CN105362236B - 一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法，该硫酸西索米星冻干粉针由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇、pH调节剂组成；通过pH调节剂将体系的pH值控制在6.0～6.5之间，该硫酸西索米星外观饱满、色泽均匀，含水率比较低，主药含量高并且有关物质少，且意外得到产品引湿性小，对环境相对湿度要求低。

Description

一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法。
背景技术
硫酸西索米星为新一代的氨基糖苷类抗生素,在临床上的运用广泛,因为它不仅弥补了传统氨基糖苷类抗生素的不足,而且较于传统氨基糖苷类抗生素，它的抗菌谱更加广泛。适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸***感染、泌尿生殖***感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等。
公开号为CN 104546699 A的中国专利申请公开了硫酸西索米星注射液组合物的制法，包括如下步骤：取处方量硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于注射用水总量的60-80％，加亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸搅拌溶解；加磷酸调节pH至5.2-5.5，加0.2％的活性炭吸附30分钟，脱碳，加注射用水至配方全量；通过0.45um微孔滤膜过滤，再通过0.22um微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中，冲氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。该硫酸西索米星采用注射液的形式进行使用，制备方法较为简单，然而杂质含量较多，并且稳定性不足。
发明内容
本发明提供了一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法，该硫酸西索米星冻干粉针外观饱满、色泽均匀，含水率比较低，主药含量高并且有关物质少，且意外得到产品引湿性小，对环境相对湿度要求低；该制备方法工序简单、质量可控且适于工业化生产。
一种硫酸西索米星冻干粉针，由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇和pH调节剂制成；
所述的pH调节剂控制体系的pH值为6.0～6.5。
通过加入特定的辅料，使得到的硫酸西索米星外观饱满、色泽均匀，不容易发生坍陷和喷瓶现象，具有较高的主药含量和较低的引湿性，并且溶解速度快，其溶液中的不溶性微粒很少；同时，通过严格控制pH值，有效地提高了产品的稳定性。
作为优选，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，浓度为1mol/L，氢氧化钠价格便宜，用于调节pH值时不会对人体产生不利的影响。
硫酸西索米星、甘露醇和聚乙二醇的比例会对产品的外观和引湿性产生较大的影响，作为优选，硫酸西索米星、甘露醇和聚乙二醇的重量比为1：1～2：2～3。
作为最优选，每1000瓶冻干粉针的处方组成为：
本发明还提供了一种所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：
(1)将硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，然后用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5，得到混合溶液；
(2)在步骤(1)配制的混合溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到滤液；
(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，得到所述的硫酸西索米星冻干粉针。
作为优选，步骤(2)所述活性炭的加入量为溶液体积的0.05～0.5％，进一步优选为0.02～0.15％，搅拌时间为30分钟。此时活性炭对主药硫酸西索米星几乎不存在吸附作用，过滤之后溶液颜色为无色澄清液，经活性炭吸附后的硫酸西索米星进行有关物质的检测，其总杂质在5.0％以下，细菌内毒素符合规定。
作为优选，步骤(3)所述的冻干过程为：将滤液降温至-40～-45℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4～6.0℃/h的速度升温至25～30℃，再保温1～2小时，得到硫酸西索米星冻干粉针。该方法工艺简单，只需要将其冷冻后，以5.4～6.0℃/h的升温速度，升温至25～30℃，不需要再另设两段升温过程，且得到的硫酸西索米星外形疏松、饱满。
本发明与现有技术比较，不但制备生存过程简单，容易操作，这样大大节约了现有技术的生产成本；而且制备的产品在稳定性方便有了质的飞跃，有利于大批量生产，便于储存和市场销售。
具体实施方式
实施例1
处方组成(规格：7.5万单位/支)1000瓶：
制备方法：
(1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5；
(2)在上述步骤(1)配制的溶液中加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得滤液即为半成品原液。
(3)步骤(2)得到的半成品原液降温至-42℃，预冻2小时，抽真空，以5.5℃/h的速度升温至30℃，再保温1小时，即得到硫酸西索米星冻干粉针。
实施例2
处方组成(规格：7.5万单位/支)1000瓶：
制备方法：
(1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5；
(2)在上述步骤(1)配制的溶液中加入配制药液总量0.1％的活性炭，搅拌30分钟，粗滤及0.22μm微孔滤膜除菌过滤处理，所得滤液即为半成品原液。
(3)步骤(2)得到的半成品原液降温至-42℃，预冻2小时，抽真空，以5.5℃/h的速度升温至25℃，再保温2小时，即得到硫酸西索米星冻干粉针。
对比例1
除了不加入甘露醇，其余步骤同实施例1。
对比例2
除了不加入聚乙二醇，其余步骤同实施例1。
对比例3
除了不加入甘露醇与聚乙二醇，其余步骤同实施例1。
对比例4
除了冻干按以下步骤进行，其余步骤同实施例1。
把分好装的半成品原液放入冻干箱中，温度控制在-40℃时保持2小时；抽真空至小于14Pa开始升华，将制品温度升温至0℃～-10℃并保持，直到冰晶消失后再保持3小时；升华干燥结束后，进行升温至25℃并在该温度范围保持3小时，成品合格后封口、包装入库。
对比例5
其他步骤与实施例1相同，步骤(1)的操作如下：
(1)先将处方量的硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.2～5.5。
对实施例1～2所制备的硫酸西索米星冻干粉针与对比例1～5制备的硫酸西索米星冻干粉针分别进行长期9个月质量检测，具体的检测方法均按照《中华人民共和国药典》2005年版第二部，结果见表1：
表1 硫酸西索米星质量检测结果
可见，本发明制得的注射用硫酸西索米星的各项指标符合规定，当不加入甘露醇和聚乙二醇中的一种或者两种时，出现坍陷、不饱满和喷瓶现象，且主药含量与复溶性明显下降；当冻干程序改变时，主药含量与复溶性明显下降，但是对外观无太大的影响；当pH值改变时，起始性状较好，但是稳定性较差，放置一段时间后，主药含量与复溶性明显下降。

Claims (6)

1.一种硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，由硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇和pH调节剂制成；
所述的pH调节剂控制体系的pH值为6.0～6.5；
所述硫酸西索米星冻干粉针的制备方法包括以下步骤：
(1)将硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，然后用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，得到混合溶液；
(2)在步骤(1)配制的混合溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到滤液；
(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，得到所述的硫酸西索米星冻干粉针；
步骤(3)所述的冻干过程为：将滤液降温至-40～-45℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4～6.0℃/h的速度升温至25～30℃，再保温1～2小时，得到硫酸西索米星冻干粉针。
2.根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，硫酸西索米星、甘露醇和聚乙二醇的重量比为1：1～2：2～3。
4.根据权利要求1所述的硫酸西索米星冻干粉针，其特征在于，每1000瓶冻干粉针的处方组成为：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将硫酸西索米星、甘露醇、聚乙二醇溶于注射用水，搅拌使其溶解，然后用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.5，得到混合溶液；
(2)在步骤(1)配制的混合溶液中加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到滤液；
(3)步骤(2)得到的滤液进行冷冻干燥，得到所述的硫酸西索米星冻干粉针；
步骤(3)所述的冻干过程为：将滤液降温至-40～-45℃，预冻1～2小时，抽真空，以5.4～6.0℃/h的速度升温至25～30℃，再保温1～2小时，得到硫酸西索米星冻干粉针。
6.根据权利要求5所述的硫酸西索米星冻干粉针的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活性炭的加入量为溶液体积的0.05～0.5％。
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