CN105848723A - 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

提供适用于治疗过度增生性疾病、疼痛疾病和炎症性疾病的式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。公开使用式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的此类病症或相关病理学病状的方法。

Description

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，并且通过抑制通常在癌性组织中过度活化或过度表达的信号转导路径而适用于治疗过度增生性和肿瘤性疾病的化合物。本发明化合物是ERK(细胞外信号调控激酶)的选择性抑制剂。本发明还涉及用于用本发明化合物治疗癌症或过度增生性疾病的方法。
背景技术
肿瘤生长、进展和转移中涉及的过程由在癌细胞中活化的信号传导路径介导。ERK路径通过接替来自配体结合的细胞表面受体酪氨酸激酶(“RTK”)(诸如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶)的细胞外信号来在调控哺乳动物细胞生长方面起主要作用。RTK的活化会诱导以Ras的活化开始的磷酸化事件级联。Ras的活化会导致Raf(一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集和活化。活化的Raf接着磷酸化并活化MEK1/2，其接着磷酸化并活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2使众多细胞事件(包括细胞骨架变化和转录活化)中涉及的若干下游靶标磷酸化。ERK/MAPK路径是一种对细胞增殖最重要的路径，并且据信ERK/MAPK路径常常在许多肿瘤中被活化。在ERK1/2上游的Ras基因在包括结肠直肠肿瘤、黑素瘤、乳腺肿瘤和胰腺肿瘤的若干癌中是突变的。在许多人肿瘤中，高Ras活性伴随有ERK活性升高。此外，BRAF(Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶)的突变与激酶活性增加相关。已在黑素瘤(60％)、甲状腺癌(大于40％)和结肠直肠癌中鉴定BRAF中的突变。这些观察结果指示ERK1/2信号传导路径是一种对于在广谱人肿瘤中进行的抗癌疗法有吸引力的路径(M.Hohno和J.Pouyssegur,Prog.in Cell Cycle Res.2003 5:219)。
ERK路径也已被引用为一种用于治疗疼痛和炎症的有前途治疗靶标(Ma,Weiya和Remi Quirion.“The ERK/MAPK pathway,as a target for the treatment ofneuropathic pain.”Expert Opin.Ther.Targets.9(4)(2005):第699-713页；以及Sommer,Claudia和Frank Birklein.“Resolvins and inflammatory pain.”F1000 Medicine Reports.3:19(2011))。
国际专利申请公布WO 2012/118850、WO 2013/020062和WO 2013/130976公开ERK抑制剂。
因此，ERK活性(即ERK1和/或ERK2活性)的小分子抑制剂将适用于治疗广谱癌症，例如像黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌；以及治疗疼痛和炎症，诸如关节炎、下背疼痛、炎症性肠病和风湿病。本文提供这种作用。
发明内容
对可用于癌症和过度增生性病状的新型和新颖治疗剂存在持续需要。Raf/MEK/ERK路径是一种重要信号传导路径，其常常在许多癌性组织中过度表达和/或过度活化。设计和开发新型药物化合物是必要的。
更具体来说，一个方面提供式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中X1、X2、R1、R2、R3和R4如本文所定义。
另一方面提供式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一方面提供一种用于通过向有需要的患者施用治疗有效量的根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐来治疗过度增生性病症的方法。化合物可单独施用或与至少一种其它抗过度增生性或化学治疗性化合物共同施用。
另一方面提供一种抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以有效减弱或消除ERK激酶活性的量处理所述细胞。
另一方面提供治疗或预防由ERK调节的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述疾病和病症的实例包括但不限于过度增生性病症，诸如癌症。
另一方面提供治疗或预防癌症的方法，其包括单独或与一种或多种具有抗癌性质的其它化合物组合向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一方面提供一种治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一方面提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制造用于治疗过度增生性疾病的药剂的用途。
另一方面提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗过度增生性疾病。
另一方面提供一种药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面提供用于制备式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物的中间体。具有所述式的某些化合物可用作具有所述式的其它化合物的中间体。
另一方面包括本文所述的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
具体实施方式
现将详细参照某些实施方案，所述实施方案的实例以随附结构和式加以说明。尽管将描述列举的实施方案，但应了解它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖可包括在本发明的如由权利要求限定的范围内的所有替代物、修改和等效物。本领域技术人员将认识到与本文所述的方法和材料类似或等效的可用于实施本发明的许多方法和材料。本发明决不限于所述方法和材料。如果一个或多个并入文献和类似材料与本申请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或抵触，那么以本申请为准。
定义
如本文所用的短语“一(a/an)”实体是指一个或多个那个实体；举例来说，一化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一”、“一个(种)或多个(种)”和”至少一个(种)”在本文中可互换使用。
短语“如本文所定义”是指各基团的如发明详述或最广泛权利要求中提供的最广泛定义。在以下提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中，并且未明确定义的取代基保留发明详述中提供的最广泛定义。
如本说明书中所用，无论在过渡短语中或在权利要求的主体中，术语”包含(包括)(comprise(s)/comprising)”都应解释为具有开端含义。也就是说，所述术语将以与短语“具有至少”或“包括至少”同义加以解释。当在某一方法的情形下使用时，术语“包括”意指所述方法包括至少叙述的步骤，但可包括其它步骤。当在某一化合物或组合物的情形下使用时，术语“包含”意指所述化合物或组合物包括至少叙述的特征或组分，但也可包括其它特征或组分。另外，用词“包括(include/including/includes)”在用于本说明书和以下权利要求中时意图指定存在陈述的特征、整数、组分或步骤，但它们不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、组分、步骤或其群组。
术语“独立地”在本文中用于指示变量在任一情况下被应用，而不考虑存在或不存在在同一化合物内具有那个相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次，并且定义为”独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"均可为碳，两个R"均可为氮，或一个R"可为碳，并且另一R"可为氮。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描绘和描述本发明中采用或要求保护的化合物的任何部分或式中出现超过一次时，它在各次出现时的定义与它在每次其它出现时的定义无关。此外，只有当所述化合物产生稳定化合物时，取代基和/或变量的组合方才是可允许的。
如本文所用的术语“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或事项可但无需发生，并且所述描述包括其中所述事件或事项发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选被取代”意指任选取代的部分可并有氢或取代基。
术语“约”在本文中用于意指近似、大约、大致或约。当术语“约”与数值范围联合使用时，它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。一般来说，术语“约”在本文中用于以高于和低于陈述的值变化20％来修饰数值。
如本文所用，对变量的数值范围的叙述意图表达本发明可在所述变量等于那个范围内的任何值下实施。因此，对于固有离散的变量，所述变量可等于数值范围的任何整数值，包括范围的端点。类似地，对于固有连续的变量，所述变量可等于数值范围的任何实值，包括范围的端点。举例来说，描述为具有在0与2之间的值的变量对于固有离散的变量而言可为0、1或2，并且对于固有连续的变量而言可为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值。
某些式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物可展现互变异构。互变异构化合物可以两种或更多种可相互转化的物质形式存在。质子移变互变异构体由共价键合的氢原子在两个原子之间迁移所致。互变异构体通常以平衡状态存在，并且分离个别互变异构体的尝试通常产生其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。举例来说，在许多脂族醛和酮(诸如乙醛)中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸和脒互变异构体。后述两者在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
熟练技术人员应了解式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物中的一些可含有一个或多个手性中心，并且因此以两种或更多种立体异构形式存在。这些异构体的外消旋物、个别异构体和富含一种对映异构体的混合物、以及当存在两个手性中心时的非对映异构体、和部分富含特定非对映异构体的混合物在本发明的范围内。本发明包括式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物以及适当时其个别互变异构形式的所有个别立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物。
式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物可含有碱性中心，并且合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。无机酸的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。有机酸的盐的实例包括乙酸盐、反丁烯二酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、右旋樟脑磺酸盐、D-乳酸盐和L-乳酸盐、D-酒石酸盐和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、丁二酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。对于关于合适的盐的综述，参见Berge,Stephen M.等“Pharmaceutical salts.”J.Pharm.Sci.第66卷,第1期(1977):1-19；以及Paulekuhn,G.Steffen等“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient SaltSelection based on Analysis of the Orange Book Database.”J.Med.Chem.第50卷,第26期(2007):6665-6672。
除非另外定义，否则本文所用的技术和科学术语具有由本发明所属领域中的技术人员通常了解的含义。在本文中参照本领域技术人员已知的各种方法和材料。阐述药理学的一般原理的标准参考著作包括Hardman,Joel Griffith等Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.New York:McGraw-Hill Professional,2001。用于制备这些化合物的起始物质和试剂通常可从商业供应商，诸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)获得，或遵循参考文献中阐述的程序，通过本领域技术人员已知的方法制备。除非另外指示，否则在以下描述和实施例中提及的物质、试剂等可从商业来源获得。一般性合成程序已在专著中描述，所述专著诸如Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷,New York:Wiley 1967-2006版(也可通过Wiley网站获得)；LaRock,Richard C.,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations.New York:Wiley-VCH,1999；B.Trost和I.Fleming编Comprehensive Organic Synthesis.第1-9卷,Oxford:Pergamon 1991；A.R.Katritzky和C.W.Rees编Comprehensive Heterocyclic Chemistry.Oxford:Pergamon 1984；A.R.Katritzky和C.W.Rees编Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.Oxford:Pergamon 1996；以及Paquette,Leo A.编Organic Reactions.第1-40卷,New York:Wiley&Sons 1991；并且将为本领域技术人员所熟悉。
本文所述的定义可被附加以形成化学相关组合，诸如“杂烷基芳基”、“卤烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”用作另一术语之后的后缀时，如“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意指被至少一个选自另一明确命名的基团的取代基取代的如上定义的烷基。因此，举例来说，“苯基烷基”是指具有至少一个苯基取代基的烷基，并且因此包括苯甲基和苯基乙基。“烷基氨基烷基”是具有至少一个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用，术语“羟基烷基”用于定义以下定义的一子组杂烷基。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指是芳基或杂芳基的部分。
如本文所用的术语“C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基”表示式-(CH2)1-2OC(O)(CH2)0-3H基团。如本文所用的术语“C1-C4酰基氧基”表示基团-OC(O)R，其中R含有1至4个碳原子(例如C1是甲酰基)。
术语“烷基”包括碳原子的直链或支链基团。一些烷基部分已被缩写，例如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”)，并且其它缩写用于指定化合物的特定异构体，例如1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)等。缩写有时与元素缩写和化学结构联合使用，例如甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。
在整篇申请中使用的其它缩写可包括例如苯甲基(“Bn”)、苯基(“Ph”)和乙酸酯基(“Ac”)。
术语“烯基”和“炔基”也包括碳原子的直链或支链基团。
如本文所用的术语“卤烷基”表示如上定义的未分支或分支链烷基，其中1、2、3个或大于3个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-3-氟丙基和1,1,2,2,2-五氟乙基(全氟乙基)。
如本文所用的术语“杂烷基”意指如本文定义的烷基，其中一个或两个氢原子已被独立地选自由-ORα和-NRβRγ组成的组的取代基置换，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子来实现。Rα是氢或烷基，并且Rβ和Rγ独立于彼此是氢、酰基、烷基，或Rβ和Rγ连同它们所连接的氮一起形成环胺。羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基部分是由术语“杂烷基”涵盖的亚属。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-甲基氨基丙基等。
术语“杂芳基”包括含有一个、两个、三个或四个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的五至六元单环和九至十元双环芳族环，前提是环不含有两个邻近O或S原子。在某些情况下，这些术语可被进一步明确限定，诸如五至六元杂芳基，其中杂芳基含有一个或两个氮杂原子。如为本领域技术人员所熟知，杂芳基环具有的芳族特性小于它们的全碳对应物。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要具有某一程度的芳族特性。
杂芳基可包括例如吡咯基、苯硫基(噻吩基)、呋喃基(furanyl)(呋喃基(furyl))、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻***基、噁***基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲哚啉基、吡咯并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、嘧啶并嘧啶基和吡嗪并吡嗪基。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”包括含有一个、两个或三个选自由氧、氮、硫、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子的三至七元单环饱和或部分不饱和环，前提是环不含有两个邻近O或S原子。在某些情况下，这些术语可被进一步明确限定，诸如仅包括五员和六员环的“五至六元杂环基”。双环杂环基团包括含有一个、两个或三个选自由氧、氮、硫、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子的五至十四元双环饱和或部分不饱和环。在某些情况下，这些术语可被进一步明确限定，诸如仅包括七至十元双环的“七至十元杂环基”。
杂环基团可包括例如环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、二噁烷基、氧硫杂环己烷基、吗啉基(吗啉代基)、二硫杂环己基、哌嗪基、氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、吡喃基和四氢吡啶基。以上讨论的5元和6元环***的其它实例可见于美国专利号4,278,793中。
如本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示如本文定义的烷基，其中不同碳原子上的一个至三个氢原子分别被羟基或烷氧基置换。C1-C3烷氧基-C1-C6烷基部分是指C1-C6烷基取代基，其中一个至三个氢原子被C1-C3烷氧基置换，并且烷氧基的连接点是氧原子。
引入环***中的键(与在明确顶点处的连接相对比)指示所述键可连接于任何合适的环原子。
本发明方法涵盖治疗、预防和/或管理各种类型的癌症以及与非所需血管生成相关或特征在于非所需血管生成的疾病和病症的方法。如本文所用，除非另外规定，否则术语“治疗(treating/treat)”是指在特定疾病或病症的症状发作之后施用本发明化合物或其它额外活性剂。术语“治疗(treat/treatment)”也指治疗性或缓解性措施。有益或所需临床结果包括但不限于症状减轻、疾病程度减小、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓解、以及缓和(无论部分或完全)，无论可检测或不可检测。“治疗”也可意指相较于如果不接受治疗的预期存活期，使存活期延长。需要治疗者包括已患有病状或病症者、以及倾向于患有病状或病症者。如本文所用，除非另外规定，否则术语“预防”是指在症状发作之前，特别是向处于癌症以及与非所需血管生成相关或特征在于非所需血管生成的其它疾病和病症的风险下的患者施用。术语“预防”包括抑制特定疾病或病症的症状。具有癌症以及与非所需血管生成相关或特征在于非所需血管生成的疾病和病症的家族史的患者是预防性方案的优选候选者。如本文所用以及除非另外指示，否则术语“管理”涵盖防止已罹患特定疾病或病症的患者的所述特定疾病或病症的复发，和/或延长已罹患疾病或病症的患者保持在缓解状态下的时间。
短语“治疗有效量”或”有效量”意指本文所述的化合物的在向需要所述治疗的哺乳动物施用时足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作的量。化合物的将对应于这种量的量将视诸如特定化合物、疾病状况和它的严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如重量)的因素而变化，但然而可由本领域技术人员以常规方式确定。
术语”癌症”和”癌性”是指或描述哺乳动物的特征通常在于细胞生长异常或不受调控的生理病状。“肿瘤”包含一个或多个癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴性恶性肿瘤。所述癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastric/stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；子***；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌(kidney/renal cancer)；***癌；阴门癌；甲状腺癌；肝癌(hepatic carcinoma)；***癌；***癌；皮肤癌，包括黑素瘤；以及头颈部癌。
“化学治疗剂”是适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(Millennium Pharm.)；氟维司群(fulvestrant)(AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib)Pfizer/Sugen)；来曲唑(letrozole)(Novartis)；甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Novartis)；菲那舒那(finasunate)Novartis)；奥沙利铂(oxaliplatin)(Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；雷帕霉素(Rapamycin)(西罗莫司(Sirolimus)，Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)；AG1478、烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和保释芬(piposulfan)；氮丙啶，诸如本多帕(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、米特多帕(meturedopa)和优多帕(uredopa)；亚乙亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；凯利他汀(callystatin)；CC-1065(包括它的阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯玛法辛(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、松龙苯芥(prednimustine)、氯乙环磷酰胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其是卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白(chromoprotein)烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星(doxorubicin))、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、波福霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢剂，诸如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如环胞苷(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如二***(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺剂，诸如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如弗罗林酸(frolinic acid)；乙酰葡醛酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；洛尼代宁(lonidainine)；美登木素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹达洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；苯来美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞图辛(gacytosine)；***糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxoid)，例如泰素(TAXOL)(太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、(不含聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-free))、太平洋紫杉醇的白蛋白工程改造的纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)和(多西他赛(docetaxel/doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；诺凡特龙(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(capecitabine)伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶(topoisomerase)抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视色素(retinoid)，诸如视黄酸(retinoic acid)；以及以上中的任一个的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在“化学治疗剂”的定义中也包括：(i)用于调控或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗***剂和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和(柠檬酸托瑞米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制调控肾上腺中的***产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，例如像4(5)-咪唑、胺鲁米特、(乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、(伏氯唑(vorozole))、(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素剂，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白质激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中牵涉的信号传导路径中的基因(例如像PKC-α、Raf和H-Ras)的表达的那些；(vii)核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)(Genentech)；和(x)以上中的任一个的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
短语“药学上可接受”指示物质或组合物在化学上和/或在毒理学上可与构成制剂的其它成分、和/或其所治疗的哺乳动物相容。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指本文所述的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
本文所述的化合物也包括所述化合物的其它盐，其未必是药学上可接受的盐，并且可适用作用于制备和/或纯化本文所述的化合物和/或用于分离本文所述的化合物的对映异构体的中间体。
术语“哺乳动物”意指患有本文所述的疾病或正处于显现本文所述的疾病的风险下的温血动物，并且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人。
ERK化合物
本文提供潜在适用于治疗由ERK调节的疾病、病状和/或病症的化合物及其药物制剂。
一个实施方案提供式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R1选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C7环烷基、苯基、3至7元饱和或部分不饱和杂环基、5至6元杂芳基、C5-C14双环环烷基、萘基、5至14元双环饱和或部分不饱和杂环和9至10元双环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基和萘基可任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、ORa、NRbRc、氧代基、氧化物、CN、C3-C6环烷基、环丙基甲基、3至7元杂环、C1-C6卤烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基、苯基和任选被一个或多个独立地选自氧代基和ORd的基团取代的C1-C6烷基；
R2选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C7环烷基、3至7元饱和或部分不饱和杂环基、苯基、5至6元杂芳基、C5-C14双环环烷基、萘基、5至14元双环饱和或部分不饱和杂环基和9至10元双环杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基和萘基可任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素；羟基；任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、C1-C3烷氧基、或任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的苯基；任选被一个或多个选自卤素的基团取代的C1-C6烷氧基：NRkRm；任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被C1-C3烷氧基取代的苯基，其中所述烷基、烷氧基和苯基可任选被卤素取代；任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环基：卤素、C1-C3烷氧基、任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和5至6元杂芳基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；
R3选自氢和卤素；
R4选自氢和卤素；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；并且
各Rk和Rm独立地选自氢、C1-C3烷基和C1-C6卤烷基。
一个实施方案提供式I化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐，其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环；(b)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C3-C7环烷基：卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(c)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(d)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环基：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(e)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基；和(f)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的7至10元双环杂环：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；
R2选自(a)任选被一个至四个Rf基团取代的C1-C10烷基；(b)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至四个Rg基团取代；(d)任选被一个至四个选自以下的基团取代的苯基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个至四个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；(f)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C8-C10双环环烷基；和(g)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的9至10元双环杂环基，其中所述杂环基可任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代；
R3选自氢和卤素；
R4选自氢和卤素；
各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基；
各Rf选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或多个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷氧基、任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或多个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或多个Rj基团取代；
各Rg选自(a)卤素；(b)任选被以下取代的C1-C3烷基：卤素、C1-C3烷氧基或任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的苯基；(c)任选被卤素取代的C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素或C1-C3烷氧基取代的苯基；和(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代；
各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被C1-C3烷氧基取代的苯基，其中所述烷基、烷氧基和苯基可任选被卤素取代；
各Rj选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；并且
各Rk和Rm独立地选自氢和C1-C3烷基。
在式I的某些实施方案中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R1选自(a)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-C5烷基：OH、环丙基、氧杂环丁烷基和吗啉代基；(b)C3-C4环烷基；(c)任选被卤素或甲基取代的含有一个O杂原子的4至6元杂环基；和(d)被一个至三个选自以下的基团取代的含有两个至四个选自N和S的杂原子的5元杂芳基：甲基和环丙基；
R2选自(a)任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基；(b)任选被一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至三个Rg基团取代；(d)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；和(e)任选被卤素取代的C8-C10双环环烷基；
R3和R4是氢；
各Rf独立地选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或两个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或两个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个Rj基团取代；
各Rg选自(a)卤素；(b)任选被苯基取代的C1-C3烷基，所述苯基任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代；(c)C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素取代的苯基；和(e)任选被一个或两个选自以下的基团取代的含有一个N杂原子的5至6元杂芳基：卤素和C1-C3烷氧基；
各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被以下取代的苯基：任选被卤素取代的C1-C3烷氧基；
各Rj选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；并且
各Rk和Rm独立地是C1-C3烷基。
在某些实施方案中，X1是CH(所述化合物具有式II结构)。在某些实施方案中，X1是N(所述化合物具有式III结构)。
在某些实施方案中，X2是CH(所述化合物具有式IV结构)。在某些实施方案中，X2是N(所述化合物具有式V结构)。
在某些实施方案中，X1是CH，并且X2是CH(所述化合物具有式VI结构)。在某些实施方案中，X1是CH，并且X2是N(所述化合物具有式VII结构)。在某些实施方案中，X1是N，并且X2是CH(所述化合物具有式VIII结构)。在某些实施方案中，X1是N，并且X2是N(所述化合物具有式IX结构)。
在某些实施方案中，X1是CH，并且X2是CH；X1是CH，并且X2是N；或X1是N，并且X2是CH。
国际专利申请公布WO 2012/118850(式I-NH-Rb)、WO 2013/020062(式I-NH-R2)和WO 2013/130976(-NH-R1)公开可在本申请中用于式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的–NH-R1位置处的胺。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环；(b)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C3-C7环烷基：卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(c)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(d)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环基：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(e)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基；和(f)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的7至10元双环杂环：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；其中各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子，(b)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C3-C7环烷基：卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基，(d)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子，(e)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基，其中所述杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自由O、N和S组成的组的杂原子，和(f)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的7至10元双环杂环：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子；其中各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个至六个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、ORa、NRbRc、C3-C6环烷基和3至7元杂环，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子，(b)任选被一个至四个独立地选自以下的基团取代的C3-C7环烷基：卤素和ORa，(c)任选被一个至四个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素和C1-C3烷基，(d)任选被一个至四个独立地选自以下的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环：卤素、氧代基、ORa和任选被ORd取代的C1-C3烷基，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子，(e)任选被一个至四个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物和任选被一个至三个独立地选自以下的基团取代的C1-C3烷基：羟基、甲氧基、氧代基和卤素，其中所述杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自由O、N和S组成的组的杂原子，和(f)任选被一个或两个选自以下的基团取代的7至10元双环杂环：C1-C3烷基和氧代基，其中所述杂环含有一个、两个或三个选自由O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2组成的组的杂原子；其中各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1选自任选取代的C1-C10烷基；任选取代的芳基或芳基-C1-C6烷基；任选取代的杂芳基或杂芳基-C1-C6烷基，其中所述杂芳基选自由以下组成的组：异噁唑、吡啶基、吡啶酮、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、噻唑基、***基、N-C1-C6烷基-吡唑基、N-苯甲基吡唑基、N-C1-C6烷基***基和2-氧代-四氢喹啉-6-基；杂环基或杂环基-C1-C6烷基，其中所述杂环基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-C1-C6烷基-哌啶基和N-C1-C6烷基-2-氧代-吡咯烷基；和C3-C7环烷基或C3-C7环烷基-C1-C6烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选被以下取代：OH、氧代基(除不在芳族环上之外)、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基、苯甲基、苯基、C3-C7环烷基、3至6元杂环基或5至6元杂芳基，其中所述苯基、环烷基、杂环基和杂芳基任选被卤素或C1-C4烷基取代。
在某些实施方案中，R1呈(S)构型。在某些实施方案中，R1呈(R)构型。
在某些实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-羟基乙基、1-羟基甲基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基(或1-羟基丙-2-基)、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1,2-二羟基丙-3-基、乙酰基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基甲基-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、2-邻甲苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-氟苯基、嘧啶-5-基、4-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、2-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-环丙基吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、1-苯甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2-异丙基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-甲基噻唑-2-基、1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基、5-氯吡嗪-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、2-甲基-四氢吡喃-4-基、2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基甲基四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、环丙基、环戊基、环丁基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环戊基、4-羟基环己基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基和4,4-二氟环己基。在另一实施方案中，R1选自(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基、(1S,3S)-3-羟基环戊基和四氢吡喃-4-基。在另一实施方案中，R1选自(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基、(1S,3S)-3-羟基环戊基、四氢吡喃-4-基、异丙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基和1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基。在某些实施方案中，R1选自1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基和(1S,3S)-3-羟基环戊基。
在某些实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-羟基乙基、1-羟基甲基丙基、2-羟基-1-甲基-乙基(或1-羟基丙-2-基)、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、乙酰基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基甲基-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、2-邻甲苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-氟苯基、嘧啶-5-基、4-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、2-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-环丙基吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、1-苯甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2-异丙基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-甲基噻唑-2-基、1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基、5-氯吡嗪-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、2-甲基-四氢吡喃-4-基、2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基甲基四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、环戊基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环戊基、4-羟基环己基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基和4,4-二氟环己基。在另一实施方案中，R1选自(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基、(1S,3S)-3-羟基环戊基和四氢吡喃-4-基。在另一实施方案中，R1选自(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基、(1S,3S)-3-羟基环戊基、四氢吡喃-4-基、异丙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基和1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基。在某些实施方案中，R1选自1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基和(1S,3S)-3-羟基环戊基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：(a)C1-C10烷基；(b)C1-C6卤烷基；(c)杂环基或杂环基-C1-C6烷基，其中所述杂环或杂环基-C1-C6烷基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-C6烷基-哌啶基和N-C1-C6烷基-2-氧代-吡咯烷基，并且其中所述杂环或杂环基-C1-C6烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-C3羟基烷基和氧代基；(d)C3-C7环烷基或C3-C7环烷基-C1-C6烷基，其中所述环烷基任选被羟基或卤代基取代；和(e)C1-C6杂烷基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：(a)C1-C10烷基；(b)C1-C6卤烷基；(c)杂环基或杂环基-C1-C6烷基，其中所述杂环或杂环基-C1-C6烷基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-C6烷基-哌啶基和N-C1-C6烷基-2-氧代-吡咯烷基，并且其中所述杂环或杂环基-C1-C6烷基任选被1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基、卤素和C1-C3羟基烷基；(d)C3-C7环烷基或C3-C7环烷基-C1-C6烷基，其中所述环烷基任选被羟基或卤代基取代；和(e)C1-C6杂烷基。
在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Rd独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Rd独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rd选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Re独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Re独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Re独立地选自甲基和乙基。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1,2-二羟基丙-3-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、环丙基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1,2,4-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基,4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、3-环丙基-1-甲基吡唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1,2-二羟基丙-3-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、环丙基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基-1,2,3-***-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基,4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、3-环丙基-1-甲基吡唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：(a)C1-C10烷基；(b)C1-C6卤烷基；(c)杂环基或杂环基-C1-C6烷基，其中所述杂环或杂环基-C1-C6烷基选自由以下组成的组：四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基，并且其中所述杂环任选被C1-C6烷基、卤素、C1-C3羟基烷基或C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基取代；(d)C3-C7环烷基或C3-C7环烷基-C1-C6烷基，其中所述环烷基任选被羟基取代；和(e)C1-C6杂烷基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：(a)四氢吡喃基；(b)四氢呋喃基；(c)氧杂环丁烷基；(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基；(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基；(f)1-环丙基-乙-1-基；(g)2-甲氧基乙基；(h)3-氟丙基；(i)环丙基甲基；(j)氧杂环丁烷基甲基；(k)4-羟基环己基；和(l)吡唑基；
其中所述(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基和(c)氧杂环丁烷基任选被一个至三个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C4酰基氧基-C1-C2烷基、C1-C3羟基烷基和卤素；并且
其中所述(l)吡唑基部分任选被一个至三个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基和卤素。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基和1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基。
在某些实施方案中，R1选自由以下组成的组：1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基、1,3-二甲基吡唑-4-基和2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个至三个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、OH、环丙基和含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；(b)任选被一个至三个选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、OH和C1-C3烷基；(c)任选被一个至三个选自以下的基团取代的含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基：卤素、OH和C1-C3烷基；和(d)任选被一个至三个选自以下的基团取代的含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基：卤素、OH、C1-C3烷基和环丙基。在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、OH、环丙基和含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；(b)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C3-C6环烷基：卤素、OH和甲基；(c)任选被一个或两个选自以下的基团取代的含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基：卤素、OH和甲基；和(d)任选被一个至三个选自以下的基团取代的含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基：卤素、OH、甲基和环丙基。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-C6烷基：OH、环丙基、氧杂环丁烷基和吗啉代基；(b)C3-C6环烷基；(c)任选被卤素或甲基取代的含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基；和(d)任选被一个至三个选自以下的基团取代的含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基：甲基和环丙基。在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-C5烷基：OH、环丙基、氧杂环丁烷基和吗啉代基；(b)C3-C4环烷基；(c)任选被卤素或甲基取代的含有一个O杂原子的4至6元杂环基；和(d)被一个至三个选自以下的基团取代的含有两个至四个选自N和S的杂原子的5元杂芳基：甲基和环丙基。
在某些实施方案中，R1选自异丙基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1-羟基丙-2-基、1,2-二羟基丙-3-基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
在某些实施方案中，R2选自(a)任选被一个至四个Rf基团取代的C1-C10烷基；(b)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至四个Rg基团取代；(d)任选被一个至四个选自以下的基团取代的苯基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个至四个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；(f)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C8-C10双环环烷基；和(g)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的9至10元双环杂环基，其中所述杂环基可任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代。
在某些实施方案中，R2选自(a)任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基；(b)任选被一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至三个Rg基团取代；(d)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；和(e)任选被卤素取代的C8-C10双环环烷基。
在某些实施方案中，R2选自(a)任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基；(b)任选被一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个N杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至三个Rg基团取代；(d)含有两个N杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自以下的基团取代：甲基和含有一个N杂原子的5至6元杂芳基；和(e)任选被卤素取代的C8-C10双环环烷基。
在某些实施方案中，各Rf选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或多个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷氧基、任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或多个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或多个Rj基团取代。
在某些实施方案中，各Rf选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或两个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或两个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个Rj基团取代。
在某些实施方案中，各Rf选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)二甲基氨基；(e)任选被一个或两个Rh基团取代的C3-C5环烷基；(f)含有一个选自N和O的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)被一个或两个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至三个N杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个Rj基团取代。
在某些实施方案中，各Rf选自F、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基、环戊基、4,4-二氟环己基、3,3-二氟环丁基、1-(乙氧基甲基)环丙基、1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基、1-甲基环丁基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基、4-苯基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、四氢-2H-吡喃-2-基、2-氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、1H-吡唑-1-基、4-氯-1H-吡唑-1-基、4-甲基-1H-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基、3-甲氧基吡啶-2-基、3,5-二氟吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基和6-甲基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，各Rk和Rm独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rk和Rm独立地是C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rk和Rm是甲基。
在某些实施方案中，各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被C1-C3烷氧基取代的苯基，其中所述烷基、烷氧基和苯基可任选被卤素取代。在某些实施方案中，各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被以下取代的苯基：任选被卤素取代的C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，各Rh选自F、甲基、乙氧基甲基和4-(三氟甲氧基)苯基。
在某些实施方案中，各Rj选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代。在某些实施方案中，各Rj选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基。在某些实施方案中，各Rj选自卤素、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基。在某些实施方案中，各Rj选自卤素、甲基、三氟甲基和甲氧基。
在某些实施方案中，各Rg选自(a)卤素；(b)任选被以下取代的C1-C3烷基：卤素、C1-C3烷氧基或任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的苯基；(c)任选被卤素取代的C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素或C1-C3烷氧基取代的苯基；和(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代。在某些实施方案中，各Rg选自(a)卤素；(b)任选被苯基取代的C1-C3烷基，所述苯基任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代；(c)C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素取代的苯基；和(e)任选被一个或两个选自以下的基团取代的含有一个N杂原子的5至6元杂芳基：卤素和C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，各Rg选自F、甲基、乙基、异丙基、2-氟-6-甲氧基苯甲基、2-甲氧基乙基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基和5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R2选自2-甲基丁基、2-乙基丁基、异丁基、2,2-二氟丙基、2,2-二氟乙基、3-氟丙基、3-羟基丁基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、3-甲氧基-2,2-二甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-异丙氧基丙基、环戊基甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、(1-(乙氧基甲基)环丙基)甲基、(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)甲基、(1-甲基环丁基)甲基,(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(4-苯基哌啶-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、2,3-二氟苯甲基、3-氟-4-甲氧基苯甲基、4-(二氟甲氧基)苯甲基、4-氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3-氟苯甲基、4-氯-3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、3-氯苯甲基、3-氯-4-氟苯甲基、2-(三氟甲基)苯甲基、2,4-二氟苯甲基、4-氯苯乙基、2-氯苯乙基、3-氯苯乙基、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、(S)-2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、(R)-2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、2-羟基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基、(S)-2-羟基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-3-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-氯吡啶-3-基)甲基、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基、2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、4,4-二氟环己基、哌啶-4-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)氮杂环丁烷-3-基、4-(3-氟苯基)哌啶-3-基、4-(4-氟苯基)哌啶-3-基、4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基、5,5-二氟哌啶-3-基、4-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基、1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基、4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、(3R,4S)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、(R)-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、1-(5,5-二氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、(R)-1-(5,5-二氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基和5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基。
在某些实施方案中，R2是任选被一个至四个Rf基团取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，R2是任选被一个至四个Rf基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，R2是任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R2是–CH2Rf(所述化合物具有式X结构)。
在某些实施方案中，R3选自氢和卤素。在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是卤素。在某些实施方案中，R3选自氢、氟和氯。在某些实施方案中，R3选自氢和氟。在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R4选自氢和卤素。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是卤素。在某些实施方案中，R4选自氢、氟和氯。在某些实施方案中，R4选自氢和氟。在某些实施方案中，R4是氟。
在某些实施方案中，R3和R4选自氢和卤素。在某些实施方案中，R3和R4选自氢、氟和氯。在某些实施方案中，R3和R4选自氢和氟。在某些实施方案中，R3和R4是氢。在某些实施方案中，R3是氢；并且R4选自氢和卤素。在某些实施方案中，R3是氢；并且R4选自氢、氟和氯。在某些实施方案中，R3是氢；并且R4选自氢和氟。在某些实施方案中，R3选自氢和卤素；并且R4是氢。在某些实施方案中，R3选自氢、氟和氯；并且R4是氢。在某些实施方案中，R3选自氢和氟；并且R4是氢。在某些实施方案中，R3是氢，并且R4选自氢和卤素，或R3选自氢和卤素，并且R4是氢。在某些实施方案中，R3是氢，并且R4选自氢、氟和氯，或R3选自氢、氟和氯，并且R4是氢。在某些实施方案中，R3是氢，并且R4选自氢和氟，或R3选自氢和氟，并且R4是氢。
在某些实施方案中，提供实施例1至126的化合物。
在某些实施方案中，提供一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物。
应了解本文所述的某些化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同立体异构形式存在。意图本文所述的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)都形成本发明化合物的一部分。
在本文所示的的结构中，当未指定任何特定手性原子的立体化学时，那么所有立体异构体都作为本文所述的化合物加以涵盖和包括。当立体化学由代表特定构型的实心楔形或虚线指定时，那么那个立体异构体是如此被指定和确定。
也应了解某些式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物可用作其它式I、II、III、IV、V、VI、VII、VII、IX或X化合物的中间体。
应进一步了解本文所述的化合物可以未溶合形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶合形式存在，并且意图化合物包括溶合形式与未溶合形式两者。
化合物的合成
本文所述的化合物可通过包括与化学领域中熟知的方法类似的方法的合成途径，特别是鉴于本文含有的描述来合成。起始物质通常可从商业来源，诸如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland,OR)获得，或易于使用为本领域技术人员所熟知的方法制备(例如通过一般性描述于以下中的方法制备：LouisF.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷,New York:Wiley1967-2006版(也可通过Wiley网站获得)；或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编Springer-Verlag,Berlin,包括补编(也可通过Beilstein在线数据库获得))。
出于说明目的，流程1-3显示用于制备本文所述的化合物以及关键中间体的一般性方法。对于个别反应步骤的更详细描述，参见以下实施例章节。本领域技术人员应了解其它合成途径可用于合成化合物。尽管特定起始物质和试剂描绘于流程中，并且在以下中讨论，但其它起始物质和试剂可易于替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可鉴于本公开，使用为本领域技术人员所熟知的常规化学加以进一步改性。
流程1显示一种用于合成化合物6的一般性流程，其中X1、R1和R2如本文所定义。可从其中Z1是Cl、Br、I的化合物1，诸如4-氯-1-氟-2-硝基苯开始，制备化合物2，其中Z2是Cl或F，并且Z3是Cl或Br。化合物1与杂芳族硼酸酯或硼酸的钯介导偶联反应，诸如铃木(Suzuki)反应，将提供化合物2。接着可使化合物2与适当胺在布赫瓦尔德(Buchwald)反应条件下反应以提供化合物3。可使化合物3与胺在诸如Cs2CO3、K2CO3、NaH的碱存在下在诸如DMF、DMSO、THF等的极性溶剂中经受SnAr反应以提供化合物4。化合物4与诸如Zn:NH4Cl、Pd:H2、SnCl2的还原剂的反应将提供二胺衍生物5，其可用NaNO2在诸如乙酸、HCl等的酸存在下处理以提供苯并***类似物6。
流程2描绘一种用以获得苯并***类似物6的替代性途径，其中X1、R1和R2如本文所定义。根据这个方法，可使其中Z2如上定义的化合物2与合适的胺在碱存在下经受SnAr反应以产生化合物7，其中Z3如上所定义。可根据流程1中对于合成化合物5所述的方法进行化合物7中硝基的还原。可根据流程1中对于制备化合物6所述的方法使所得二胺化合物8转化成苯并***9。化合物9与诸如烷基胺、杂芳基胺、环状烷基胺等的胺的布赫瓦尔德型偶联提供最终苯并***类似物6。
流程3显示一种用于合成苯并***类似物15的一般性流程，其中R1和R2如本文所定义。根据这个方法，可使其中Z1如上定义的2,4-二卤代基取代的吡啶类似物10与胺在诸如K2CO3、Cs2CO、NaH等的碱存在下经受SnAr反应以提供化合物11。可使化合物11经受如流程1中对于合成化合物2所述的Pd介导偶联反应，诸如铃木反应，以提供化合物12，其中Z2如上所定义。接着可使化合物12与胺在碱存在下经受第二SnAr反应以产生化合物13。用诸如Zn:NH4Cl、SnCl2等的还原剂还原化合物13的硝基，随后在诸如HCl、乙酸等的酸存在下进行NaNO2处理将提供苯并***类似物15。
在制备式I化合物时，保护中间体的远端官能基(例如伯胺或仲胺等)可为必要的。对此类保护的需要将视远端官能基的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁基氧基羰基(“Boc”)、苯甲基氧基羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲基氧基羰基(“Fmoc”)。对此类保护的需要易于由本领域技术人员确定。对于保护基和它们的使用的一般性描述，参见T.W.Greene等Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.New York:Wiley Interscience,2006。
分离方法
可有利的是使反应产物彼此分离和/或与起始物质分离。通过本领域中常见的技术将各步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文称为分离)至所需均质性程度。通常，所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法以及小规模薄层和快速色谱法技术。本领域技术人员将应用最可能实现所需分离的技术。
非对映异构混合物可基于它们的物理化学差异，通过为本领域技术人员所熟知的方法，诸如通过色谱法和/或分段结晶来分离成它们的个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反应使对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体，以及使个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱加以分离。
实质上不含它的立体异构体的单一立体异构体(例如对映异构体)可通过使用某一方法(诸如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体)拆分外消旋混合物来获得(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.等“Chromatographic resolution of enantiomers:Selectivereview.”J.Chromatogr.113(3)(1975):第283-302页)。本文所述的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分离和离析，所述方法包括：(1)用手性化合物形成离子性非对映异构盐并通过分段结晶或其它方法分离，(2)用手性衍生化试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，并转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离大致上纯净或增浓的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
在方法(1)下，非对映异构盐可通过使对映异构纯手性碱(诸如二甲马钱子碱(brucine)、奎宁(quinine)、麻黄碱(ephedrine)、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明(amphetamine))等)与携带酸性官能基的不对称化合物(诸如羧酸和磺酸)反应来形成。非对映异构盐可被诱导以通过分段结晶或离子色谱法分离。对于分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸(诸如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可导致形成非对映异构盐。
或者，通过方法(2)，使待拆分的基质与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构对(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley&Sons,Inc.,1994,第322页)。可通过使不对称化合物与对映异构纯手性衍生化试剂(诸如薄荷基衍生物)反应来形成非对映异构化合物，随后分离非对映异构体并水解以产生纯净或增浓的对映异构体。一种测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，诸如在碱存在下制备的薄荷酯(例如(-)氯甲酸薄荷酯)、或莫舍酯乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob III,Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesisof(R)-and(S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.”J.Org.Chem.第47卷,第21期(1982):第4165-4167页)，以及分析1H NMR光谱中两种阻转异构对映异构体或非对映异构体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过遵循分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)进行正相和反相色谱法来分离和离析。
通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相进行色谱法来分离(Lough,W.J.编Chiral Liquid Chromatography.New York:Chapman and Hall,1989；Okamoto,Yoshio等“Optical resolution of dihydropyridine enantiomers byhigh-performance liquid chromatography using phenylcarbamates ofpolysaccharides as a chiral stationary phase.”J.of Chromatogr.第513卷(1990):第375-378页)。增浓或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其它手性分子的方法(诸如光学旋转和圆二色性)加以区分。
生物评估
通过许多直接和间接检测方法，有可能测定式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物的ERK活性。测定本文所述的某些示例性化合物的ERK抑制测定(生物实施例1)。ERK结合活性的范围是小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。基于细胞的功能测定(生物实施例2)用于通过测定P90RSK的磷酸化来确定ERK抑制剂对下游信号传导的作用。
施用和药物制剂
本文所述的化合物可通过适于待治疗的病状的任何适宜途径施用。合适的途径包括口服、胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、经直肠、经鼻、经表面(包括经颊和舌下)、经***、腹膜内、肺内和鼻内。
化合物可以任何适宜施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴片等。所述组合物可含有药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增积剂和其它活性剂。如果需要胃肠外施用，那么组合物将为无菌的，并且呈适于注射或输注的溶液或混悬液形式。
一典型制剂通过混合本文所述的化合物和载体或赋形剂加以制备。合适的载体和赋形剂为本领域技术人员所熟知，并且详述于例如Ansel,Howard C.等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005中。制剂也可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、乳浊剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知添加剂以提供药物(即本文所述的化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于制造药物产品(即药剂)。
一个实施方案包括一种药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
用本发明化合物治疗的方法
也提供通过施用一种或多种本文所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的过度增生性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要所述治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要所述治疗的哺乳动物的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要所述治疗的哺乳动物的炎症性病症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐处理所述细胞。
另一实施方案提供一种抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以有效减弱或消除ERK激酶活性的量处理所述细胞。
另一实施方案提供一种抑制有需要的患者中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者施用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的步骤。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者有需要的患者的过度增生性病症的严重性的方法，其包括向所述患者施用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的过度增生性病症的严重性的方法，其包括向所述患者共同施用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐与至少一种用于治疗或改善所述过度增生性病症的其它化学治疗剂。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的疼痛的严重性的方法，其包括向所述患者施用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的炎症性病症的严重性的方法，其包括向所述患者施用根据式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，一种治疗或预防由ERK调节的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。所述疾病和病症的实例包括但不限于过度增生性疾病(诸如癌症)和疼痛或炎症性疾病。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制造用于治疗过度增生性疾病的药剂的用途。另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制造用于治疗癌症的药剂的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制造用于治疗疼痛的药剂的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐制造用于治疗炎症性疾病的药剂的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗过度增生性疾病的用途。另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗癌症的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗疼痛的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐用于治疗炎症性疾病的用途。
在某些实施方案中，过度增生性疾病是癌症。在某些实施方案中，癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、子***、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓性病症、淋巴性病症、毛细胞癌、颊腔和咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经***癌、霍奇金氏(Hodgkin's)癌和白血病。在某些实施方案中，癌病症是黑素瘤。在某些实施方案中，癌症是胰腺癌。在某些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在某些实施方案中，癌症是肺癌。在某些实施方案中，癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，癌症是卵巢癌。在某些实施方案中，癌症是急性骨髓源性白血病。在某些实施方案中，癌症是慢性髓单核细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症是慢性骨髓源性白血病。在某些实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症是骨髓性白血病。
在某些实施方案中，炎症性病症可选自关节炎、下背疼痛、炎症性肠病和风湿病。
组合疗法
本文所述的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐可单独或与其它治疗剂组合用于治疗。本文所述的化合物可与一种或多种其它药物(例如通过作用于不同靶标蛋白质而起作用的抗过度增生(或抗癌)剂)组合使用。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本文所述的化合物互补的活性，以致它们不彼此不利影响。所述分子适合以针对预定目的有效的量存在于组合中。化合物可以单一药物组合物形式一起施用或分开施用，并且当分开施用时，这可同时或以任何顺序依序发生。所述依序施用可在时间上接近或在时间上远离。
实施例
出于说明目的，包括以下实施例。然而，应了解这些实施例不限制本发明，并且仅意图表明一种实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到描述的化学反应可易于改适以制备许多本文所述的其它化合物，并且用于制备化合物的替代性方法被视为在本发明的范围内。举例来说，可通过为本领域技术人员显而易知的修改来成功进行非例示化合物的合成，例如通过适当保护干扰基团，通过利用本领域中已知的不同于所述试剂的其它合适的试剂，和/或通过对反应条件进行常规修改。或者，本文公开或本领域中已知的其它反应将被视为可适用于制备本文所述的其它化合物。
在下述实施例中，除非另外指示，否则所有温度都以摄氏度阐述。除非另外指示，否则试剂购自诸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI的商业供应商，并且不经进一步纯化即使用。
以下阐述的反应通常在正氮气或氩气压力下或用干燥管(除非另外陈述)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫以通过注射器引入基质和试剂。玻璃器皿被烘箱干燥和/或加热干燥。
在具有硅胶柱的Biotage***(制造商：Dyax公司)上或在二氧化硅SepPak柱筒(Waters)上进行柱色谱法(除非另外陈述)。在于400MHz下操作的Varian仪器上记录1H-NMR光谱。使用四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；(CD3)2SO：2.50ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；C6D6：7.16ppm；CD3CN：1.94ppm)作为参照标准，以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液形式获得1H-NMR光谱(以ppm报道)。当报导峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双双重峰)，dt(双三重峰)。耦合常数在给出时以赫兹(Hz)加以报道。
生物实施例1
ERK-2酶促测定
使用以n末端6-His融合蛋白形式在大肠杆菌(E.coli)中重组表达，并且对应于aa8-360的人ERK-2(有丝***原活化的激酶1)，在酶促测定中测试化合物。所用底物是荧光Omnia肽S/T17(Carlsbad,CA的Invitrogen；目录号KNZ1171C)。测试化合物于二甲亚砜(“DMSO”)中以3倍连续稀释度在100x最终浓度下加以稀释。除化合物之外，测定含有50mMHEPES[pH 7.3]、10mM MgCl2、1mM DTT、0.005％曲通-X100(Triton-X100)、5nM ERK-2酶、6.25μM S/T17肽底物和25μM ATP(对应于观察到的Km)，总反应体积25μL。测定于白色384孔聚丙烯板(Naperville,IL的Nunc,Inc；目录号267462)中在环境温度下操作，在Envision板读取器(Waltham,MA的PerkinElmer,Inc.)(激发340nm/发射495nm)上每50秒持续约30分钟收集数据。从各孔收集的数据拟合成一条直线，并且所得速率用于计算对照的百分比。将对照的百分比相对于化合物浓度绘图，并且使用四参数拟合来确定IC50值。表1含有本文公开的实施例的代表性数据。表1中的报道IC50可来自单一测定或多个测定的平均值。在以上测定中测试实施例1-126，并且发现其具有小于1μM的IC50。在以上测定中测试实施例1-21、23-34、36-60、62-80、82-83、86-126，并且发现其具有小于100nM的IC50。在以上测定中测试许多实施例(126个中的100个)，并且发现其具有小于10nM的IC50。
生物实施例2
细胞P90RSK(Ser380)磷酸化测定
通过以下体外细胞机制测定来测定对PMA刺激的P90RSK(Ser380)磷酸化的抑制，所述测定包括使细胞与化合物一起孵育1.5小时，以及定量固定细胞上的荧光pP90RSK(Ser380)信号并相对于GAPDH信号进行标准化。
从ATCC获得HepG2细胞，并且使其生长在补充有10％胎牛血清的DMEM中。将细胞以35,000个细胞/孔接种在96孔板中，并且使其在37℃/5％CO2下贴壁过夜。接着在0.5％最终浓度的DMSO下添加稀释的化合物。在孵育化合物1.5小时之后，以最终浓度100ng/mL添加佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(“PMA”)来刺激细胞；PMA刺激是在37℃/5％CO2下孵育30分钟。在PMA刺激30分钟之后，细胞用磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤，并且在室温下于含3.7％甲醛的PBS中固定15-20分钟。在此之后于PBS中再洗涤，接着在室温下于100％MeOH中渗透10-15分钟。在渗透孵育之后，细胞于PBS/0.05％吐温-20(Tween-20)中洗涤，随后于Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。添加针对磷酸化P90RSK(Ser380)的抗体(Cell Signaling#9335，兔单克隆)和针对GAPDH的抗体(Fitzgerald 10R-G109a，小鼠单克隆)至细胞中，并且在4℃下孵育过夜。在1:250稀释度下使用pP90RSK(Ser380)抗体；在1:10,000稀释度下使用GAPDH。在用PBS/0.05％吐温-20洗涤之后，使细胞与荧光标记的二级抗体(抗兔Alexa Flour680，Invitrogen目录号A21109；抗小鼠IRDye800CW，Rockland Inc.目录号610-131-121)一起孵育1小时。两种二级抗体均在1:1000稀释度下使用。接着洗涤细胞，并且使用Odyssey红外成像***(LI-COR Biosciences)在两种波长下分析荧光。相对于GAPDH信号使磷酸化P90RSK(Ser380)信号标准化。表1含有本文公开的实施例的代表性数据。表1中的报道IC50可来自单一测定或多个测定的平均值。
表1含有在以上测定中测试的实施例：
表1
实施例1
4-(1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑- 5-基)嘧啶-2-胺
步骤1：将可再密封玻璃压力管装以2,4-二氯嘧啶(5.0g，33.56mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)硼酸(6.83g，36.9mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.37g，1.68mmol)、20％Na2CO3水溶液(16.78mL，33.56mmol)和1,4-二噁烷(67mL，33.56mmol)。混合物用N2喷射5分钟。在N2下用帽盖将管密封，在90℃下搅拌5小时，并且使其冷却至室温。伴随着冷却形成沉淀。将混合物倾入水(50mL)中，并且试图萃取至EtOAc、DCM和5％MeOH:DCM中。然而，固体不溶解于所用溶剂中。因此，过滤(抽吸过滤)混合物以分离固体。将收集的滤液转移至分液漏斗中。分离各相，并且在不经MgSO4干燥下在真空中浓缩有机层。使获得的残余物与来自以上过滤的固体合并。接着将它溶解于热THF:EtOAc(1:1，500mL)中，并且用水(1X 50mL)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。从热CH3CN结晶获得的固体残余物以提供呈固体状的2-氯-4-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶(7.9g，92.8％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.816-8.743(m,1H),8.759(dd,J1＝5.086Hz,J2＝1.174Hz,1H),8.468-8.431(m,1H),7.70(dd,J1＝5.478Hz,J2＝1.174Hz,1H),7.50-7.456(m,1H)。
步骤2：2-氯-4-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶(5g，19.7mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.91g，19.7mmol)、Pd2(dba)3(0.903g，0.986mmol)、Xantphos(1.71g，2.96mmol)、K3PO4(8.37g，39.4mmol)于二噁烷(98.6mL，19.7mmol)中的混悬液用氮气脱气5分钟，接着在120℃下在密封管中加热24小时。过滤反应混合物，并且固体用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并且通过快速色谱法，用DCM:MeOH梯度0-10％洗脱加以纯化以提供呈固体状的4-(4-氟-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(5.14g，83％产率)。LCMS(APCI负)m/z 313(M-1)。
步骤3：在N2下依次用(2,3-二氟苯基)甲胺(68.3mg，0.477mmol)和碳酸钾(66mg，0.477mmol)处理4-(4-氟-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.318mmol)于DMSO(1.6mL，0.318mmol)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物30分钟。LCMS显示反应完成。将混合物倾入水(15mL)中，并且过滤形成的沉淀并用额外水洗涤。从CH3CN蒸发收集的固体，并且在高真空下干燥以提供呈固体状的4-(4-((2,3-二氟苯甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(140mg，90.5％产率)。LCMS(APCI+)m/z438(M+1)。这个物质不经纯化即用于下一反应。
步骤4：在快速搅拌下用锌粉(<10μm，98+％；133mg，1.99mmol)在0℃下处理粗制4-(4-((2,3-二氟苯甲基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(149mg，0.307mmol)于THF(10mL)和NH4Cl饱和水溶液(10mL)的混合物中的溶液。一旦完成Zn添加，即移除冰浴，并且在环境温度下搅拌混合物30分钟。反应转向完成(LCMS数据)。混合物用EtOAc(60mL)稀释，并且分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩以提供呈固体状的粗制N1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺。(APCI+)m/z 408(M+1)。这直接用于下一反应。
步骤5：在0℃下向粗制N1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(233mg，0.572mmol)于4:1DCM:浓HCl(10mL)中的搅拌溶液中添加NaNO2(39.5mg，0.572mmol)。在10分钟之后，移除冰浴，并且使混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用EtOAc(50mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且依次用1N NaOH和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空中浓缩。获得的残余物通过在Biotage SP1装置上进行C-18快速色谱法(Biotage 25M+)，用5-90％CH3CN:水的梯度洗脱(25CV)加以纯化以提供呈固体状的4-(1-(2,3-二氟苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(26.42mg，11％产率)。1HNMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.52(s,1H),8.85(s,1H0,8.56(d,J＝5.075Hz,1H),8.34(dd,J1＝1.171Hz,J2＝8.98Hz,1H),8.013(d,J＝5.47Hz,1H),7.48-7.40(m,1H),7.37(d,J＝1.952Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.32(d,J＝1.562Hz,1H),6.14(s,2H),3.70(s,3H)。LCMS(APCI+)m/z 419.1(M+1)。分析型HPLC 96面积％(220nm)和98面积％(254nM)，保留时间3.475分钟。
实施例2
4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
步骤1：在环境温度下在N2氛围下依次用(3-氟-4-甲氧基苯基)甲胺(0.583mL，3.94mmol)和K2CO3(0.55g，3.94mmol)处理2-氯-4-(4-氟-3-硝基苯基)嘧啶(1g，3.94mmol)于DMSO(39mL，3.94mmol)中的混悬液。在1小时之后，将混合物倾入水(300mL)中，并且过滤形成的沉淀并用额外水洗涤。从CH3CN蒸发收集的固体，并且获得的残余物用CH3CN湿磨以提供(根据NMR，约95％纯)呈固体状的4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-2-硝基苯胺(1.55g，96.1％产率)。LCMS(APCI+)m/z 389.1(M+1)。
步骤2：如实施例1，步骤4中所述用锌粉(<10μm，98+％；1.29g，19.3mmol)在0℃下处理4-(2-氯嘧啶-4-基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-2-硝基苯胺(1.5g，3.86mmol)于THF(80mL)和NH4Cl饱和水溶液(40mL)的混合物中的溶液以提供呈固体状的粗制4-(2-氯嘧啶-4-基)-N1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)苯-1,2-二胺(1.48g，3.30mmol，85.5％产率)。LCMS(APCI+)m/z 359(M+1)。
步骤3：在环境温度下向约80％纯的4-(2-氯嘧啶-4-基)-N1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)苯-1,2-二胺(1.48g，3.3mmol)于DCM:乙酸(4:1，60mL)中的搅拌溶液中添加NaNO2(0.228g，3.30mmol)。在添加NaNO2之后不久，观察到剧烈气体逸出和略微放热反应。因此，将混合物放置在冰浴中。在5分钟之后，移除冰浴，并且在室温下搅拌混合物。在10分钟之后，反应转向完成(LCMS数据)。混合物用额外DCM(150mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且依次用1N NaOH和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空中浓缩。分离的粗物质通过在Biotage SP1装置上进行快速硅胶色谱法(Ready Sep 80g)，用0-7％MeOH:DCM的梯度洗脱(12CV)加以纯化。从EtOAc结晶分离的产物以提供呈固体状的5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***(1.1g，90％产率)。LCMS(APCI+)m/z370(M+1)。
步骤4：将可再密封玻璃压力管装以5-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***(40mg，0.11mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(21mg，0.22mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(9.4mg，0.019mmol)、Pd2dba3(5mg，0.005mmol)、粉末K3PO4(68.9mg，0.32mmol)和1,4-二噁烷(216.μL，0.11mmol)的混合物。混合物用N2喷射3分钟。用帽盖将管密封，并且在85℃下搅拌15小时。混合物用二噁烷(3mL)稀释，并且经45μM过滤器过滤。浓缩收集的滤液，并且获得的残余物通过在BiotageSP1装置上进行C-18快速色谱法(Biotage 12M+)，用5-90％CH3CN:水的梯度洗脱加以纯化。从MeOH结晶分离的产物以提供呈固体状的4-(1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(8mg，17.2％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.47(d,J＝5.478Hz,1H),8.18(d,J＝8.216Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(s,1H),7.45(d,J＝8.99Hz,1H),7.154(d,J＝5.09Hz,1H),7.06(d,J＝5.86Hz,1H),7.04(s,1H),6.95-6.89(m,2H),5.81(s,2H),3.93(s,3H),3.87(s,3H)。LCMS(APCI+)m/z 431(M+1)，分析型HPLC：面积％99％(220nm)，保留时间3.447分钟。
实施例3
4-(1-(4-氯苯乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基) 嘧啶-2-胺
步骤1：在环境温度下用2-(4-氯苯基)乙胺(90μL，0.636mmol)处理4-(4-氟-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.318mmol)和K2CO3(88mg，0.636mmol)于DMSO(2mL)中的混合物。在3小时之后，反应混合物用DCM稀释，并且用水洗涤。分离各层，并且干燥(MgSO4)有机物，过滤并在真空中浓缩以提供4-(4-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(140mg，97.8％产率)。物质直接推进至下一步骤。LCMS(APCI+)m/z 450.1(M+1)，保留时间3.128分钟。
步骤2：根据实施例1，步骤4中所述的方法处理4-(4-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(140mg，0.311mmol)和Zn粉(61mg，0.934mmol)以提供N1-(4-氯苯乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(130mg，99.5％产率)。
步骤3：根据实施例2，步骤3中所述的方法处理N1-(4-氯苯乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(110mg，0.262mmol)和NaNO2(18mg.0.262mmol)以提供4-(1-(4-氯苯乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(3mg，3％)。1HNMR(CD3OD)δ8.74(s,1H),8.51(d,J＝5.47Hz,1H),8.24(d,J＝8.58Hz,1H),7.62-7.60(m,2H),7.53(d,J＝5.47Hz,1H),7.17(d,J＝8.20Hz,2H),7.04(d,J＝8.20Hz,2H),6.52(d,J＝1.95Hz,1H),4.99(t,J＝6.64Hz,2H),3.83(s,3H),3.33(t,J＝6.64Hz,2H)。LCMS(APCI+)m/z 431.1(M+1)。
实施例4
4-(1-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲 基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1：在N2下依次用2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙胺(93mg，0.636mmol)和K2CO3(88mg，0.636mmol)处理4-(4-氟-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(100mg，0.318mmol)于DMSO(1.5mL，0.318mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入冰水(25mL)中，并且用EtOAc(2X)萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩和干燥以提供粗制4-(4-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。LCMS(APCI+)m/z 440.2(M+1)。
步骤2：根据对于实施例1，步骤4所述的合成处理粗制4-(4-((2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基)-3-硝基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(140mg，0.318mmol)和锌粉(<10μm，98+％；104mg，1.59mmol)以提供粗制N1-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺。LCMS(APCI+)m/z410.2(M+1)。
步骤3：在环境温度下向粗制N1-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)苯-1,2-二胺(130mg，0.317mmol)于4:1DCM:乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加NaNO2(21.9mg，0.317mmol)，并且在室温下搅拌混合物。在1小时之后，反应混合物用额外DCM(30mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且依次用1N NaOH和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并在真空中浓缩。分离的粗物质通过在Biotage SP1装置上进行快速色谱法(Ready Sep 40g)，用1-12％MeOH:DCM的梯度洗脱(25CV)加以纯化以提供4-(1-(2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基)-1H-苯并[d][1,2,3]***-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.667(s,1H),8.49-8.48(m,1H),8.079-8.048(m,1H),7.565-7.517(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.10(d,J＝9.37Hz,1H),6.885-6.862(m,1H),6.384(s,1H),5.987(s,1H),5.15-5.116(m,2H),4.79-4.71(m,2H),3.834(s,3H)。LCMS(APCI+)m/z 421.2(M+1)，保留时间1.271分钟.
实施例5
4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(1-甲 基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺
步骤1：添加氯化铵(5.0当量，14.3mmol，0.77g)和水(20mL)至5-溴-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-3-硝基-吡啶-2-胺(1.02g，2.86mmol)和乙醇(50mL)的搅拌溶液中。加热混合物至90℃。添加锌(2.81g，43.0mmol)，并且搅拌1小时。冷却反应，并且经床过滤，用乙酸乙酯洗涤。混合物用EtOAc进一步稀释，并且依次用饱和NaHCO3(水溶液)、水和盐水洗涤。产物经Na2SO4干燥并蒸发以提供油状物(0.83g)。MS 326.1。
步骤2：将5-溴-N2-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]吡啶-2,3-二胺(0.83g，2.58mmol)混悬于冰乙酸(7.69g，128mmol)中。在冰浴(0℃)中冷却混悬液，随后缓慢添加溶解于水(2mL)中的亚硝酸钠(212mg，3.07mmol)。添加硫酸(0.5mL)，并且在0℃下搅拌混合物10分钟，接着升温至室温并搅拌30分钟。在冰中缓慢添加混合物至1N NaOH(水溶液)中。添加额外氢氧化钠直至pH达到4。混合物用CH2Cl2稀释，并且分离各相。水相用CH2Cl2萃取三次。合并的有机相用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过CombiFlash(12g二氧化硅柱-0-100％乙酸乙酯:庚烷)纯化提供固体(0.5g)。MS 339.0。
步骤3：将微波小瓶装以6-溴-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]***并[4,5-b]吡啶(198mg，0.587mmol)、1,4-二噁烷(5mL)、乙酸钾水合物(173mg，1.76mmol)、双(频哪醇基)二硼(298mg，1.17mmol)和[1,1'-[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(21.5mg，0.029mmol，21.5mg)。在微波中在120℃下加热混合物20分钟。混合物用EtOAc稀释，并且经过滤。混合物依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。产物经Na2SO4干燥，蒸发，并且通过CombiFlash(12g柱；0-100％EtOAc:庚烷)纯化以提供固体(177mg)。MS＝303。
步骤4：将微波小瓶装以(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基]-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-6-基]硼酸(166mg，0.55mmol)、1,4-二噁烷(4mL)、4-碘-2-甲基硫烷基-嘧啶(139mg，0.55mmol)、1N Na2CO3(水溶液，1.1mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(40mg，0.055mmol)。混合物用氮气净化，接着在微波中在120℃下加热30分钟。混合物用EtOAc稀释，并且经过滤。有机相依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。产物经Na2SO4干燥，蒸发，并且通过CombiFlash(4g柱；0-100％EtOAc:庚烷)纯化以产生呈固体状的3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(64mg)。MS＝383。
步骤5：将3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(64mg，0.167mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中。冷却混合物至0℃，随后在2分钟内逐份缓慢添加3-氯过苯甲酸(285mg，1.65mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NaHSO3(水溶液)淬灭，并且用CH2Cl2(10mL)稀释。搅拌混合物5分钟，并且分离各相。有机相依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。产物经Na2SO4干燥并蒸发以产生呈油状的3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶。MS＝415。
步骤6：将烧瓶装以3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶(61mg，0.147mmol)、DMF(4.0mL，51.5mmol)和2-甲基吡唑-3-胺(21.4mg，0.221mmol)。混合物用氮气净化，并且在冰浴(0℃)中冷却。添加氢化钠(11.8mg，0.294mmol)，并且在室温下搅拌混合物。在30分钟之后，冷却混合物至0℃，用水淬灭，并且用EtOAc稀释。混合物依次用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。产物经Na2SO4干燥，蒸发，并且通过HPLC纯化以提供4-(3-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺(14.8mg)。MS＝432.2。
使用适当起始物质和中间体，根据以上程序制备表2中的以下化合物。
表2
应了解列举的实施方案不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图涵盖可包括在本发明的如由权利要求限定的范围内的所有替代物、修改和等效物。因此，上文描述被视为仅说明本发明的原理。

Claims (42)

1.一种式I化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
X1选自CH和N；
X2选自CH和N；
R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C6烷基：卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环；(b)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C3-C7环烷基：卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(c)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(d)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环基：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；(e)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的5至6元杂芳基：卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基；和(f)任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的7至10元双环杂环：卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基；
R2选自(a)任选被一个至四个Rf基团取代的C1-C10烷基；(b)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至四个Rg基团取代；(d)任选被一个至四个选自以下的基团取代的苯基：卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个至四个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；(f)任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代的C8-C10双环环烷基；和(g)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的9至10元双环杂环基，其中所述杂环基可任选被卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代；
R3选自氢和卤素；
R4选自氢和卤素；
各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基；
各Rf选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或多个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C3烷氧基、任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或多个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或多个Rj基团取代；
各Rg选自(a)卤素；(b)任选被以下取代的C1-C3烷基：卤素、C1-C3烷氧基或任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的苯基；(c)任选被卤素取代的C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素或C1-C3烷氧基取代的苯基；和(e)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代；
各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被C1-C3烷氧基取代的苯基，其中所述烷基、烷氧基和苯基可任选被卤素取代；
各Rj选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；并且
各Rk和Rm独立地选自氢和C1-C3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X1是CH，并且X2是CH；X1是CH，并且X2是N；或X1是N，并且X2是CH。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式II结构：
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式III结构：
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式IV结构：
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式V结构：
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式VI结构：
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式VII结构：
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式VIII结构：
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IX结构：
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3和R4是氢。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、2-羟基乙基、1-羟基甲基丙基、1-羟基丙-2-基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1,2-二羟基丙-3-基、乙酰基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基甲基-乙基、2-氟-1-甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基甲基、2-吗啉-4-基-乙基、2,2-二氟-1-甲基-乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、2-邻甲苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-氟苯基、嘧啶-5-基、4-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、2-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙氧基吡啶-4-基、2-环丙基吡啶-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、2-乙基-2H-吡唑-3-基、1-苯甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-吡唑-3-基、2-异丙基-2H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-甲基噻唑-2-基、1-甲基-1H-[1,2,4]***-3-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基、5-氯吡嗪-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、2-甲基-四氢吡喃-4-基、2,2-二甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基甲基四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃-3-基、环丙基、环戊基、环丁基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环戊基、4-羟基环己基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基和4,4-二氟环己基。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1选自(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基、(1S,3S)-3-羟基环戊基、四氢吡喃-4-基、异丙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基和1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1选自1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、(S)-2-羟基-1-甲基-乙基、(S)-1-羟基甲基-丙基和(1S,3S)-3-羟基环戊基。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1选自R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1,2-二羟基丙-3-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、环丙基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1,2,4-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、3-环丙基-1-甲基吡唑-5-基、2-甲基四唑-5-基、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基和1-甲基-1H-1,2,4-***-5-基。
17.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中：
R1选自(a)任选被一个或两个选自以下的基团取代的C1-C5烷基：OH、环丙基、氧杂环丁烷基和吗啉代基；(b)C3-C4环烷基；(c)任选被卤素或甲基取代的含有一个O杂原子的4至6元杂环基；和(d)被一个至三个选自以下的基团取代的含有两个至四个选自N和S的杂原子的5元杂芳基：甲基和环丙基；
R2选自(a)任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基；(b)任选被一个或两个卤素取代的C3-C6环烷基；(c)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个至三个Rg基团取代；(d)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个选自以下的基团取代：C1-C3烷基和含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基；和(e)任选被卤素取代的C8-C10双环环烷基；
R3和R4是氢；
各Rf独立地选自(a)卤素；(b)羟基；(c)C1-C3烷氧基；(d)NRkRm；(e)任选被一个或两个Rh基团取代的C3-C6环烷基；(f)含有一个至三个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环基，其中所述杂环基可任选被一个选自以下的基团取代：任选被卤素取代的C1-C3烷基、-C(＝O)O(C1-C6烷基)和苯基；(g)任选被一个或两个Rj基团取代的苯基；和(h)含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述杂芳基可任选被一个或两个Rj基团取代；
各Rg选自(a)卤素；(b)任选被苯基取代的C1-C3烷基，所述苯基任选被两个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代；(c)C1-C3烷氧基；(d)任选被卤素取代的苯基；和(e)任选被一个或两个选自以下的基团取代的含有一个N杂原子的5至6元杂芳基：卤素和C1-C3烷氧基；
各Rh选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和任选被以下取代的苯基：任选被卤素取代的C1-C3烷氧基；
各Rj选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可任选被卤素取代；并且
各Rk和Rm独立地是C1-C3烷基。
18.如权利要求1至11或17中任一项所述的化合物，其中R1选自异丙基、1-羟基-2,2-二甲基丙-3-基、2-羟基-2-甲基丙-1-基、1-羟基丙-2-基、1,2-二羟基丙-3-基、环丙基甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲基-1-吗啉代丙-2-基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-***-4-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基和5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R2选自2-甲基丁基、2-乙基丁基、异丁基、2,2-二氟丙基、2,2-二氟乙基、3-氟丙基、3-羟基丁基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基-2-甲基丙基、3-甲氧基-2,2-二甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-异丙氧基丙基、环戊基甲基、(3,3-二氟环丁基)甲基、(1-(乙氧基甲基)环丙基)甲基、(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)环丙基)甲基、(1-甲基环丁基)甲基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基、氧杂环丁烷-3-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)甲基、(4-苯基哌啶-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基、2,3-二氟苯甲基、3-氟-4-甲氧基苯甲基、4-(二氟甲氧基)苯甲基、4-氯苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3-氟苯甲基、4-氯-3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、3-氯苯甲基、3-氯-4-氟苯甲基、2-(三氟甲基)苯甲基、2,4-二氟苯甲基、4-氯苯乙基、2-氯苯乙基、3-氯苯乙基、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙基、1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、(S)-2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、(R)-2-羟基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基、2-羟基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基、(S)-2-羟基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、(2-甲基吡啶-3-基)甲基、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-3-基)甲基、(6-甲基吡啶-2-基)甲基、(2-氯吡啶-3-基)甲基、(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基、(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基、2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(1H-吡唑-1-基)乙基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基、(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、4,4-二氟环己基、哌啶-4-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)氮杂环丁烷-3-基、4-(3-氟苯基)哌啶-3-基、4-(4-氟苯基)哌啶-3-基、4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-乙基吡咯烷-3-基、4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基、5,5-二氟哌啶-3-基、4-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-异丙基吡咯烷-3-基、1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基、4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、(3R,4S)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基、1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、(R)-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、1-(5,5-二氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、(R)-1-(5,5-二氟-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)哌啶-3-基、3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基和5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基。
20.如权利要求1至11或17中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或两个Rf基团取代的C1-C6烷基。
21.如权利要求1至11、17或20中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式X结构：
22.如权利要求1至11或17中任一项所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自实施例1-126。
24.一种药物组合物，其包含如权利要求1至23中任一项所述的化合物。
25.一种药物组合物，其包含如权利要求1至23中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
26.一种包含如权利要求1至23中任一项所述的化合物的药物组合物，其用于治疗过度增生性疾病。
27.一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗过度增生性疾病的药剂。
28.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用作药剂。
29.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用于疗法中。
30.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用于治疗过度增生性疾病。
31.一种抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用如权利要求1至23所述的化合物处理所述细胞。
32.一种抑制有需要的患者中ERK蛋白激酶活性的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1至23所述的化合物的步骤。
33.一种治疗或改善有需要的患者的过度增生性疾病的严重性的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1至23所述的化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述过度增生性疾病选自由以下组成的组：腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌、胶质母细胞瘤、霍奇金氏病、头颈部癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴性病症、黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、骨髓发育不良综合征、神经母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、***状癌、胰腺癌、***癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌、畸胎癌、甲状腺癌和未分化癌。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述过度增生性疾病选自由以下组成的组：黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述过度增生性疾病选自由以下组成的组：急性骨髓源性白血病、慢性髓单核细胞性白血病、慢性骨髓源性白血病、多发性骨髓瘤和骨髓性白血病。
37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中如权利要求1至23中任一项所述的化合物与至少一种用于治疗或改善过度增生性疾病的其它化学治疗剂共同施用。
38.一种包含如权利要求1至23中任一项所述的化合物的药物组合物，其用于治疗炎症性疾病。
39.一种如权利要求1至23中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗炎症性疾病的药剂。
40.如权利要求1至23中任一项所述的化合物，其用于治疗炎症性疾病。
41.一种治疗或改善有需要的患者的炎症性病症的严重性的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1至23所述的化合物。
42.如权利要求38至41中任一项所述的组合物、用途、化合物或方法，其中所述炎症性病症选自关节炎、下背疼痛、炎症性肠病和风湿病。
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