CN103006648A - 一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，包含以下组分：组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平；组分Ⅱ：右旋氨氯地平；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平；组分Ⅳ：杂质D；基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H，该药物活性组合物质量稳定，完全能够满足马来酸左旋氨氯地平制剂对药物活性组合物的质量要求，所制备的制剂安全、有效、质量可控，保证马来酸左旋氨氯地平制剂的临床疗效及用药安全。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含4s-(-)-2-(-氨基乙氧基)基-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯马来酸盐（马来酸左旋氨氯地平）的药物活性组合物及其制备方法。
背景技术
氨氯地平，化学名为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，化学结构式如式1所示。
氨氯地平是新一代钙离子拮抗剂，由辉瑞公司研制，1990年首次在英国上市，它有效地克服了第二代钙离子拮抗剂地尔硫卓、硝苯地平的降压不稳定，不良反应大的缺点，临床上用于治疗高血压和稳定性心绞痛，其特点是疗效显著，起效平稳，药效时间长(24小时长效作用)，副作用小，此外，它服用方便，每日只需服用一次，病人的耐受性好，被美国FDA认定为是安全有效的药物，并已被广大的高血压患者所接受，而成为治疗高血压的首选药物。
目前，已经上市的氨氯地平盐有苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平和马来酸氨氯地平应用广泛，是目前市场上的主要品种。
J.E.Arrowsmith等人的研究证明，消旋氨氯地平具有药理活性的主要化学物质是两个手性对映体中的左旋体—左旋氨氯地平，其钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。进一步研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于消旋氨氯地平，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。
马来酸左旋氨氯地平是左旋氨氯地平的马来酸盐，结构式如式2所示。
关于马来酸左旋氨氯地平产品，现有技术报道如下：
辉瑞公司在专利CN0182514.9中公开了一种马来酸氨氯地平产品及其制备方法，在该专利中提到：在生产马来酸氨氯地平产品过程中，尤其是氨氯地平与马来酸反应生成马来酸氨氯地平的过程中，容易生成杂质天冬氨酸氨氯地平（结构式如式3所示），可以通过控制反应体系的pH值及反应温度等条件降低杂质天冬氨酸氨氯地平的含量。
辉瑞公司在专利CN01821669.2中公开了含有马来酸氨氯地平的组合物，在该专利中提到马来酸氨氯地平产品在制备及存放的过程中，容易生成降解产物天冬氨酸氨氯地平（结构式如式3所示）及氨氯地平的吡啶类似物（该杂质已被欧洲药典收录，简称杂质D，下同，结构式如式4所示）。
上述马来酸氨氯地平产品公开的杂质组成并不能完全反映马来酸左旋氨氯地平产品的杂质，其不足之处在于：（1）上述产品为马来酸氨氯地平，是消旋体，并未对在光学拆分形成左旋体的过程中产生的杂质进行研究，因此并不能完全反映马来酸左旋氨氯地平产品的杂质组成；（2）仅对天冬氨酸氨氯地平和杂质D进行了研究，未对其他杂质进行***的研究，因此无法确定其他杂质的组成及其含量，影响用药安全。
欧洲药典公开了苯磺酸氨氯地平质量标准，苯磺酸氨氯地平中可能存在的杂质为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H等。但苯磺酸氨氯地平中可能存在的杂质也不能完全反映马来酸左旋氨氯地平产品的杂质。
综上所述，现有技术中公开的关于氨氯地平产品中的杂质均不能准确反映马来酸左旋氨氯地平中的杂质组成。
杂质研究是药品质量研究的一项非常重要的内容，因为药品在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
药物中的杂质多数具有潜在生物活性，可与药物相互作用，影响药物的安全性和有效性，甚至产生毒性，如合成过程中残留的原料等，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平，这是药物研发者的一项重要工作，符合各国对药物研发中关于杂质研究的指导原则。
药品的晶型是影响药品稳定性、生物利用度的一个重要因素，通过对现有技术的检索，我们无法获知马来酸左旋氨氯地平产品是以何种晶体形式存在的，也无法获知这种晶体存在形式的稳定性，及对药品的稳定性、质量的均一性、生物利用度、制剂等会产生何种影响。
因此，***的研究马来酸左旋氨氯地平产品中各类杂质的组成及其晶型，开发合适的制备方法，降低马来酸左旋氨氯地平产品中各类杂质的含量，获得高质量的产品，是确保马来酸左旋氨氯地平临床用药安全的一项重要工作，其原料药质量水平的提升是提高制剂产品质量的关键。因此仍需要对现有技术进行改进，对马来酸左旋氨氯地平产品中各类杂质进行研究分析，确定具体组成，并将其控制在安全、合理的限度内，获得含量高、质量稳定的马来酸左旋氨氯地平。
发明内容
本发明人通过对马来酸左旋氨氯地平产品的杂质进行了***的研究与分析，发现通过现有技术制备的马来酸左旋氨氯地平产品中的相关杂质主要有以下几种。
（1）右旋氨氯地平：在拆分过程中，存在一定的右旋氨氯地平，右旋氨氯地平基本没有活性，同时也容易引起肢端水肿、头痛、头晕等副作用，应将其含量降低至合理水平。
（2）天冬氨酸氨氯地平：结构式如式3所示，在制备过程及存放过程中，左旋氨氯地平与马来酸之间的反应副产物，通过Michael加成反应生成；该反应产物随着储存时间的增加，逐渐增大，虽然该产物也具有一定的活性，但是也是马来酸左旋氨氯地平产品中的杂质，应将其含量降低至合理水平。
（3）杂质A：结构式如式5所示，又称邻苯二甲酰基氨氯地平，是氨氯地平合成过程中的关键中间体，与氨氯地平结构相似，残留于最终产品中。
（4）杂质D：结构式如式4所示，在反应过程中或存放过程中，氨氯地平上的二氢吡啶基团被氧化成吡啶，形成杂质D。
（5）杂质E、杂质F：结构式如式6、式7所示；以邻氯苯甲醛、4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯、3-氨基丁烯酸甲酯为原料合成中间体邻苯二甲酰基氨氯地平（杂质A，结构式如式5所示）的过程中，产生酯交换副产物杂质E’、F’，结构式如式8、式9所示，杂质E’、F’经过氨解，形成杂质E，F，具体反应路线见US4572909。
（6）杂质B、杂质H：结构式如式10、式11所示；中间体邻苯二甲酰基氨氯地平（杂质A，结构式如式5所示）与甲胺进行氨解反应生成氨氯地平的过程中，酰胺键水解不完全，形成副产物杂质B、杂质H，具体反映路线见US4572909。
（7）杂质G，结构式如12所示，以邻氯苯甲醛、4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基）乙酰乙酸乙酯、3-氨基丁烯酸甲酯为原料合成中间体邻苯二甲酰基氨氯地平（杂质A，结构式如式5所示）的过程中，未完全反应产生副产物杂质G，具体反映路线见US4572909。
（8）杂质C，结构式如式13所示，以邻氯苯甲醛、4-（2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基）乙酰乙酸乙酯、3-氨基丁烯酸甲酯为原料合成中间体邻苯二甲酰基氨氯地平（杂质A，结构式如式5所示）的过程中，酯交换反应产生副产物杂质C，具体反映路线见US4572909。
本发明人经过大量的试验研究发现：在马来酸左旋氨氯地平产品中，其质量稳定性主要与天冬氨酸氨氯地平含量、杂质D含量、其他杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）的含量有关，当天冬氨酸氨氯地平＞0.5%或杂质D＞0.5%或其他杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）中任一杂质含量＞0.10%时，将显著影响马来酸左旋氨氯地平产品的质量稳定性；上述杂质（包括右旋氨氯地平、天冬氨酸氨氯地平、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）活性远远低于左旋氨氯地平，甚至没有活性，当其总含量＞1.5%时，将对马来酸左旋氨氯地平的药效产生较大影响；也加剧马来酸左旋氨氯地平产品的不稳定性。
上述杂质天冬氨酸氨氯地平、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H等结构与马来酸左旋氨氯地平相近，去除困难。本发明人经过长期大量的马来酸左旋氨氯地平产品质量优化工作，终于找到了一种马来酸左旋氨氯地平产品的制备方法，将相应组分控制到显著影响含量及稳定性以下，从而得到了一种质量稳定的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，从源头上保证马来酸左旋氨氯地平制剂的临床疗效及用药安全。
因此，本发明一方面提供了一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，包含以下组分：组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平；组分Ⅱ：右旋氨氯地平；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平；组分Ⅳ：杂质D；基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H。
进一步的，上述马来酸左旋氨氯地平活性组合物，包含以下组分：组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平，含量≥98.0%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平，含量＞0且≤1.0%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平， 含量≥0且≤0.5%；组分Ⅳ：杂质D，含量≥0且≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤1.5%。
优选的，上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平，含量≥98.5%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平，含量＞0且≤0.5%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.3%；组分IV：杂质D， 含量≥0且≤0.3%。
更优选的，上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平，含量≥99.0%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平，含量＞0且≤0.5%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.2%；组分IV：杂质D，含量≥0且≤0.2%。
更优选的，上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，所述的组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平，含量≥99.2%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平含量＞0且≤0.3%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.1%；组分IV：杂质D， 含量≥0且≤0.1%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤0.5%。
上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，所述的基本上不含有为含量≤0.05%或在检测限以下。
上述马来酸左旋氨氯地平的含量为马来酸氨氯地平的含量与左旋氨氯地平的光学纯度的乘积；右旋氨氯地平的含量为马来酸氨氯地平的含量与右旋氨氯地平的光学纯度的乘积；天冬氨酸氨氯地平、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H等组分的含量用外标法进行测定，当对照品较难获得时，也可以用纯度表示。
药物的晶型可具有不同的物理性质和化学反应性，不同的晶型的稳定性不同，在药物的开发中，为了保证临床用药安全有效，应对药物晶型的稳定性进行研究，需要特别关注药品在贮藏期间晶型的稳定性。
上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°，其中位置13.1±0.2°峰的相对强度为100%。
进一步的，上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射还在以下位置有峰：
（1） 18.4±0.2°、22.3±0.2°；或者
（2） 8.9±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°；或者
（3） 8.9±0.2°、11.8±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、27.3±0.2°、28.6±0.2°、31.2±0.2°、34.3±0.2°、35.6±0.2°、37.3±0.2°、39.9±0.2°。
上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，熔点为172~176℃。
上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的晶型稳定，在贮藏期间晶型没有发生变化，保证了马来酸左旋氨氯地平活性组合物的质量稳定性。
本发明的另一方面还提供上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤。
A. 马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
马来酸、左旋氨氯地平分别用无水乙醇溶解，得到马来酸溶液、左旋氨氯地平溶液；将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，析出晶体，过滤，干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备
将马来酸左旋氨氯地平粗品加入无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，加热溶解，降温至20~30°C，保温搅拌0.5~3.0小时，降温至0~5°C，保温静置2~10小时，析出晶体，过滤，洗涤，减压干燥，得到马来酸氨氯地平药物活性组合物。
上述制备方法，所述的步骤A中，马来酸用无水乙醇溶解，马来酸与无水乙醇的重量(g)-体积(ml)比为1:10~20。
上述制备方法，所述的步骤A中，左旋氨氯地平用无水乙醇溶解，左旋氨氯地平与无水乙醇的重量(g)-体积(ml)比为1:4~10。
上述制备方法，所述的步骤A中，所述缓慢加入优选1~4小时内加入完毕；所述的析出晶体优选养晶0.5~1小时，降温至0~10℃，养晶4~8小时。
上述制备方法，所述的步骤A中，所述的干燥优选减压干燥，更优选通入氮气减压干燥。
上述制备方法，所述的步骤A中的反应均在室温及以下进行。
上述制备方法，所述的步骤B，马来酸左旋氨氯地平粗品与混合溶剂重量(g)-体积(ml)比为1:35~45，优选为1:40。
上述制备方法，所述的步骤B，混合溶剂中无水乙醇与乙酸乙酯的体积比可为1:0.5~2，优选为1:1。
上述制备方法，所述的步骤B，所述的降温至20~30℃优选为0.5~2小时降温至20~30℃。
上述制备方法，所述的步骤B，所述的保温搅拌，搅拌速度为50~100转/分。
上述制备方法，所述的步骤B，所述的降温至0~5℃，优选为1~4小时降温至0~5℃。
上述制备方法，所述的步骤B，减压干燥优选通入氮气减压干燥。
本发明人通过对马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物制备方法的长期大量的研究，发现：
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：采用将左旋氨氯地平溶液缓慢加入（优选1~4小时）至马来酸溶液中，可以有效的降低天冬氨酸氨氯地平的含量；在室温及以下温度条件进行反应，避免了高温时马来酸左旋氨氯地平氧化生成杂质D；减压干燥时通入少量氮气，氮气作为惰性气体，起到了保护氨氯地平的作用，进一步避免马来酸左旋氨氯地平氧化生成杂质D；
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：采用无水乙醇与乙酸乙酯混合溶剂的方法进行对马来酸左旋氨氯地平粗品进行精制，通过调整无水乙醇和乙酸乙酯的比例，当无水乙醇、乙酸乙酯比例为1:0.5~2时，可以有效地去除杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H等结构与马来酸左旋氨氯地平相近的组分，得到质量稳定、含量高、基本上不含杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物。
本发明所述方法有效将各种杂质控制在了相应指标以下，得到了质量稳定的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物。
本发明所述的左旋氨氯地平由消旋氨氯地平通过光学拆分的方法进行制备，其中光学拆分方法为现有技术中任一方法，消旋氨氯地平可以按照US4572909、CN101675039、CN102070611、CN101812014、CN101560181、CN102659673等公开的工艺路线制备，也可以按照与此工艺路线相同的其他方法制备，欧洲专利EP89167等公开的方法需要制备叠氮衍生物，该衍生物具有***的危险性，不适合工业化生产，本发明不予采用。
本发明所提供的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物在加速条件（40℃/75%(相对湿度)）下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平的含量较0月降低值≤1.0%，更好的是降低值≤0.5%，更好的是降低值≤0.3%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量较0月增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%，更好的是增加值≤0.1%；组分Ⅳ杂质D的含量较0月增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%，更好的是增加值≤0.1%；组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和较0月增加值≤0.5%，更好的是增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%。
本发明提供的马来酸左旋氨氯地平组合物晶型稳定，加速条件（40℃/75%(相对湿度)）下放置6个月，或长期条件（25℃/60%（相对湿度））下放置24个月，其晶型与 0月晶型一致。
本发明中马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物中各组分（不包括右旋氨氯地平）的检测方法为高效液相色谱法，优选采用欧洲药典中苯磺酸氨氯地平的检测方法，也可以采用其他方法。
本发明还提供了一种右旋氨氯地平的检测方法，所述的方法为高效液相色谱法，色谱柱为：Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm；流动相为磷酸氢二钠－乙腈（80:20）；检测波长为360nm。
本发明还提供了一种药物组合物，包含上述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
上述组合物，包含马来酸左旋氨氯地平活性组合物及药学上可接受的载体，可以制成口服固体制剂，所述的口服制剂包括但不限于片剂、胶囊、分散片、口崩片、脂质体等；所述的口服制剂在40℃/75%(相对湿度)下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平的含量较0月增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%，更好的是增加值≤0.1%；杂质D的含量较0月增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%，更好的是增加值≤0.1%；总杂质的含量较0月增加值≤1.0%，更好的是增加值≤0.5%，更好的是增加值≤0.3%，更好的是增加值≤0.2%；总杂质含量≤2.0%，更好是总杂质含量≤1.5%，更好是总杂质含量≤1.0%，更好是总杂质含量≤0.5%。
上述组合物，包含上述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物、药学上可接受的载及其它治疗组分。
上述组合物，所述的其他治疗组分为抗高血压药物活性成分；所述的抗高血压药物活性成分包括但不限于血管紧张素Ⅱ受体抑制剂、利尿剂、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻断药中的一种或几种；其中血管紧张素Ⅱ受体抑制剂选自替米沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、氯沙坦、奥美沙坦酯、厄贝沙坦、阿齐沙坦、依普罗沙坦的可药用盐或酯；利尿剂选自吲哒帕胺、氢***的可药用盐；肾素抑制剂优选阿利吉仑；血管紧张素转化酶抑制剂选自贝那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利的可药用盐或酯；β受体阻断药选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔的可药用盐。
上述组合物，所述的其他治疗组分还可以为抗高血酯药物活性成分；所述的其他抗高血酯药物活性成分包括羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、烟酸的一种或几种；其中羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、尼伐他汀、普伐他汀的可药用盐或酯。
本发明的上述药物组合物加入药学上接受的辅料可以制成口服固体制剂，所述的口服制剂包括但不限于片剂、胶囊、分散片、口崩片、脂质体等。所述的口服制剂在40℃/75%(相对湿度)下放置6个月，或25℃/60%（相对湿度）下放置24个月，天冬氨酸氨氯地平的含量较0月增加≤0.3%，更好的是增加≤0.2%，更好的是增加≤0.1%；杂质D的含量较0月增加≤0.3%，更好的是增加≤0.2%，更好的是增加≤0.1%；总杂质含量≤2.0%，更好是总杂质含量≤1.5%，更好是总杂质含量≤1.0%，更好是总杂质含量≤0.5%。
本发明另一方面还提供上述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物或包含其的药物组合物在制备治疗高血压、心绞痛的药物中的应用。
本发明所述马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证左旋氨氯地平制剂的临床疗效及用药安全。
附图说明
图1：实施例1样品图谱（按照欧洲药典方法进行检测）
① 保留时间为7.580分钟的峰为杂质D（组分Ⅳ）；
② 保留时间为8.547分钟的峰为天冬氨酸氨氯地平（组分Ⅲ）；
③ 保留时间为11.657分钟的峰为氨氯地平（组分Ⅰ与组分Ⅱ之和）。
图2：实施例1样品图谱(按照下述方法检测右旋氨氯地平含量)
用Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm色谱柱；以0.02mol/L磷酸氢二钠－乙腈（80:20）为流动相；检测波长为360nm。取马来酸氨氯地平药物活性组合物，加乙腈:水（50:50）制成每１ml中含4μg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；
① 保留时间为7.199分钟的峰为右旋氨氯地平（组分Ⅱ）；
② 保留时间为9.919分钟的峰为左旋氨氯地平（组分Ⅰ）。
图3：实施例1样品图谱（按照美国药典方法进行检测）
①保留时间为7.232分钟的峰为杂质D（组分Ⅳ）；
②保留时间为18.527分钟的峰为天冬氨酸氨氯地平（组分Ⅲ）；
③保留时间为14.590分钟的峰为马来酸氨氯地平（组分Ⅰ与组分Ⅱ之和）。
图4：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物晶型图谱
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
制备例1：消旋氨氯地平的制备
(1) 邻苯二甲酰基氨氯地平的制备
环合釜内加入4-（2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基）乙酰乙酸乙酯5Kg、无水甲醇20L，邻氯苯甲醛2.3Kg，加入3-氨基丁烯酸甲酯5.5Kg，保温反应22小时，减压回收甲醇，回收完毕后，加入冰乙酸l0kg，在15℃搅拌12小时左右，离心机中进行甩滤，得邻苯二甲酰氨氯地平粗湿品5.1Kg。
将邻苯二甲酰氨氯地平粗湿品加入至混合溶剂（甲苯:冰乙酸=1:1）7.0L中，加热使其全部溶解，降温至10℃保温1小时，甩滤，减压干燥，得到邻苯二甲酰氨氯地平2.6Kg。
(2) 消旋氨氯地平的制备
反应罐内加入邻苯二甲酰基氨氯地平2.6Kg、甲苯12.0Kg 和40wt% 的一甲胺水溶液16.5Kg，15℃反应12小时。反应完毕后，静置60分钟，分出有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏至干，得消旋氨氯地平粗品。
消旋氨氯地平粗品中加入甲苯3.0Kg，加热至35℃，使粗品完全溶解，于此温度下加入正己烷3.0Kg，析出晶体，过滤，得消旋氨氯地平1.65Kg。
制备例2：左旋氨氯地平的制备，按照中国专利CN101528697公开的制备方法
(1) (S)-(-)-氨氯地平溶剂化物的制备
将消旋氨氯地平500g溶解在N,N-甲基乙酰胺(DMAC) 2.5L中，然后向其中加入L-酒石酸190g，将得到的混合物冷却至5℃并且搅拌3 小时，过滤除去沉淀，滤液中加入二氯甲烷2.0L和正己烷14L，搅拌1.0小时，过滤，滤饼用正己烷800ml洗涤，50℃下减压干燥，得到S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-DMAC溶剂合物。
(2) 左旋氨氯地平的制备
向甲醇5L中加入得到的S-(-)-氨氯地平-半-L-酒石酸盐-DMAC溶剂合物，加热7小时，冷却至室温，过滤，得到的沉淀溶解在二氯甲烷2L中，加入2N NaOH溶液1.5L，搅拌1.0小时，分相，向有机相中缓慢加入二氯甲烷150ml和正己烷1.5L，搅拌5小时，过滤，50℃减压中干燥，得到左旋氨氯地平160g，ee值99.5%。
制备例3：左旋氨氯地平的制备，按照中国专利CN1927836公开的制备方法
(1) 甲乙基亚砜的制备：
反应釜中加入丙酮35L、甲乙基硫醚200mol，降温至0℃，加入双氧水200mol(浓度为31%)，加入过程中温度控制在40℃以下，加完后在25-35℃之间保温4小时，65℃减压除去过量的甲乙基硫醚、丙酮和水，得甲乙基亚砜粗品17.2Kg，含水量为4.8%，气相色谱纯度99.4%。
取甲乙基亚砜粗品17.2Kg（含水量4.8%），加入氧化钙15.0Kg，升温到70℃，干燥5小时，降到室温后过滤，滤液过滤，减压蒸馏得到甲乙基亚砜14.8Kg，水份为0.35%，气相色谱纯度99.5%。
(2) (S)-(-)-氨氯地平溶剂化物的制备：
将消旋氨氯地平500g溶于甲乙基亚砜4L中，加入溶有D-(-)-酒石酸100g的甲乙基亚砜溶液4L，室温搅拌反应1小时，析出沉淀，过滤，用丙酮1L洗涤，50℃减压干燥，得(S)-(-)-氨氯地平-D-(-)-酒石酸盐-甲乙基亚砜三组份组成溶剂化物250g。
(3) 左旋氨氯地平的制备
将干燥后的溶剂化物250g，加入二氯甲烷3.5L，2N氢氧化钠溶液1.9L，搅拌反应30分钟，静置，分出有机层，加入适量无水碳酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，加入适量正己烷，搅拌结晶，过滤，减压干燥，得左旋氨氯地平150g，ee值99.6%。
制备例4：左旋氨氯地平的制备，按照中国专利CN101544597公开的制备方法
(1) (S)-(-)-氨氯地平溶剂化物的制备
消旋氨氯地平500g 加DMF 1.0L，50℃搅拌溶解，加入L-(+)- 酒石酸38.0g/DMF 500ml 的溶液，加入完成后，保温搅拌1 小时，降至室温搅拌过夜，有大量固体析出，过滤，抽干，滤饼加入DMF 1.5L，50℃水浴条件下搅拌2小时，室温继续搅拌过夜，过滤，抽干，干燥，得到S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸盐-DMF溶剂化物250g。
(2) 左旋氨氯地平的制备
将制备得到的S-(-)-氨氯地平-半L-(+)-酒石酸盐-DMF溶剂化物250g，加2N 氢氧化钠溶液1.25L，室温搅拌1 小时。加入二氯甲烷1.0L萃取两次，合并有机相，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到油状物。加入正己烷1.0L，搅拌析晶1 小时后，过滤，得类白色固体，减压干燥得左旋氨氯地平175g，ee值99.7%。
制备例5：马来酸左旋氨氯地平产品，现有技术，按照中国专利CN102382041公开的制备方法
左旋氨氯地平：按照制备例2方法制备的左旋氨氯地平。
（1）马来酸30g溶解到无水甲醇70ml，控制温度35~40℃，得到马来酸溶液，备用。
（2）将左旋氨氯地平100g溶解于无水甲醇150ml中，控制温度25~30℃，得到左旋氨氯地平溶液，备用。
（3）控制温度20~25℃，将步骤（1）得到的马来酸溶液缓慢加入到步骤（2）得到的左旋氨氯地平溶液中，加入完毕后，保温搅拌2.0小时，降温至0℃，静置放置12小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平产品114g。
制备例6：马来酸左旋氨氯地平产品，现有技术产品，按照中国专利CN1505614公开的制备方法
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平。
（1）在反应釜中加入乙醇4L，控制温度50-55℃，加入马来酸100g，制备得到马来酸溶液，备用。
（2）将左旋氨氯地平340g溶解于乙醇4L中，制备得到左旋氨氯地平溶液。
（3）将左旋氨氯地平溶液加入至马来酸溶液中，控制温度55-60℃，2.0小时内冷却至20℃，析出晶体，乙醇洗涤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平产品300g。
我们对制备例5、制备例6所得马来酸左旋氨氯地平产品进行检测和加速条件（40℃，75%RH）下的稳定性研究，结果见表1、表2。
表1：制备例5马来酸左旋氨氯地平产品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
表2：制备例6马来酸左旋氨氯地平产品检测结果及稳定性结果（40℃，75%RH）
从表1、表2数据可以看出：按照现有技术公开的方法制备的马来酸左旋氨氯地平产品，当天冬氨酸氨氯地平含量＞0.5%或杂质D含量＞0.5%或其他杂质（杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）中任一杂质含量＞0.10%时，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平的含量显著降低，降低值≥1.0%；杂质总量≥2.0%，显著影响马来酸左旋氨氯地平产品的质量稳定性，说明现有技术所得马来酸左旋氨氯地平产品质量稳定性很差，不能直接作为药品使用，需要进一步对其产品进行精制，才能作为药品使用。
实施例1：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例2方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸11.9g溶解于无水乙醇120ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇160ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为1.0小时，析出晶体，养晶0.5小时，降温至0℃，养晶4.0小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品45.6g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备
将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇400ml/乙酸乙酯800ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至30℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至0℃，保温静置6.0小时，析出晶体，抽滤，无水乙醇洗涤，通入氮气减压干燥后，得微黄色固体24.0g。
实施例2：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例2方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸12.1g溶解于无水乙醇135ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇180ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为1.5小时，析出晶体，养晶0.5小时，降温至0℃，养晶4.5小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品47.0g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：同实施例1。
实施例3：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例2方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸12.3g溶解于无水乙醇150ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇200ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为1.5小时，析出晶体，养晶0.5小时，降温至0℃，养晶5.0小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品47.2g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：同实施例1。
实施例4：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸13.7g溶解于无水乙醇270ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇400ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为4.0小时，析出晶体，养晶0.5小时，降温至5℃，养晶5.0小时，过滤，通入氮气减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.5g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备
将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇800ml/乙酸乙酯400ml的混合溶剂中，加热溶解，1.5小时内降温至25℃，搅拌转速为60转/分，保温搅拌3.0小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置7.0小时，析出晶体，抽滤，无水乙醇洗涤，通入氮气减压干燥后，得微黄色固体23.8g，重量收率为79.3%。
实施例5：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸13.5g溶解于无水乙醇250ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇370ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为3.0小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至5℃，养晶6.0小时，过滤，通入氮气减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.3g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：同实施例4。
实施例6：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸13.3g溶解于无水乙醇240ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇320ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为2.5小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至5℃，养晶6.0小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.2g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：同实施例4。
实施例7：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸13.0g溶解于无水乙醇210ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇290ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为1.5小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至5℃，养晶6.0小时，过滤，通入氮气减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.6g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备
将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇600ml/乙酸乙酯600ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至30℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至0℃，保温静置6.0小时，析出晶体，抽滤，无水乙醇洗涤，减压干燥后，得微黄色固体23.6g，重量收率为79.7%。
实施例8：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例3方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸12.6g溶解于无水乙醇180ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇225ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为2.0小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至10℃，养晶8.0小时，过滤，通入氮气减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.8g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：同实施例7。
实施例9：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例4方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸12.8g溶解于无水乙醇190ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇250ml中，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为2.0小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至10℃，养晶8.0小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品50.0g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备:
将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇600ml/乙酸乙酯600ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至25℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置10.0小时，析出晶体，抽滤，无水乙醇洗涤，通入氮气减压干燥后，得微黄色固体23.5g，重量收率为78.3%。
实施例10：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物
左旋氨氯地平：按照制备例4方法制备的左旋氨氯地平
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
（1）马来酸溶液的制备：将马来酸12.8g溶解于无水乙醇180ml中，备用。
（2）左旋氨氯地平溶液的制备：将左旋氨氯地平40.9g溶解于无水乙醇240ml溶解，备用。
（3）马来酸左旋氨氯地平粗品的制备：将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，加入时间为2.0小时，析出晶体，养晶1.0小时，降温至10℃，养晶8.0小时，过滤，减压干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品49.6g。
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备：
将马来酸左旋氨氯地平粗品30g，加无水乙醇600ml/乙酸乙酯600ml的混合溶剂中，加热溶解，1.0小时内降温至25℃，搅拌转速为70转/分，保温搅拌2.0小时，2.0小时内降温至5℃，保温静置10.0小时，析出晶体，抽滤，无水乙醇60ml/乙酸乙酯60ml混合溶剂洗涤，通入氮气减压干燥后，得微黄色固体23.4g。
我们对实施例1~10所得马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物进行了质量研究和（40℃，75%RH）条件下的加速稳定性研究，结果见表3-1、表3-2、表3-3。
表3-1：实施例1~4马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的稳定性实验结果
。
表3-2：实施例5~8马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的稳定性实验结果
表3-3：实施例9~10马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的稳定性实验结果
从实施例1、实施例2、实施例3数据可以看出：组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥98.0%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤1.0%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.5%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤1.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量变化较小，降低值≤1.0%；组分Ⅲ、组分Ⅳ的含量变化均较小，增加值均≤0.3%；组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和变化也较小，增加值≤0.5%；质量较稳定，能够作为药品使用。
由实施例4、实施例5、实施例6数据可以看出：组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥98.5%；组分Ⅱ右旋氨氯地平的含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.3%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.3%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量变化较小，降低值≤0.5%；组分Ⅲ、组分Ⅳ的含量变化均较小，增加值均≤0.2%；组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和变化也较小，增加值≤0.5%；质量稳定，能够作为药品使用。
由实施例7、实施例8数据可以看出：组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥99.0%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.2%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.2%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量变化较小，降低值≤0.3%；组分Ⅲ、组分Ⅳ的含量变化均较小，增加值均≤0.2%；组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和的变化也较小，增加值≤0.3%；质量很稳定，能够作为药品使用。
由实施例9、实施例10数据可以看出：组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥99.2%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤0.3%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.1%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.1%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤0.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，在加速条件下放置6个月，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量变化较小，降低值均≤0.3%；组分Ⅲ、组分Ⅳ的含量变化均较小，增加值均≤0.1%；组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和的变化也较小，增加值≤0.2%；质量非常稳定，能够作为药品使用。
对加速条件下放置6个月的样品进行X-射线衍射分析，结果表明：本发明马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的晶型，加速条件下放置6个月后的X-射线衍射图谱与0月图谱完全一致，表明本发明的晶型在加速条件下放置6个月，稳定性良好。
综上所述，本发明提供的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥98.0%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤1.0%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.5%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤1.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，质量稳定，可以作为药品使用，进行制剂的制备。
实施例11~17：马来酸左旋氨氯地平片
原料药：
| 实施例 | 原料药 |
| 实施例11 | 实施例1制备的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物 |
| 实施例12 | 实施例4制备的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物 |
| 实施例13 | 实施例7制备的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物 |
| 实施例14 | 实施例9制备的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物 |
| 实施例15 | 实施例10制备的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物 |
| 实施例16 | 制备例5制备的马来酸左旋氨氯地平产品 |
| 实施例17 | 制备例6制备的马来酸左旋氨氯地平产品 |
处方组成：
| 组分 | 用量 |
| 原料药（按左旋氨氯地平计） | 2.5g |
| β-环糊精 | 21g |
| 水 | 42ml |
| 微晶纤维素 | 87g |
| 可压型淀粉 | 87g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
| 滑石粉 | 2g |
制备方法：
（1） 将马来酸左旋氨氯地平、β-环糊精和水快速研磨1小时，然后减压40℃干燥；
（2） 将步骤（1）得到的产物粉碎，过100目筛，再加入剩余辅料，混合均匀；
（3） 压片，包装，得到马来酸左旋氨氯地平片。
本发明人长期致力于马来酸左旋氨氯地平制剂的研究，为了获得质量稳定的马来酸左旋氨氯地平片，发明人进行了加速试验的稳定性研究，检测结果如表4。
表4：实施例11~17马来酸左旋氨氯地平片的稳定性实验结果
由表4数据可以看出：
从实施例11数据可以看出：实施例1马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物（组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥98.0%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤1.0%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.5%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤1.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均较小，增加值≤0.3%；总杂质的含量变化较小，增加值≤1.0%；总杂质含量≤2.0%，表明该马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物与辅料相容性较好，制备得到的片剂质量较稳定。
从实施例12数据可以看出：实施例4马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物（组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥98.5%；组分Ⅱ右旋氨氯地平的含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.3%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.3%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均较小，增加值≤0.3%，总杂质的含量变化小，增加值≤0.5%；总杂质含量≤1.5%，表明该马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物与辅料相容性好，制备得到的片剂质量稳定。
从实施例13数据可以看出：实施例7的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物（组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥99.0%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.2%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.2%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均小，增加值≤0.2%，总杂质的含量变化很小，增加值≤0.3%；总杂质含量≤1.5%，表明该马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物与辅料相容性很好，制备得到的片剂质量很稳定。
从实施例14数据可以看出：实施例9的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物（组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥99.2%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.1%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.1%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤0.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均很小，增加值≤0.1%，总杂质的含量变化更小，增加值≤0.2%；总杂质含量≤1.0%，表明该马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物与辅料相容性非常好，制备得到的片剂质量非常稳定。
从实施例15数据可以看出：实施例10的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物（组分Ⅰ马来酸左旋氨氯地平含量≥99.2%；组分Ⅱ右旋氨氯地平含量≤0.5%；组分Ⅲ天冬氨酸氨氯地平的含量≤0.1%；组分Ⅳ杂质D的含量≤0.1%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤0.5%，基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H）制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均很小，增加值≤0.1%，总杂质的含量变化更小，增加值≤0.2%；总杂质含量≤0.5%，表明该马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物与辅料相容性非常好，制备得到的片剂质量特别稳定。
从实施例16、实施例17数据可以看出，现有技术的马来酸左旋氨氯地平产品制备的马来酸左旋氨氯地平片，在加速条件下放置6个月，天冬氨酸氨氯地平、杂质D的含量变化均较大，总杂质含量显著增加，含量显著降低，表明现有技术的左旋氨氯地平产品与辅料相容性差，质量非常不稳定。
从表4的数据结合表3-1、表3-2、表3-3数据可以看出：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的稳定性影响马来酸左旋氨氯地平片的稳定性，马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的稳定性提高，马来酸左旋氨氯地平片的稳定性也随之提高。
实施例18：马来酸左旋氨氯地平治疗高血压的临床研究。
药品：实施例11制备的马来酸左旋氨氯地平片。
研究对象：按《中国高血压防治指南》标准，选择轻中度高血压病病例，安静状态下，测舒张压90~109 mmHg，收缩压140~179 mm Hg，且排除继发性高血压病和有严重的心、脑、肾等并发症患者。
给药方法：治疗开始前2周停服降压药物．在低盐、运动的基础上给予实验药品，每次2.5 mg，每日1次，早7:00顿服，治疗2周后舒张压未降至< 90 mm Hg，或下降幅度<10 mm Hg，剂量增加至5mg，疗程8周，出现严重不良反应即停药。
观察项目：①血压：每日用台式水银血压计测量1次，测量前休息15 min，取坐位右上臂肱动脉为准，以柯氏音第一时相的读数为收缩压，以柯氏音第V时相的读数为舒张压，每次测血压3次，取平均值；②症状、体征：观察头痛、头晕、心率、心律；③实验室检查：治疗前检查血尿常规、血糖、血脂、肝肾功能、心电图，治疗8周后复查上述项目。
疗效评价：显效：舒张压下降≥10mmHg，并降至正常或下降20mm Hg以上；有效：舒张压下降虽未达到10 mmHg，但降至正常，或下降10-19mmHg，如为收缩期高血压，收缩压下降>30 mmHg亦为有效；无效：未达到上述标准。
疗效观察：
1、受试者资料：40例患者，男性26例，女性14例，年龄55-78岁，平均66.2岁。
2、疗效：受试者用马来酸左旋氨氯地平片治疗后，显效22例（55.0%），有效17例（42.5%），总有效率为97.5%。
3、血压比较：
与治疗前相比，治疗后收缩压明显降低，差异具有高度统计学意义(P<0.01)；治疗后舒张压也明显降低，差异亦有高度统计学意义（P<0.01)。
4、心率及临床症状的变化：治疗期间患者的高血压症状明显减轻，心率治疗前后差异无统计学意义(治疗前72±9次／min；治疗后71±11次／min)。
5、实验室检查：所有检查项目均无明显变化。
以上结果显示：马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制剂对高血压的治疗安全、疗效肯定，不良反应少，是治疗高血压首选的一线用药。
Claims (10)
1.一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，包含以下组分：组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平；组分Ⅱ：右旋氨氯地平；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平；组分Ⅳ：杂质D；基本上不含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H
2.如权利要求1所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，包含以下组分：组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平，含量≥98.0%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平，含量＞0且≤1.0%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.5%；组分Ⅳ：杂质D， 含量≥0且≤0.5%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤1.5%；优选的，组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平含量≥98.5%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平含量＞0且≤0.5%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.3%；组分IV：杂质D，含量≥0且≤0.3%。
3.如权利要求1或2所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平含量≥99.0%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平含量＞0且≤0.5%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.2%；组分IV：杂质D， 含量≥0且≤0.2%；优选的，组分Ⅰ：马来酸左旋氨氯地平含量≥99.2%；组分Ⅱ：右旋氨氯地平含量＞0且≤0.3%；组分Ⅲ：天冬氨酸氨氯地平，含量≥0且≤0.1%；组分IV：杂质D， 含量≥0且≤0.1%；且组分Ⅱ、组分Ⅲ、组分Ⅳ含量的总和≤0.5%。
4.如权利要求1至3任一所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：13.1±0.2°、13.5±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°、26.4±0.2°、29.0±0.2°、30.2±0.2°、35.3±0.2°。
5.如权利要求4所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物，其特征在于，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射还在以下位置有峰：
（1）18.4±0.2°、22.3±0.2°；或者
（2）8.9±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、22.3±0.2°、24.9±0.2°；或者
（3）8.9±0.2°、11.8±0.2°、14.5±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、22.3±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、26.1±0.2°、27.3±0.2°、28.6±0.2°、31.2±0.2°、34.3±0.2°、35.6±0.2°、37.3±0.2°、39.9±0.2°。
6.一种如权利要求1至5任一所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备方法，包括以下步骤：
A.马来酸左旋氨氯地平粗品的制备
马来酸、左旋氨氯地平分别用无水乙醇溶解，得到马来酸溶液、左旋氨氯地平溶液；将左旋氨氯地平溶液缓慢加入至马来酸溶液中，析出晶体，过滤，干燥，得到马来酸左旋氨氯地平粗品；
B.马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物的制备
将马来酸左旋氨氯地平粗品加入无水乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，加热溶解，降温至20~30°C，保温搅拌0.5~3.0小时，降温至0~5°C，保温静置2~10小时，析出晶体，过滤，洗涤，减压干燥，得到马来酸氨氯地平药物活性组合物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，马来酸与无水乙醇的重量-体积比为1:10~20，左旋氨氯地平与无水乙醇的重量-体积比为1:4~10；所述缓慢加入优选1~4小时内加入完毕；所述的析出晶体优选养晶0.5~1小时，降温至0~10℃，养晶4~8小时；所述的干燥优选减压干燥，更优选通入氮气减压干燥。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤B，马来酸左旋氨氯地平粗品与混合溶剂重量-体积比为1:35~45，优选为1:40；混合溶剂中无水乙醇与乙酸乙酯的体积比为1:0.5~2，优选为1:1；所述的降温至20~30℃为0.5~2小时降温至20~30℃；所述的降温至0~5℃为1~4小时降温至0~5℃；所述的保温搅拌，搅拌转速为50~100转/分。
9.一种药物组合物，包含如权利要求1至5任一所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
10.如权利要求1至5任一所述的马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗高血压、心绞痛的药物中的应用。
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