CN105330565A - 一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法。该方法是以苄基醚或苯甲醛类化合物为底物，在铜盐为催化剂条件下，在一定温度下结合氮源制备得到苯甲腈衍生物。本发明同以往的合成方法相比，反应步骤只有一步，反应时间较短，反应条件温和且后处理简单。本发明使用的底物范围较宽，包括苄基醚以及苯甲醛类，以醚类作为底物来合成腈类化合物之前从未报道过，且在苯甲醛类作为底物反应时无副反应发生，产物的分离收率最高达到94％。
Description
技术领域
本发明属于化学合成、高活性生物药物中间体合成研究技术领域，具体是一种苯甲腈衍生物的合成方法，即2-(2-羟乙基)-苯甲腈及其衍生物的合成方法。
背景技术
腈类化合物是非常重要的化工原料，广泛应用于化工、医药、农药和生物等领域，在合成纤维和塑料,电镀、钢的淬火等工业上也有着及其重要的作用。在本发明中，具体所合成的化合物为2-(2-羟乙基)-苯甲腈及其衍生物是合成药物[邻-铋(杂环)芳基]-[2-(间-双(杂环)芳基-吡咯烷-1-基]-甲基酮的重要中间体，该药物被用作食欲素受体的拮抗剂，在生物体的新陈代谢中发挥着重要的作用。同时，该化合物也是合成2-(硫基)烟碱及(S)-2-(吡啶-4-氨基)丙醇的重要原料。其中前者被用作为11HSD1的抑制剂，11HSD1是糖尿病和代谢性综合症的新药靶点，目前在医药和临床均被广泛使用。后者作为制备凝血酶抑制剂的药物中间体，在医药方面被广泛应用，凝血酶抑制剂作为治疗血液凝固和心血管疾病的重要药品，也广泛应用于临床治疗。总之，通过我们的合成方法制备的2-(2-羟乙基)-苯甲腈及其衍生物是非常重要的医药中间体。
在合成腈类化合物方面，国内外有很多化学工作者对此进行了研究，几乎每一年都有类似的研究被报道。在合成腈类化合物的研究当中，底物是十分具有广泛性的，但是在合成方法上也存在一些不足。在2010年和2012年分别报道从卤代甲苯和醛类化合物出发，均以叠氮化钠作为氮源来合成氰基，虽然产率均能达到90％以上，但是需要用毒性较高的叠氮化钠。2013年，M.Bhanage小组以苯甲醇作为底物，甲酸铵作为氮源，从而实现了将醇类化合物转化为具有氰基的腈类化合物的研究，但是该合成方法需要在较高的温度下进行且反应时间较长。2014年国外某化学小组提出了合成2-(2-羟乙基)-苯甲腈及其衍生物的路线，但是合成路线较长，需要4步才能完成。
在国内，北京大学的焦宁课题组在此方面的研究尤为突出，2012年他们发展了从甲苯出发，在Cu的促进下合称了腈类化合物，随后他们又尝试了以具有芳基的烯烃为原料来合成氰基，以三甲基硅基叠氮为氮源，并取得了较高的收率。在此之后，他们也从炔基出发合成了氰基，产率也高达80％以上；但是，此反应产生的副产物较多，不符合原子经济性的理念。随后他们又研究了从具有含杂原子的杂环化合物出发来合成。但是，就合成底物来说，他们仍然没有突破之前所报道的一些，这对于工业上的应用具有一定的局限性。
纵观上述所提到的合成方法的报道，均存在一些需要改进的地方，如对环境污染严重、反应底物不够广泛、反应步骤较多、副产物多和反应条件苛刻等。虽然反应底物有芳烃类化合物、醛类、醇类、杂环类等，但是从醚类化合物出发合成腈类化合物却仍无先例。并且，在我们不断实验中探索发现，此合成方法同样适用于苯甲醛类化合物直接制备苯甲腈类化合物。因此，本发明在应用于腈类化合物的合成中开辟了一条新的合成途径，进一步拓宽了在工业生产中合成腈类化合物的底物范围，有利于制备这一重要的化工原料。
发明内容
本发明针对上述合成方法的不足提供一种苯甲腈衍生物的新型合成方法，是一种由铜催化合成苯甲腈衍生物，以醚类化合物为底物，以三甲基硅基叠氮为例作为氮源，避开毒性较大的叠氮化钠，使用非贵金属铜作为催化剂，反应条件温和，反应时间短且反应只需要一步即完成。并且，在我们不断实验中探索发现，此合成方法同样适用于苯甲醛类化合物直接制备苯甲腈类化合物。具体内容是以苄基醚或苯甲醛类化合物作为底物，在氮源的存在条件下，由铜盐催化制备苯甲腈类化合物。
具体的合成路线如下：
其中R1为氢、甲基、卤素X(X＝F、Cl、Br)、叔丁基、甲氧基或苯环，R2为甲基或苯环；
R3为甲氧基、硝基、苯环、卤素X(X＝Br、I)。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：分别以苄基醚或苯甲醛类化合物为底物，三甲基硅基叠氮为例作为氮源，铜盐为催化剂，在一定温度下制得一系列苯甲腈衍生物。其中铜盐与氮源两者的摩尔比为1：1～15,底物与氮源和铜盐的摩尔比分别为1:1～15和1：1～15。
所述的铜盐选自为一水合醋酸铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化铜、无水硫酸铜、铜粉中的一种或者其一种以上多种的混合物；优选为溴化铜。
所述的氮源为对甲苯磺酰叠氮、三甲基硅基叠氮、叠氮化钠、三甲基硅基重氮甲烷中的一种；优选为三甲基硅基叠氮。
上文中，所述的铜盐中溴化亚铜的铜是一价态的，铜粉中的铜是零价态的，其余的铜都是二价态的。
所述的反应温度为60～120℃，反应时间为2～12小时，优选为80℃。
本发明方法优选是：
针对式(1)步骤：将苄基醚加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基叠氮，在80℃下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80℃的油浴锅中加热反应2～12小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：2-(2-羟乙基)-苯甲腈。
针对式(2)步骤：将苯甲醛加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基叠氮，在80℃下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80℃的油浴锅中加热反应2～10小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：苯甲腈。
所述的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、乙腈、***、苯、二甲苯、三甲苯、正己烷中的一种。
本发明的有益效果是：
1、本发明开发了以苄基醚类化合物为起始原料，在之前所报道的合成腈类化合物中均没有使用过。
2、本发明同以往的合成方法相比，反应步骤只有一步，反应时间较短，反应条件温和且后处理简单。
3、本发明使用的底物范围较宽，包括苄基醚以及苯甲醛类，且在苯甲醛类作为底物反应时无副反应发生，产物的分离收率最高达到94％。
附图说明
图1(a)为实施例1所制备2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图2(a)为实施例2所制备5-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图3(a)为实施例3所制备6-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图4(a)为实施例4所制备5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图5(a)为实施例5所制备6-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图6(a)为实施例6所制备5-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图7(a)为实施例7所制备6-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图8(a)为实施例8所制备2-(1-羟基-2-羟丙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图9(a)为实施例9所制备3-(2-羟丙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图10(a)为实施例10所制备2-(2-羟乙基)5-甲基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图11(a)为实施例11所制备2-(2-羟乙基)6-甲基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图12(a)为实施例12所制备2-(2-羟乙基)3,6-二甲基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图13(a)为实施例13所制备5-叔丁基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图14(a)为实施例14所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图15(a)为实施例15所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图16(a)为实施例16所制备1-(2-羟乙基)2-萘甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图17(a)为实施例17所制备4-甲氧基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图18(a)为实施例18所制备2-甲氧基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图19(a)为实施例19所制备2-硝基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图20(a)为实施例20所制备3-硝基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图21(a)为实施例21所制备4-硝基苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图22(a)为实施例22所制备2-萘甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图23(a)为实施例23所制备4-溴苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱；
图24(a)为实施例24所制备2-碘苯甲腈的氢谱,(b)为碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：
在一圆底烧瓶中加入异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为85％。
如图1(a)所示，实施例1所制备2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.11(t,J＝6.5Hz,2H),2.06(s,1H).
如图1(b)所示，实施例1所制备2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ142.82,132.88,132.82,130.37,127.01,118.12,112.83,62.53,37.78.
实施例2:
在一圆底烧瓶中加入5-氟异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物5-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为80％。
如图2(a)所示，实施例2所制备5-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝8.6,5.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),7.28(td,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),1.77(s,1H).
如图2(b)所示，实施例2所制备5-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ161.76,159.79,138.95,138.92,132.29,132.23,120.55,120.39,119.50,119.31,62.53,62.52,36.97.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H9FNO(M+H+):166.0668,found,166.0666.
实施例3:
在一圆底烧瓶中加入6-氟异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物8-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为80％。
如图3(a)所示，实施例3所制备6-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.15(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),7.04(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.96(t,J＝6.3Hz,2H),3.16–2.99(m,2H),1.69(d,J＝6.2Hz,1H).
如图3(a)所示，实施例3所制备6-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ165.95,163.91,146.42,146.35,135.16,135.09,117.90,117.72,117.45,114.87,114.69,62.21,37.63,37.62.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H8FNONa(M+Na+):188.0488,found,188.0484.
实施例4:
在一圆底烧瓶中加入5-氯异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为70％。
如图4(a)所示，实施例4所制备5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.4Hz,2H),1.77(s,1H).
如图4(b)所示，实施例4所制备5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ141.41,133.12,132.93,132.32,131.77,116.87,114.35,62.37,37.14.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H8ClNONa(M+Na+):204.0192,found,204.0189.
实施例5:
在一圆底烧瓶中加入6-氯异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物6-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为65％。
如图5(a)所示，实施例5所制备6-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),3.94(dd,J＝7.8,4.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H),1.85(d,J＝6.7Hz,1H).
如图5(b)所示，实施例5所制备6-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ144.81,139.38,133.91,130.72,127.55,117.44,111.28,62.21,37.49.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H8ClNONa(M+Na+):204.0192,found,204.0192.
实施例6:
在一圆底烧瓶中加入5-溴异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物5-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为60％。
如图6(a)所示，实施例6所制备5-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),1.79(s,1H).
如图6(b)所示，实施例6所制备5-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ141.89,136.02,135.18,131.97,120.36,116.73,114.69,62.29,37.22.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H9BrNO(M+H+):225.9868,found,225.9865.
实施例7
在一圆底烧瓶中加入6-溴异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物6-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为87％。
如图7(a)所示，实施例7所制备6-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,2H),3.99–3.96(m,2H),3.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.66(s,1H).
如图7(b)所示，实施例7所制备6-溴-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ144.78,133.90,133.65,130.49,127.91,117.47,111.81,62.26,37.44.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC9H9BrNO(M+H+):225.9868,found,225.9876.
实施例8:
在一圆底烧瓶中加入4-甲基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-(1-羟基-2-羟丙基)苯甲腈，收率为50％。
如图8(a)所示，实施例8所制备2-(1-羟基-2-羟丙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.50(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),3.73(d,J＝6.6Hz,2H),3.37(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.64(s,1H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H).
如图8(b)所示，实施例8所制备2-(1-羟基-2-羟丙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ146.83,132.02,132.01,125.96,125.94,117.17,111.85,66.52,39.52,16.12.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC10H12NO(M+H+):162.0919,found,162.0926.
实施例9
在一圆底烧瓶中加入3-甲基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物3-(2-羟丙基)苯甲腈，收率为67％。
如图9(a)所示，实施例9所制备3-(2-羟丙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.56(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.43–7.39(m,1H),7.36(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),4.16(ddd,J＝7.8,6.2,4.8Hz,1H),3.01(ddd,J＝21.6,13.7,6.3Hz,2H),1.68(s,1H),1.32(d,J＝6.2Hz,3H).
如图9(b)所示，实施例9所制备3-(2-羟丙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ142.71,132.90,132.70,130.79,127.02,118.30,113.10,68.33,44.03,23.26.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC10H12NO(M+H+):162.0919,found,162.0927.
实施例10
在一圆底烧瓶中加入7-甲基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-(2-羟乙基)5-甲基苯甲腈，收率为60％。
如图10(a)所示，实施例10所制备2-(2-羟乙基)5-甲基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.34(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(t,J＝6.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.77(s,1H).
如图10(b)所示，实施例10所制备2-(2-羟乙基)5-甲基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ139.67,137.05,133.77,133.15,130.25,118.30,112.62,62.72,37.33,20.69.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC10H12NO(M+H+):162.0919,found,162.0912.
实施例11:
在一圆底烧瓶中加入8-甲基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-(2-羟乙基)6-甲基苯甲腈，收率为70％。
如图11(a)所示，实施例11所制备2-(2-羟乙基)6-甲基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),3.96–3.84(m,2H),3.10–2.96(m,2H),2.43(dd,J＝60.8,42.4Hz,3H),2.07(d,J＝27.5Hz,1H).
如图11(b)所示，实施例11所制备2-(2-羟乙基)6-甲基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ143.79,142.60,132.79,132.32,131.15,128.19,127.89,127.50,118.50,109.67,62.62,62.60,38.08,37.74,21.83,20.87.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC10H12NO(M+H+):162.0919,found,162.0912.
实施例12:
在一圆底烧瓶中加入5，8-二甲基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-(2-羟乙基)3,6-二甲基苯甲腈，收率为38％。
如图12(a)所示，实施例12所制备2-(2-羟乙基)3,6-二甲基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),3.88(t,J＝7.0Hz,2H),3.15(t,J＝7.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),1.79(s,1H).
如图12(b)所示，实施例12所制备2-(2-羟乙基)3,6-二甲基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ140.57,140.08,135.06,134.39,128.12,117.88,114.02,62.09,35.34,20.59,19.39.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC11H14NO(M+H+):176.1075,found,176.1074.
实施例13:
在一圆底烧瓶中加入7-叔丁基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物5-叔丁基-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为68％。
如图13(a)所示，实施例13所制备5-叔丁基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.09(t,J＝6.5Hz,2H),1.66(s,1H),1.34(s,9H).
如图13(b)所示，实施例13所制备5-叔丁基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ150.37,139.59,130.20,130.11,129.85,118.62,112.48,62.72,37.27,34.60,31.05.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC13H18NO(M+H+):204.1388,found,204.1394.
实施例14:
在一圆底烧瓶中加入7-甲氧基异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为64％。
如图14(a)所示，实施例14所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),3.80(s,2H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.70(t,J＝6.5Hz,2H),1.60(s,1H).
如图14(b)所示，实施例14所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ153.48,132.66,131.17,128.00,112.99,110.97,110.60,62.49,55.25,36.82.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC10H12NO2(M+H+):178.0868,found,178.0854.
实施例15:
在一圆底烧瓶中加入3,4-二氢-1H-苯并[h]异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物1-(2-羟乙基)1-萘甲腈，收率为43％。
如图15(a)所示，实施例15所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.0Hz,1H),4.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),1.69(s,1H).
如图15(b)所示，实施例15所制备5-甲氧基-2-(2-羟乙基)苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ143.74,132.90,131.65,128.69,128.44,127.33,127.00,125.11,117.07,109.79,62.86,38.61.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC13H12NO(M+H+):198.0919,found,198.0913.
实施例16:
在一圆底烧瓶中加入1,4-二氢-2H-苯并[f]异色满(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物1-(2-羟乙基)2-萘甲腈，收率为46％。
如图16(a)所示，实施例16所制备1-(2-羟乙基)2-萘甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(dd,J＝5.4,4.2Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(t,J＝6.9Hz,1H),4.03(t,J＝6.9Hz,2H),3.64(t,J＝6.9Hz,2H),1.83(s,1H).
如图16(b)所示，实施例16所制备1-(2-羟乙基)2-萘甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ142.00,135.08,131.49,129.01,128.64,128.11,127.73,126.66,124.81,77.32,77.06,76.81,62.83,34.83.
质谱数据为：HRMS(ESI)CalcdforC13H11NONa(M+Na+):220.0738,found,198.0913.
实施例17
在一圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物4-甲氧基苯甲腈，收率为94％。
如图17(a)所示，实施例17所制备4-甲氧基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),3.86(s,3H).
如图17(b)所示，实施例17所制备4-甲氧基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ162.86,133.99,119.25,114.76,103.97,77.32,77.06,76.81,55.56.
实施例18
在一圆底烧瓶中加入2-甲氧基苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-甲氧基苯甲腈，收率为76％。
如图18(a)所示，实施例18所制备2-甲氧基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.67–7.52(m,2H),7.04–6.85(m,2H),3.93(d,J＝4.5Hz,3H).
如图18(b)所示，实施例18所制备2-甲氧基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ161.25,137.28,135.85,134.42,133.78,120.78,113.06,111.29,56.01.
实施例19:
在一圆底烧瓶中加入2-硝基苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-硝基苯甲腈，收率为74％。
如图19(a)所示，实施例19所制备2-硝基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝6.1,3.4Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.89–7.83(m,2H).
如图19(b)所示，实施例19所制备2-硝基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ135.64,134.37,133.76,125.61,114.98,108.10.
.实施例20:
在一圆底烧瓶中加入3-硝基苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物3-硝基苯甲腈，收率为85％。
如图20(a)所示，实施例20所制备3-硝基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.56–8.53(m,1H),8.50–8.47(m,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H).
如图20(b)所示，实施例20所制备3-硝基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ137.61,130.68,127.55,127.25,116.54,114.17.
实施例21:
在一圆底烧瓶中加入4-硝基苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物4-硝基苯甲腈，收率为90％。
如图21(a)所示，实施例21所制备4-硝基苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.39–8.35(m,2H),7.93–7.86(m,2H).
如图21(b)所示，实施例21所制备4-硝基苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ133.50,124.32,118.36,116.82.
实施例22
在一圆底烧瓶中加入2-萘甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-萘甲腈，收率为84％。
如图22(a)所示，实施例22所制备2-萘甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.93–7.87(m,3H),7.67–7.57(m,3H).
如图22(b)所示，实施例二十二所制备2-萘甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ134.66,134.17,132.26,129.21,129.06,128.43,128.07,127.67,126.36,119.27,109.40.
实施例23:
在一圆底烧瓶中加入4-溴苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物4-溴苯甲腈，收率为68％。
如图23(a)所示，实施例23所制备4-溴苯甲醛的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(dt,J＝7.4,3.7Hz,2H),7.54–7.50(m,2H).
如图23(b)所示，实施例23所制备4-溴苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ133.42,132.66,128.03,118.07,111.26.
实施例24:
在一圆底烧瓶中加入2-碘苯甲醛(1.0mmol)，乙腈(2ml)，三甲基硅基叠氮(3.0mmol)，在80℃的加热模块中搅拌1-2分钟，然后再加入CuBr2(2.0mmol)，然后该体系密封后在80℃下加热反应3小时，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过简单的柱层析(洗脱剂使用石油醚(60～90℃)与乙酸乙酯的混合溶剂)即可得到产物2-碘苯甲腈，收率为68％。
如图24(a)所示，实施例24所制备2-碘苯甲腈的氢谱：1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95–7.92(m,1H),7.62(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.30(td,J＝7.9,1.6Hz,1H).
如图24(b)所示，实施例24所制备2-碘苯甲腈的碳谱：13CNMR(126MHz,CDCl3)δ139.58,134.28,133.70,128.30,120.69,119.33,98.41.
实施例25:
将实施例1中三甲基硅基叠氮更换为对甲苯磺酰叠氮，其他实验条件不变，制备得到2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为77％。
实施例26
将实施例1中三甲基硅基叠氮更换为叠氮化钠，其他实验条件不变，制备得到2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为73％。
实施例27
将实施例17中三甲基硅基叠氮更换为三甲基硅基重氮甲烷，其他实验条件不变，制备得到4-甲氧基苯甲腈，收率为80％。
实施例28
将实施例1中溴化铜更换为一水合醋酸铜，溶剂乙腈更换为甲苯，反应时间为2小时，其他实验条件不变，制备得到2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为62％。
实施例29
将实施例二中溴化铜更换为溴化亚铜，溶剂乙腈更换为二氯甲烷，反应时间为10小时，其他实验条件不变，制备得到5-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为70％。
实施例30
将实施例3中溴化铜更换为氯化铜，溶剂乙腈更换为苯，温度由80℃变为60℃，其他实验条件不变，制备得到6-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为59％。
实施例31
将实施例3中溴化铜更换为无水硫酸铜，溶剂乙腈更换为丙酮，温度由80℃变为100℃，其他实验条件不变，制备得到6-氟-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为73％。
实施例32
将实施例4中溴化铜更换为铜粉，溶剂乙腈更换为三甲苯，温度由80℃变为120℃，其他实验条件不变，制备得到5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为67％。
实施例33
将实施例4中溴化铜更换为溴化亚铜，溴化亚铜加入量更改为1mmol,三甲基硅基叠氮加入量更改为15mmol,溶剂乙腈更换为四氢呋喃，反应时间为12小时，其他实验条件不变，制备得到5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为65％
实施例34
将实施例4中溴化铜更换为溴化铜和氯化铜，溴化铜加入量更改为5mmol,氯化铜加入量更改为10mmol,三甲基硅基叠氮加入量更改为15mmol,溶剂乙腈更换为乙酸乙酯，其他实验条件不变，制备得到5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为73％
实施例35
将实施例4中溴化铜加入量更改为1mmol,三甲基硅基叠氮加入量更改为1.0mmol,溶剂乙腈更换为***，其他实验条件不变，制备得到5-氯-2-(2-羟乙基)苯甲腈，收率为58％。
本发明开发了异色满化合物为起始原料，与提供氮源的叠氮类化合物直接制备苯甲腈类衍生物类化合物的方法，同以往的合成方法相比，本发明使用了醚类化合物作为合成底物，且反应步骤只有一步，后处理简单，反应条件大为温和，是一种新颖、简单、高效合成苯甲腈衍生物的合成方法。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于该方法是以苄基醚类化合物为底物，在铜盐为催化剂条件下，在一定温度下结合氮源制备得到苯甲腈衍生物，具体的合成路线如下：
其中R1为氢、甲基、卤素F、卤素Cl、卤素Br、叔丁基、甲氧基或苯环，R2为甲基或苯环。
2.一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于该方法是以苯甲醛类化合物为底物，在铜盐为催化剂条件下，在一定温度下结合氮源制备得到苯甲腈衍生物，具体的合成路线如下：
R3为甲氧基、硝基、苯环、卤素Br或卤素I。
3.如权利要求1或2所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于铜盐与氮源的摩尔比为1：1～15；底物与氮源、铜盐的摩尔比分别为1：1～15和1：1～15。
4.如权利要求1或2所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于所述的铜盐选自为一水合醋酸铜、溴化亚铜、溴化铜、氯化铜、无水硫酸铜、铜粉中的一种或者多种混合物。
5.如权利要求1或2所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于所述的氮源为对甲苯磺酰叠氮、三甲基硅基叠氮、叠氮化钠、三甲基硅基重氮甲烷中的一种。
6.如权利要求1或2所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于所述的反应温度为60～120℃，反应时间为2～12小时。
7.如权利要求6所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于所述的反应温度为80℃。
8.如权利要求1所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于该方法是将苄基醚加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基叠氮，在80℃下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80℃的油浴锅中加热反应2～12小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：2-(2-羟乙基)-苯甲腈。
9.如权利要求2所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于该方法是将苯甲醛加入反应溶剂中溶解，随后加入一定量的三甲基硅基叠氮，在80℃下预热2分钟，然后加入一定量的铜盐催化剂，最后放入80℃的油浴锅中加热反应2～10小时；反应结束后，将体系冷却至室温，过滤，然后用乙酸乙酯萃取，再分别用水和饱和食盐水洗；得到的有机层经干燥、浓缩后通过柱层析法，得到纯的化合物：苯甲腈。
10.如权利要求8或9所述的一种由铜催化合成苯甲腈衍生物的新型方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、乙腈、***、苯、二甲苯、三甲苯、正己烷中的一种。
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