CN112107581A - 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式I的化合物在制备治疗肥胖及与肥胖相关症状的药物中的用途：
Figure DDA0002742321470000011
，其中，R1、R2和R3相同或不同，且分别选自卤素元素；R4为取代或未取代的C1‑C10的直链或支链烷基；和R5为碱性基团。本发明研究表明：式I的化合物能够有效降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠、OB小鼠、db/db小鼠的体重，降低其谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST活力，改善脂肪肝症状。可见，式I的化合物对不良饮食习惯导致的肥胖以及因为遗传因素导致的肥胖均具有改善作用，并改善与肥胖相关的症状，例如脂肪肝。

Description

式I化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途
技术领域
本发明涉及一种式I的化合物在制备治疗肥胖及与肥胖相关病症的药物中的用途。
背景技术
最近几十年，随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，肥胖的人数越来越多，而且还有年轻化的趋势。世界卫生组织已将肥胖定为疾病，是目前继心脑血管病和癌症之后对人类健康威胁的第三大敌人。
肥胖容易导致以下病症：1、脂肪肝：正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3％～5％，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5％或在组织学上肝细胞50％以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。2、糖尿病：肥胖会造成血中胰岛素过度分泌，越为严重的肥胖者，其空腹时胰岛素浓度越高，而进食后胰岛素的分泌无法相对地提高，所以形成血糖升高的现象；并且实验发现，较胖者其细胞中胰岛素受体较少，或是在接受胰岛素时容易出现问题，所以肥胖者会增加罹患糖尿病的风险。3、高血压：胰岛素过度分泌及胰岛素作用减低是促成高血压的原因，并且高浓度的胰岛素会借着加强钠离子的回收及交感神经频度来促进高血的形成；此外，肥胖者脂肪组织增多，耗氧量加大，心脏负担加重，心肌肥厚，也更容易导致高血压。若是体重减轻，由于全身血流量、心搏出量及交感神经作用减少，所以血压通常也会下减。4、血脂代谢异常：血脂过高会影响身体携带胆固醇至肝脏的速率，是增加心脏疾病的危险因子。5、心血管疾病：肥胖者大多合并有血脂肪浓度过高的情形，因此容易发生血管栓塞，加速了血管的粥状变化，容易造成包括冠状动脉心脏病、心肌梗塞、缺血性心脏病等疾病。研究中亦显示，若能维持理想体重，则可减少心血管疾病、郁血性心脏衰竭及脑栓塞的发生率。6、胆囊与胰脏疾病：肥胖者体内脂肪过剩，造成胆固醇合成增加，使胆汁中胆固醇呈过饱和状态，有利于胆固醇性结石的形成。7、呼吸功能低下(气喘)：肥胖造成胸壁与腹腔脂肪增厚，使肺容量下降、肺活量减少而影响肺部正常换气的功能；且因为换气不足，可能引起红血球增多症，造成血管栓塞。严重者可能发生肺性高血压、心脏扩大及梗塞性心衰竭。因为脂肪的堆积，亦可能影响气管内纤毛的活动，使其无法发挥正常功能8、关节疾病：因为肥胖者骨头关节所需承受的重量较大，所以较易使关节老化、损伤而得到骨性关节炎。9、内分泌失调：肥胖女性易内分泌失调，尤其是高胰岛素血症、糖耐量异常、性激素水平紊乱、肾上腺皮质激素偏高、瘦素增高。10、皮肤病：肥胖者常患对磨疹，多发于头部、腋窝及股间等皮肤皱折处，造成红色发痒的湿疹；且常在腰部、大腿等处出现妊娠纹样的线纹，称为肥胖纹，是由于真皮组织迅速生长时断裂所产生；另外，由于心脏肥大，静脉血液回流减缓阻滞，亦容易导致静脉曲张。
目前，减肥的方法通常包括节食、增加运动量、调节饮食结构、药物干预，减少吸收(例如泻药)等，这些方法要么需要长时间坚持，例如节食、增加运动量、调节饮食结构，这非常考验毅力，只有很少人能够坚持，因此，难以做到真正有效减肥；对于通过泻药减肥的，只要停药，非常容易反弹。因此，本领域仍然需要能够快速减肥的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I的化合物在制备治疗肥胖及与肥胖相关症状的药物中的用途：
Figure BDA0002742321450000021
其中，R1、R2和R3相同或不同，且分别选自卤素元素；R4为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基；和R5为碱性基团。
本发明研究表明：式I的化合物能够有效降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠、OB小鼠、db/db小鼠的体重，降低其谷丙转氨酶ALT和谷草转氨酶AST活力，改善脂肪肝症状。可见，式I的化合物对不良饮食习惯导致的肥胖以及因为遗传因素导致的肥胖均具有改善作用，并改善与肥胖相关的症状，例如脂肪肝。
附图说明
图1示出了口服GCN2iB显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重；
图2A-2B分别示出了口服GCN2iB显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)和谷草转氨酶(AST)(B)的活力；
图3A-3B示出了口服GCN2iB显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的甘油三酯(A)和总胆固醇(B)；图3C显示了口服GCN2iB显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中脂质沉积；
图4示出了口服GCN2iB显著降低了ob/ob小鼠的体重；
图5A-5B分别示出了口服GCN2iB显著降低了ob/ob小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)和谷草转氨酶(AST)(B)的活力；
图6A-6B示出了口服GCN2iB显著降低了ob/ob小鼠肝脏中的甘油三酯(A)和总胆固醇(B)；图6C显示了口服GCN2iB显著降低了ob/ob小鼠肝脏中脂质沉积；
图7示出了口服GCN2iB能够维持db/db小鼠的体重基本不变，而对照组db/db小鼠的体重显著增加；
图8A-8B分别示出了口服GCN2iB显著降低了db/db小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)和谷草转氨酶(AST)(B)的活力；
图9A-9B示出了口服GCN2iB显著降低了db/db小鼠肝脏中的甘油三酯(A)和总胆固醇(B)；图9C显示了口服GCN2iB显著降低了db/db小鼠肝脏中脂质沉积。
具体实施方案
本发明提供了一种式I的化合物在制备治疗肥胖及与肥胖相关病症的药物中的用途：
Figure BDA0002742321450000031
Figure BDA0002742321450000041
其中，R1、R2和R3相同或不同，且分别选自卤素元素；R4为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基；和R5为碱性基团。
在一种优选的实施方式中，R1、R2和R3分别选自F和Cl。
在一种优选的实施方式中，R1为Cl。
在一种优选的实施方式中，R2和R3分别为F。
在一种优选的实施方式中，R1为Cl；R2和R3分别为F。
在一种优选的实施方式中，R4为取代或未取代的C1-C5的直链或支链烷基，例如，C1直链烷基，C2直链烷基，C3直链或支链烷基，C4直链或支链烷基，C5直链或支链烷基。
在一种优选的实施方式中，R5为氨基、仲胺基或叔胺基。
在一种优选的实施方式中，R5为氨基、具有C2-C5烷基的仲胺基或叔胺基，例如C3烷基的仲胺基或叔胺基，C4烷基的仲胺基或叔胺基，C5烷基的仲胺基或叔胺基。
在一种优选的实施方式中，R1、R2和R3分别选自F和Cl；R4为取代或未取代的C1-C5的直链或支链烷基(例如，C1直链烷基，C2直链烷基，C3直链或支链烷基，C4直链或支链烷基，C5直链或支链烷基)；R5为氨基、具有C2-C5烷基的仲胺基或叔胺基(例如C3烷基的仲胺基或叔胺基，C4烷基的仲胺基或叔胺基，C5烷基的仲胺基或叔胺基)。
在一种优选的实施方式中，R1、R2和R3分别选自F和Cl；R4为的C1-C3烷基(例如，C1直链烷基，C2直链烷基，C3直链或支链烷基)；R5为氨基、具有C2-C3烷基的仲胺基或具有C2-C3烷基的叔胺基。
在一种优选的实施方式中，R1为Cl，R2和R3分别为F，R4为的C1-C3烷基(例如，C1直链烷基，C2直链烷基，C3直链或支链烷基)；R5为氨基、具有C2-C3烷基的仲胺基或具有C2-C3烷基的叔胺基。
在一种优选的实施方式中，R1为Cl，R2和R3分别为F，R4为的C1-C3烷基(例如，C1直链烷基，C2直链烷基，C3直链或支链烷基)；R5为氨基。
在一种优选的实施方式中，该化合物具有式II结构：
Figure BDA0002742321450000051
式II化合物为一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)抑制剂，简称为GCN2iB。GCN2是一种激酶，能够在细胞内氨基酸缺乏时被激活，通过磷酸化下游蛋白真核细胞起始因子2(eIF2α),从而在降低整体蛋白合成的同时上调氨基酸合成相关的基因水平，维持细胞内氨基酸稳态。
在本申请中，所述与肥胖相关症状为高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病、高血脂、内分泌失调、皮肤病、关节疾病、胆囊与胰脏疾病、和呼吸功能低下中的一种或几种。
制备本发明所述的药物时，将上述化合物与药学上可接受的载体组合。
药学上可接受的载体可以为，例如填充剂、芳香剂、调味剂、着色剂、润湿剂、赋形剂、崩解剂、表面活性剂。
发明所述的药物可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。
发明所述的药物可以制成普通制剂，也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向剂及各种微粒给药***等。
本发明所述药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。本发明所述药物的给药途径可为肠道或非肠道，如口服，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道给药，皮肤给药，直肠给药等等。
本发明所述药物可单独进行给药，也可与其他治疗药物或对症药物共同使用。当本发明所述药物与其他治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
实施例1
以8-10周龄的野生型C57BL6小鼠为研究对象，利用脂肪含量62重量％的高脂饲料喂养3个月后，随机分为空白对照组和GCN2iB处理组，每组5只，两组的初始体重无明显差异，如图1所示。造模首日，将药物GCN2iB溶解在橄榄油中，通过灌胃方式给予GCN2iB处理组小鼠，给药剂量为5毫克/(公斤体重)，每2天一次，持续4周。空白对照组给予同样体积的橄榄油，也是每2天一次，持续4周。给药期间，两组小鼠继续喂食高脂饲料，同时每周称量体重。实验结束后对小鼠进行眼球取血备检，同时对肝脏进行生化分析和组织学分析，实验结果分别如图1、图2A-2B和图3A-3C所示。从图1可以看出口服GCN2iB，显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重(**代表p<0.01)。从图2A和2B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)(采用南京建成生物工程研究所的谷丙转氨酶/ALT/GPT测试盒，货号C009-2)和谷草转氨酶(AST)(B)(采用南京建成生物工程研究所的谷草转氨酶/AST/GOT测试盒，货号C010-2)的活力(*代表p<0.05，**代表p<0.01)，表明口服GCN2iB能够改善肥胖小鼠的肝功能。从图3A-3B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的甘油三酯(A)(采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织甘油三酯酶法测定试剂盒，货号E1013-105)和总胆固醇(B)(检测采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织总胆固醇含量测定试剂盒，货号E1015-105)的含量显著降低(*代表p<0.05)。图3C显示了对肝脏组织的冰冻切片进行油红染色(索莱宝饱和油红染色液，货号：G1260)的结果，口服GCN2iB显著降低了高脂饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中脂质沉积，表明口服GCN2iB能够降低肥胖小鼠肝脏中的脂质含量。
实施例2
瘦素基因突变的纯合子小鼠(Lepob，通常写作ob或ob/ob)是一种经典的非酒精性脂肪肝动物模型。将10-12周龄的ob/ob小鼠随机分为空白对照组和GCN2iB处理组，每组5只。各组体重无明显差异。给药方式和剂量与实施例1相同，持续时间为6周。期间记录体重，实验结束时对小鼠进行眼球取血备检，同时对肝脏进行生化分析和组织学分析。实验结果分别如图4、图5A-5B和图6A-6C所示。从图4可以看出口服GCN2iB，显著降低了ob/ob小鼠体重的体重(*代表p<0.05)。从图5A和5B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了ob/ob小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)(检测采用南京建成生物工程研究所的谷丙转氨酶/ALT/GPT测试盒，货号C009-2)和谷草转氨酶(AST)(B)(采用南京建成生物工程研究所的谷草转氨酶/AST/GOT测试盒，货号C010-2)的活力(*代表p<0.05，**代表p<0.01)，表明口服GCN2iB能够改善ob/ob小鼠的肝功能。从图6A-6B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了ob/ob小鼠肝脏中的甘油三酯(A)(检测采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织甘油三酯酶法测定试剂盒，货号E1013-105)和总胆固醇(B)(检测采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织总胆固醇含量测定试剂盒，货号E1015-105)的含量显著降低(*代表p<0.05)。图6C显示了对肝脏组织的冰冻切片进行油红染色(索莱宝饱和油红染色液，货号：G1260)的结果，口服GCN2iB显著降低了ob/ob小鼠肝脏中脂质沉积，表明口服GCN2iB能够降低ob/ob小鼠肝脏中的脂质含量。
实施例3
瘦素受体突变的db/db小鼠具有极度肥胖、多食、消渴、多尿等糖尿病的典型临床症状，也是一种典型的脂肪肝动物模型。选取6-8周龄的db/db小鼠，随机分为体重接近的空白对照组和GCN2iB处理组。给药方式和剂量与实施例1相同，持续时间为4周。实验结束后对小鼠进行眼球取血备检，同时对肝脏进行生化分析。实验结果分别如图7、图8A-8B和图9A-9C所示。从图7可以看出口服GCN2iB，能够维持db/db小鼠的体重基本不变，而对照组db/db小鼠的体重增加明显(**代表p<0.01)。从图8A和8B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了db/db小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)(A)(检测采用南京建成生物工程研究所的谷丙转氨酶/ALT/GPT测试盒，货号C009-2)和谷草转氨酶(AST)(B)(采用南京建成生物工程研究所的谷草转氨酶/AST/GOT测试盒，货号C010-2)的活力(*代表p<0.05，**代表p<0.01)，表明口服GCN2iB能够改善db/db小鼠的肝功能。从图9A-9B中可以看出口服GCN2iB，显著降低了db/db小鼠肝脏中的甘油三酯(A)(检测采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织甘油三酯酶法测定试剂盒，货号E1013-105)和总胆固醇(B)(检测采用的是北京普利莱基因技术有限公司的组织总胆固醇含量测定试剂盒，货号E1015-105)的含量显著降低(*代表p<0.05)。图9C显示了对肝脏组织的冰冻切片进行油红染色(索莱宝饱和油红染色液，货号：G1260)的结果，口服GCN2iB显著降低了db/db小鼠肝脏中脂质沉积，表明口服GCN2iB能够降低db/db小鼠肝脏中的脂质含量。

Claims (9)

1.一种式I的化合物在制备治疗肥胖及与肥胖相关病症的药物中的用途：
Figure RE-FDA0002781714740000011
其中，R1、R2和R3相同或不同，且分别选自卤素元素；R4为取代或未取代的C1-C10的直链或支链烷基；和R5为碱性基团。
2.根据权利要求1的用途，其中，R1、R2和R3分别选自F和Cl。
3.根据权利要求1的用途，其中，R4为取代或未取代的C1-C5的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1的用途，其中，R5为氨基、仲胺基或叔胺基。
5.根据权利要求1的用途，其中，R1、R2和R3分别选自F和Cl；R4为取代或未取代的C1-C5的直链或支链烷基；R5为氨基、具有C2-C5烷基的仲胺基或叔胺基。
6.根据权利要求1的用途，其中，R1、R2和R3分别选自F和Cl；R4为的C1-C3烷基；R5为氨基、具有C2-C3烷基的仲胺基或叔胺基。
7.根据权利要求1的用途，其中，该化合物具有式II结构：
Figure RE-FDA0002781714740000021
8.权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述与肥胖相关病症为高血压、冠心病、脂肪肝、糖尿病、高血脂、内分泌失调、皮肤病、关节疾病、胆囊与胰脏疾病、和呼吸功能低下中的一种或几种。
9.权利要求8所述的用途，其中，所述药物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。
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