物以得到8.37g(95%)88%纯度的标题化合物。
中间体实施例Int03.04:
[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向羟胺盐酸盐(7.97g,115mmol)中添加甲醇(40.0mL)、乙醇(38.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(12.0mL,69.2mmol)，且将悬浮液加热至60℃。添加来自实施例Int03.03的[(5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(8.37g,19.8mmol)，且继续加热至60℃，持续3小时。然后蒸发溶剂，且用水研磨残余物。分离沉淀物，用叔丁基甲醚研磨两次且通过抽吸过滤收集。分离4.50g(64%)标题化合物。
中间体实施例Int03.05:
6-(4-氨基哌啶-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
将来自实施例Int03.04的[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g,8.41mmol)悬浮于二氧杂环己烷(30mL)中，且在室温下添加盐酸(4N，于二氧杂环己烷中,6.3mL)。继续搅拌3小时。随后，在真空中浓缩混合物且用叔丁基甲醚研磨残余物。通过抽吸过滤收集沉淀物以得到3.40g为灰白色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int03.06:
N-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺
将(4-氟苯基)乙酸(1.01g,6.55mmol)溶解于DCM(57mL)和DMF(40mL)中且冷却至0℃。添加草酰氯(914mg,7.20mmol)且将混合物搅拌10分钟。添加来自实施例Int03.05的6-(4-氨基哌啶-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐(2.00g,6.55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.56mL,26.2mmol)，且将混合物升温至室温。耗尽起始材料之后，混合物用饱和碳酸钠溶液稀释且用乙酸乙酯萃取三次。用缓冲溶液(pH2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥且蒸发溶剂。通过制备型HPLC(ReprosilC1810μm470x50:梯度水(0,5%甲酸)/甲醇70:30至40:60)纯化产物以得到218mg(9%)标题化合物。
中间体实施例Int04.01:
[1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-2-硝基吡啶(10.0g,49.3mmol)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(11.9g,64.0mmol)溶解于DMSO(30mL)中，且添加三乙胺(8.93mL,64.0mmol)。将混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却至室温且倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。用乙酸乙酯研磨残余物，且通过抽吸过滤收集沉淀物。通过制备型HPLC纯化母液以得到第二批次。获得10.5g(69%)标题化合物。
中间体实施例Int04.02:
[1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例Int04.01的[1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8.87g,28.8mmol)溶解于乙醇和乙酸乙酯(各130mL)的1:1混合物中，且添加10%炭载钯(887mg)。混合物在室温下在氢气气氛(1巴)下搅拌4小时。随后，过滤混合物且在真空中去除溶剂以得到7.72g(96%)为浅灰色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int04.03:
[(5-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基}吡啶-2-基)-硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]-氨基甲酸乙酯
将来自实施例Int04.02的[1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.70g,27.7mmol)溶解于二氧杂环己烷(100mL)中，且在室温下缓慢添加异硫氰酰甲酸乙酯(ethylcarbonisothiocyanatidate)(3.63g,27.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。用叔丁基甲醚研磨残余物，且通过抽吸过滤收集沉淀物以得到10.4g(92%)为略微橄榄绿晶体的标题化合物。
中间体实施例Int04.04:
[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
向羟胺盐酸盐(10.2g,147mmol)中添加甲醇(51.3mL)、乙醇(49.4mL)和N,N-二异丙基乙胺(15.4mL,88.6mmol)，且将悬浮液加热至60℃。添加来自实施例Int04.03的[(5-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-基}吡啶-2-基)硫代氨基甲酰基(carbamothioyl)]氨基甲酸乙酯(10.4g,25.3mmol)，且继续加热至60℃，持续过夜。然后蒸发溶剂，且用水研磨残余物。通过抽吸过滤收集沉淀物，用叔丁基甲醚研磨且收集以得到6.90g(86%)标题化合物。
中间体实施例Int04.05:
6-(3-氨基吡咯烷-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐
将来自实施例Int04.04的[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(6.90g,21.7mmol)溶解于DCM(56mL)中且用三氟乙酸(16.7mL)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠溶液稀释。用乙酸乙酯洗涤水层一次。然后，在真空中浓缩有机层且用甲醇处理残余物。在真空中浓缩甲醇相。用DCM/甲醇(10:1)处理残余物且浓缩液相。用二氧杂环己烷/THF处理残余物，且添加4N盐酸/二氧杂环己烷。在真空中浓缩混合物。且该残余物不经进一步纯化即使用。
中间体实施例Int04.06:
1-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟-苄基)-脲
将来自实施例Int04.05的6-(3-氨基吡咯烷-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.47g,7.77mmol)悬浮于干燥THF(40mL)中，且冷却至<5℃。添加1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯(1.29g,8.55mmol)。10分钟之后，将混合物升温至室温且继续搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物且用饱和氯化铵溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层且在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物以得到标题化合物。
中间体实施例Int05.01:
N-乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325)(3.00g,11.4mmol)溶解于THF(50mL)和乙胺(于THF中的2M溶液,6.8mL,13.6mmol)中，且添加N-乙基-二异丙胺(1.76g,13.6mmol)和HATU(5.18g,13.6mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用?饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。用DCM研磨残余物且通过抽吸过滤收集沉淀物以得到1.67g(49%产率)标题化合物。
中间体实施例Int05.02:
3-乙氧基-N-乙基-4-碘苯甲酰胺
将来自实施例Int05.01的N-乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(1.00g,3.44mmol)、碘乙烷(563mg(3.61mmol)、碳酸钾(950mg,6.88mmol)和乙腈(0.29mL)于DMF(7.3mL)中的混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化铵溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发以得到967mg(88%)标题化合物。
中间体实施例Int06.01:
N-叔丁基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325)(3.00g,11.4mmol)溶解于THF(50mL)，且添加叔丁胺(997mg,13.6mmol)、N-乙基-二异丙胺(1.76g,13.6mmol)和HATU(5.18g,13.6mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、氯化铵溶液、缓冲溶液(pH2)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯梯度4:1至1:1)纯化残余物以得到2.5g(60%产率,88%纯度)标题化合物。
中间体实施例Int06.02:
N-叔丁基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N-叔丁基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int06.01)(1.20g,3.76mmol)溶解于DMF(7.8mL)和乙腈(0.3mL)中，且添加碳酸钾(1.04g,7.52mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(916mg,3.95mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到1.43g(93%)为白色晶体的标题化合物。
中间体实施例Int07.01:
N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325)(10.0g,37.9mmol)溶解于DCM(75mL)和DMF(50mL)的混合物中且冷却至0℃。添加草酰氯(7.21g,56.8mmol)且将混合物搅拌10分钟。随后，添加二乙胺(6.93g,94.7mmol)，且将混合物升温至室温且搅拌1.5小时。然后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用缓冲水溶液(pH2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，且蒸发溶剂。获得为油状物的标题化合物(8.40g,66%)。
中间体实施例Int07.02:
N,N-二乙基-4-碘-3-丙氧基苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(Int07.01)(630mg,1.97mmol)溶解于DMF(4.2mL)和乙腈(0.17mL)中，且添加碳酸钾(546mg,3.95mmol)和1-碘丙烷(352mg,2.07mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到670mg(94%)为油状物的标题化合物。
中间体实施例Int07.03:
N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺
将来自实施例Int07.01的N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺(424mg,1.33mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(257mg,1.40mmol)和碳酸钾(367mg,2.66mmol)于乙腈(0.11mL)和DMF(2.7mL)的混合物中在微波炉中加热30分钟至150℃。然后，再添加1-碘-2-甲基丙烷(257mg,1.40mmol)且将混合物再加热30分钟。然后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层。然后将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到320mg(59%)标题化合物。
中间体实施例Int07.04:
3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺Int07.01(618mg,1.94mmol)溶解于DMF(2.7mL)和乙腈(0.1mL)中，且添加碳酸钾(535mg,3.87mmol)和1-(溴甲基)环丙烷(275g,2.03mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到498mg(63%)为油状物的标题化合物。
中间体实施例Int07.05:
N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺Int07.01(423mg,1.33mmol)溶解于DMF(2.8mL)和乙腈(0.11mL)中，且添加碳酸钾(366mg,2.65mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(193mg,1.39mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。其后，再添加1-溴-2-甲氧基乙烷(193mg,1.39mmol)，且将混合物再加热30分钟。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到470mg(94%)为油状物的标题化合物。
中间体实施例Int07.06:
N,N-二乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
将N,N-二乙基-3-羟基-4-碘苯甲酰胺Int07.01(1.00g,3.13mmol)溶解于DMF(6.5mL)和乙腈(0.26mL)中，且添加碳酸钾(866mg,6.27mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(764mg,3.29mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到1.25g(99%)为油状物的标题化合物。
中间体实施例Int08.01:
(3-羟基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮
将3-羟基-4-碘苯甲酸(WO2006/18325)(15.0g,56.8mmol)溶解于DCM(131mL)和DMF(92mL)的混合物中且冷却至0℃。添加草酰氯(10.8g,85.2mmol)且将混合物搅拌10分钟。随后，添加吗啉(34.6g,398mmol)且将混合物升温至室温。然后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用4N盐酸水溶液将水相酸化至pH2，且分离有机层。将其用水(pH2)、碳酸氢钠水溶液(pH8)、盐水和浓氯化铵溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。用叔丁基甲醚研磨残余物且通过抽吸过滤收集以得到14.8g(78%)标题化合物。
中间体实施例Int08.02:
(3-乙氧基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮
将来自实施例Int08.01的(3-羟基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮(1.00g,3.00mmol)、碘乙烷(492mg(3.15mmol),碳酸钾(830mg,6.00mmol)和乙腈(0.26mL)于DMF(6.4mL)中的混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化铵溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发以得到1.05g(97%)标题化合物。
中间体实施例Int08.03:
[4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮
将(3-羟基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮，Int08.01(2.00g,6.00mmol)溶解于DMF(12.4mL)和乙腈(0.5mL)中，且添加碳酸钾(1.66g,1.66mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.46g,6.30mmol)。将混合物在微波炉中加热30分钟至150℃。随后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取三次。用氯化铵水溶液洗涤合并的有机层三次，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和用盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥且蒸发溶剂以得到2.47g(99%)为油状物的标题化合物。
中间体实施例Int09.01:
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌嗪
在5℃下将1-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(11.97g,45.1mmol)和乙酸钠(4.07g,49.7mmol)添加至水(77ml)和冰乙酸(360ml)的混合物中。缓慢添加溴(7.93g,49.7mmol)且将混合物在0℃下搅拌1小时。随后，在真空中去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用1N氢氧化钠溶液洗涤。有机层干燥(硫酸钠)且蒸发溶剂。HPLC分离得到4.39g标题化合物。
中间体实施例Int09.02:
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪
向Int09.01(1.0g,3.69mmol)于甲醇(60mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.42ml)且5分钟之后添加氰基硼氢化钠(463mg,7.38mmol)。再5分钟之后，添加甲醛溶液(33%，于水中；0.59ml,7.38mmol)。反应混合物在60℃下搅拌16小时。随后，在真空中去除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用1N氢氧化钠溶液洗涤。干燥(硫酸钠)有机层且蒸发溶剂。从戊烷/叔丁基甲醚重结晶得到961mg(91%)标题化合物。
中间体实施例Int10.01:
(4-溴-2-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸(WO2010/71741)(2.00g,8.66mmol)/DCM(20mL)和DMF(14mL)冷却至0℃且用乙二酰氯(1.65g,13.0mmol)处理且搅拌10分钟。随后，添加吗啉(1.89g,21.6mmol)，且将混合物升温至室温。耗尽起始材料之后，添加水，且混合物用乙酸乙酯萃取三次。用缓冲溶液(pH2)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机层，且经硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到2.30g(89%)标题化合物。
中间体实施例Int11.01:
3-溴-2-乙氧基吡啶
将3-溴-2-氯吡啶(10.0g,52.0mmol)溶解于乙醇(100mL)中，且添加乙醇钠于乙醇中的溶液(70.8mL,21%)。将混合物加热至回流过夜。然后在真空中去除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中且用饱和氯化铵水溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯10:1)纯化粗产物以得到7.26g(69%)黄色油状物。
中间体实施例Int11.02:
3-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
将2,2,2-三氟乙醇(7.80g,77.9mmol)溶解于THF(200mL)中且添加氢化钠(3.12g,77.9mmol,60%，于矿物油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将该溶液随后冷却至<5℃，且添加为THF中的溶液(10mL)的3-溴-2-氯吡啶(3.00g,15.6mmol)。将混合物加热48小时至50℃。添加饱和氯化铵水溶液且在真空中去除溶剂。将残余物稀释于乙酸乙酯中且用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发溶剂。通过硅胶上的柱层析(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯20:1)纯化粗产物以得到2.55g(64%产率)为油状物的标题化合物。
本发明的化合物
实施例01.01
4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]-吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int05.02的3-乙氧基-N-乙基-4-碘苯甲酰胺(109mg,0.33mmol)反应以得到100mg(65%)标题化合物。
实施例01.02
4-(2-{[4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int06.02的N-叔丁基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(130mg,0.33mmol)反应以得到93mg(52%)标题化合物。
实施例01.03
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
将来自实施例Int01.08的N,N-二乙基-3-甲氧基-4-{[6-(哌嗪-1-基)[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]-氨基}苯甲酰胺(70mg,0.17mmol)悬浮于干燥THF(1mL)中。添加1-氟-4-(异氰酸根合甲基)苯(27mg,0.18mmol)且继续搅拌1小时。然后在真空中浓缩混合物。硅胶上的薄层层析(洗脱剂DCM/MeOH20:1)之后分离产物以得到48mg(51%)为灰白色晶体的标题化合物。
实施例01.04
4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1B，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(82mg,0.22mmol)和来自实施例Int08.02的(3-乙氧基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮(120mg,0.33mmol)反应以得到65mg(47%)标题化合物。
实施例01.05
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-丙氧基苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int07.02的N,N-二乙基-4-碘-3-丙氧基苯甲酰胺(117mg,0.33mmol)反应以得到83mg(51%)标题化合物。
实施例01.06
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(82mg,0.22mmol)和来自实施例Int07.03的N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(100mg,0.27mmol)反应以得到7mg(4%)标题化合物。
实施例01.07
4-(2-{[2-(环丙基甲氧基)-4-(二乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(82mg,0.22mmol)和来自实施例Int07.04的3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-碘苯甲酰胺(100mg,0.27mmol)反应以得到40mg(29%)标题化合物。
实施例01.08
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int07.05的N,N-二乙基-4-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺(123mg,0.33mmol)反应以得到57mg(34%)标题化合物。
实施例01.09
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(73mg,0.20mmol)和来自实施例Int07.06的N,N-二乙基-4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺(100mg,0.24mmol)反应以得到14mg(9%)标题化合物。
实施例01.10
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int09.02的1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪(93mg,0.33mmol)反应以得到68mg(42%)标题化合物。
实施例01.11
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int10.01的(4-溴-2-甲氧基苯基)(吗啉-4-基)甲酮(98mg,0.33mmol)反应以得到106mg(67%)标题化合物。
实施例01.12
N-(4-氟苄基)-4-{2-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]-吡啶-6-基}哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和3-溴-2-甲氧基吡啶(61mg,0.33mmol)反应以得到86mg(67%)标题化合物。
实施例01.13
4-{2-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟-苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int11.01的3-溴-2-乙氧基吡啶(66mg,0.33mmol)反应以得到37mg(28%)标题化合物。
实施例01.14
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟-苄基)哌嗪-1-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int01.06的4-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺(133mg,0.36mmol)和2-溴苯甲腈(79mg,0.43mmol)反应以得到67mg(40%)标题化合物。
实施例02.01
1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int02.05的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺(73mg,0.18mmol)和来自实施例Int08.02的(3-乙氧基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮(79mg,0.22mmol)反应以得到46mg(41%)标题化合物。
实施例03.01
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int02.06的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-4-甲酰胺(80mg,0.25mmol)和来自实施例Int05.02的3-乙氧基-N-乙基-4-碘苯甲酰胺(97mg,0.31mmol)反应以得到94mg(73%)标题化合物。
实施例03.02
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int02.06的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-4-甲酰胺(80mg,0.25mmol)和来自实施例Int08.02的(3-乙氧基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮(110mg,0.31mmol)反应以得到85mg(60%)标题化合物。
实施例03.03
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺
遵循通用程序1A，使来自实施例Int02.06的1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(环丙基甲基)哌啶-4-甲酰胺(80mg,0.25mmol)和来自实施例Int11.02的3-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(78mg,0.31mmol)反应以得到38mg(30%)标题化合物。
实施例04.01
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺
遵循通用程序1B，使来自实施例Int03.06的N-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int05.02的3-乙氧基-N-乙基-4-碘苯甲酰胺(104mg,0.33mmol)反应以得到58mg(37%)标题化合物。
实施例04.02
N-[1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
遵循通用程序1B，使来自实施例Int03.06的N-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int08.02的(3-乙氧基-4-碘苯基)(吗啉-4-基)甲酮(118mg,0.33mmol)反应以得到58mg(35%)标题化合物。
实施例04.03
N-(1-{2-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
遵循通用程序1B，使来自实施例Int03.06的N-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int11.01的3-溴-2-乙氧基吡啶(66mg,0.33mmol)反应以得到72mg(50%)标题化合物。
实施例05.01
1-(4-氟苄基)-3-[1-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]脲
遵循通用程序1B，使来自实施例Int04.06的1-[1-(2-氨基[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]-3-(4-氟苄基)脲(100mg,0.27mmol)和来自实施例Int08.03的[4-碘-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吗啉-4-基)甲酮(135mg,0.33mmol)反应以得到41mg(23%)标题化合物。
进一步，本发明的式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为本文所述的任何盐。类似地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法，转化为游离的化合物。
生物测定：增殖测定
将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCCHTB22；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCCHTB-177；DU145，非激素依赖性人***癌细胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu，人***细胞，EPO-GmbH,Berlin;HeLa-MaTu-ADR，耐多药的人***细胞，EPO-GmbH,Berlin；HeLa-人***细胞，ATCCCCL-2；B16F10小鼠黑色素瘤细胞，ATCCCRL-6475)以5000个细胞/孔(MCF7,DU145,HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460,HeLa-MaTu,HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度铺板于96孔多滴定板中的200μL补充10%胎牛血清的它们各自的生长培养基中。24小时之后，用结晶紫染色一板(零点板)的细胞(参见下文)，同时将其它板的培养基替换为添加各种浓度(0μM，以及0.01至30μM的范围内；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5%)的测试物质的新鲜培养基(200μL)。在测试物质存在的情况下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来测定细胞增殖：通过在室温下添加20μL/测量点的11%戊二醛溶液来固定细胞15分钟。将固定的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的0.1%结晶紫溶液(pH3.0)来染色细胞。将染色的细胞用水洗涤三个循环之后，将板在室温下干燥。通过添加100μL/测量点的10%乙酸溶液来溶解染料。在595nm的波长下通过光度法来测定消光度。通过将测量值针对零点板的消光度值(=0%)和未处理的(0μm)细胞的消光度值(=100%)归一化来计算细胞数量的变化(%)。通过4参数拟合法使用公司内部软件来测定IC50值。
Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1使生物素化的底物肽磷酸化。磷酸化产物的检测通过由作为供体的铕标记的抗磷酸化丝氨酸/苏氨酸抗体至作为受体的用交联别藻蓝蛋白(SA-XLent)标记的链霉亲和素的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来实现。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-末端GST标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany，目录号PV4071)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的氨基酸序列PWDPDDADITEILG的肽(C-末端呈酰胺形式，购自BiosynthanGmbH,Berlin)。
为了测定，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩溶液移取至黑色小体积384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的Mps-1于测定缓冲液[0.1mM正钒酸钠，10mMMgCl2，2mMDTT，25mMHepes(pH7.7)，0.05%BSA，0.001%普罗尼克F-127]中的溶液，且将该混合物在22℃下孵育15分钟，以使测试化合物在激酶反应开始之前预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的16.7三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM=>在5μL测定体积中的最终浓度为1μM)于测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，且将所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。针对酶批次的活性调节测定中Mps-1的浓度，且适当选择以使测定在线性范围内，典型的酶浓度在约1nM(在5μL测定体积中的最终浓度)的范围内。通过添加3μLHTRF检测试剂的溶液(100mMHepespH7.4,0.1%BSA,40mMEDTA,140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]，1.5nM抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany]来停止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化肽结合至抗磷酸化(Ser/Thr)-铕-抗体。随后，通过测量从铕标记的抗磷酸化(Ser/Thr)抗体至链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评估磷酸化的底物的量。因此，在ViewluxTR-FRET读数器(PerkinElmerLAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm下激发之后在620nm和665nm下的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux特定读数，其与在665nm和622nm下发射的传统比率类似，其中在计算比率之前从665nm信号中减去空白和Eu-供体串扰(crosstalk))视为磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，除了酶以外的所有其它测定组分=100%抑制)。在相同微量滴定板上以20μM至1nM范围内的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定之前以100倍浓缩水平储备溶液通过连续1:3稀释制备的稀释液系列)测试测试化合物(对于各浓度取一式两份值)，且使用内部软件通过4参数拟合法计算IC50值。
本发明的化合物的特征在于Mps-1激酶测定(如上所述)中测定的以下IC50值：
纺锤体组装检查点测定
纺锤体组装检查点确保有丝***期间染色体的正确分离。进入有丝***之后，染色体开始缩聚，其伴随组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化。组蛋白H3的丝氨酸10上的去磷酸化开始于后期且在末期的早期结束。因此，可将组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化用作细胞的有丝***的标记。诺考达唑(Nocodazole)是一种微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学且调动纺锤体组装检查点。细胞在有丝***的G2/M转换时停滞，且表现出组蛋白H3的丝氨酸10上的磷酸化。Mps-1抑制剂对纺锤体组装检查点的抑制压倒诺考达唑存在的情况下的有丝***阻断，且细胞过早完成有丝***。通过在组蛋白H3的丝氨酸10上具有磷酸化的细胞的减少来检测该变化。该下降用作确定本发明的化合物诱导有丝***突破的能力的标记。
将人***细胞系HeLa(ATCCCCL-2)的培养细胞以2500个细胞/孔的密度铺板于384孔微量滴定板中的20μl补充1%(v/v)谷氨酰胺、1%(v/v)青霉素、1%(v/v)链霉素和10%(v/v)胎牛血清的Dulbeco氏培养基(w/o型酚红，w/o型丙酮酸钠，w1000mg/mL葡萄糖，w吡哆醇)中。在37℃下孵育过夜之后，以0.1μg/mL的最终浓度将10μl/孔诺考达唑添加至细胞。孵育24小时之后，使细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。添加以各种浓度(0μM，以及在0.005μM-10μM的范围内；溶剂DMSO的最终浓度为0.5%(v/v))溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的测试化合物。在37℃下在测试化合物存在的情况下将细胞孵育4小时。此后，在4℃下使细胞在4%(v/v)多聚甲醛/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中固定过夜，然后在室温下于0.1%(v/v)TritonXTM100/PBS中透化20分钟，且在室温下在0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)/PBS中封闭15分钟。用PBS洗涤之后，将20μl/孔的抗体溶液(抗磷酸化组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate，目录号16-222；1：200稀释)添加至细胞，将其在室温下孵育2小时。此后，用PBS洗涤细胞且将20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/mL)添加至细胞，且在室温下于暗处将细胞孵育12分钟。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖，且在4℃下储存直至分析。用PerkinElmerOPERATMHigh-Content分析读取器获得图像。用来自MolecularDevices的图像分析软件MetaXpressTM利用细胞周期应用模块来分析图像。在该测定中，测量标记HOECHST33342和于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3两者。HOECHST33342标记DNA且用于计数细胞数量。于丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3的染色测定有丝***细胞的数量。在诺考达唑存在的情况下，Mps-1的抑制减少有丝***细胞的数量，指示不当的有丝***进程。通过四参数逻辑回归分析进一步分析原始测定数据，以测定各测试化合物的IC50值。
因此，本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，并且因此适合用于治疗或预防由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Mps-1介导，更特别地，其中由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿***肿瘤包括肾肿瘤、***和***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
体外代谢稳定性的测定
(包括肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)的计算)
通过将测试化合物以1μM与0.5mg/mL的蛋白浓度的于100mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)(NaH2PO4xH2O+Na2HPO4x2H2O)中的肝微粒体悬浮液在37℃下孵育来测定测试化合物的体外代谢稳定性。通过添加于磷酸盐缓冲液(pH7.4)中含有1.2mgNADP、3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸酯和4.9mgMgCl2的辅因子混合物来活化反应。孵育中的有机溶剂限于<0.2%二甲基亚砜(DMSO)和<1%甲醇。在孵育期间，连续摇晃微粒体悬浮液且在2、8、16、30、45和60分钟时取等分试样，立即向其中添加等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟且将上清液用具有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC***进行分析。
从浓度-时间曲线测定测试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除率。连同其它参数肝脏血流、特定肝脏重量和微粒体蛋白含量，对于不同物种计算肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用以下参数值：肝脏血流-1.3L/h/kg(人),2.1L/h/kg(狗),4.2L/h/kg(大鼠);特定肝脏重量–21g/kg(人),39g/kg(狗),32g/kg(大鼠)；微粒体蛋白含量–40mg/g。
用所述测定，仅反映微粒体的I期代谢，例如通常为通过细胞色素P450酶和黄素单加氧酶(FMO)的氧化还原反应以及通过酯酶的水解反应(酯和酰胺)。
序列表
<110>BayerPharmaAktiengesellschaft
<120>取代的***并吡啶类
<160>1
<170>BiSSAP1.2
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>未知
<220>
<223>生物素化的氨基酸序列PWDPDDADITEILG的肽
<400>1
ProTrpAspProAspAspAlaAspIleThrGluIleLeuGly
1510

Claims (17)

1.通式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
其中：
R1　代表
基团；
其中*指示所述基团与分子剩余部分的连接点；
Q　代表CH或N；条件是如果RQ代表-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6或-N(H)C(=O)NR6R7，则Q代表CH；
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-N(H)C(=O)NR6R7、-C(=O)N(H)R6、-C(=O)NR6R7；
R2　代表苯基-或吡啶基-基团，其被选自R5a和R5b的取代基相同或不同地取代一次或多次；
R3　代表氢原子；
R4　代表氢原子；
R5　代表氢原子；
R5a　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R5b　代表选自以下的基团：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(=O)NR8R7、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R6　代表选自以下的基团：
-(CH2)q-芳基、-(CH2)q-杂芳基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环烷基)；
其中所述基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、芳基-、R8-O-、-C(=O)R8、-C(=O)O-R8、-OC(=O)-R8、-N(H)C(=O)R8、-N(R7)C(=O)R8、-N(H)C(=O)NR8R7、-N(R7)C(=O)NR8R7、-NH2、-N(H)R8、-NR8R7、-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S-、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-N(H)S(=O)R8、-N(R7)S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)NR8R7、-N(H)S(=O)2R8、-N(R7)S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2NR8R7、-S(=O)(=NR8)R7、-S(=O)(=NR7)R8、-N=S(=O)(R8)R7；
R7　代表C1-C3-烷基-基团或C3-C6-环烷基-基团；
R8　代表C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选地被选自以下的取代基相同或不同地取代一次或多次：
卤素-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(=O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(=O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被以下基团相同或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-,卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-基团；
n、m、p，
彼此独立地代表整数0、1、2或3；
q　代表整数0、1、2或3；
且
z　代表整数1或2。
2.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
RQ　代表选自以下的基团：
-N(H)C(=O)R6、-N(H)C(=O)N(H)R6、-C(=O)N(H)R6。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R1　代表选自以下的基团：
。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R2选自：
。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R5a代表选自以下的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R5b代表选自以下的基团：-C(=O)N(H)R8、-C(=O)NR8R7、R8-S(=O)-、R8-S(=O)2-、-S(=O)(=NR7)R8。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R6代表选自以下的基团：-(CH2)q-苯基、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)；其中所述基团任选地被卤素原子取代。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R7　代表C1-C3-烷基-基团；
R8　代表C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R7和R8与它们所连接的分子片段一起代表4-至6-元杂环烷基-基团，其任选地被C1-C3-烷基-基团取代。
10.根据权利要求1至6中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
q　代表1。
11.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，所述化合物选自：
4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]-吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-丙氧基苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2-甲基丙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐,
4-(2-{[2-(环丙基甲氧基)-4-(二乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(2-{[4-(二乙基氨基甲酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌嗪-1-甲酰胺三氟乙酸盐,
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-{2-[(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]-吡啶-6-基}哌嗪-1-甲酰胺，
4-{2-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟-苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-{2-[(2-氰基苯基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟-苄基)哌嗪-1-甲酰胺，
1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}-[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺，
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-乙氧基-4-(乙基氨基甲酰基)苯基]氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺，
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺，
N-(环丙基甲基)-1-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]氨基}-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-甲酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}哌啶-1-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
N-[1-(2-{[2-乙氧基-4-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]-***并[1,5-a]吡啶-6-基)哌啶-4-基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-(1-{2-[(2-乙氧基吡啶-3-基)氨基][1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基}-哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
1-(4-氟苄基)-3-[1-(2-{[4-(吗啉-4-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)吡咯烷-3-基]脲。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗或预防疾病。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，和药学上可接受的稀释剂或载体。
14.药物组合，其包含：
-一种或多种根据权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物；
和
-一种或多种选自以下的药剂：紫杉烷，诸如多西他赛，紫杉醇，或紫杉酚；埃博霉素，诸如伊沙匹隆，帕土匹龙，或沙戈匹隆；米托蒽醌；***龙；***；雌氮芥；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，诸如氟他胺，乙酸环丙孕酮，或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，诸如顺铂，或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
15.权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
16.权利要求1至11中任一项的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物用于制备用于预防或治疗疾病的药物的用途。
17.根据权利要求11、15或16的用途，其中所述疾病是由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病，特别地，其中不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应由Mps-1介导，更特别地，其中由不受控的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤、泌尿***肿瘤包括肾肿瘤、***和***肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或其转移。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110118238A1 (en) * 2007-08-23 2011-05-19 Astrazeneca Ab 2-anilinopurin-8-ones as inhibitors of ttk/mps1 for the treatment of proliferative disorders
EP2424537B1 (en) * 2009-04-29 2015-07-08 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazoquinoxalines
JP5728683B2 (ja) * 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
EP2343297A1 (en) * 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
US20140120087A1 (en) * 2011-04-21 2014-05-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Triazolopyridines

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