CN105294575A - 一种乳清酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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程进
刘长春
薛叙明
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid

Abstract

本发明涉及一种乳清酸甲酯的制备方法，包括步骤：反应容器中加入乳清酸、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，滴加微过量的氯化亚砜，回流反应，制得酰氯化中间物；向上述反应体系中滴加甲醇，回流反应，降温抽滤，制得乳清酸甲酯。本发明的有益效果是：采用绿色清洁工艺生产技术，乳清酸为原料，甲苯作为溶剂，加入微过量的氯化亚砜进行酰氯化制成酰氯中间物，减少了氯化亚砜的用量，解决了过量氯化亚砜需要蒸除的操作劳动强度大和污染大等问题，对经济环保清洁工艺生产技术，为批量生产乳清酸甲酯提供技术保障。

Description

一种乳清酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种乳清酸甲酯的制备方法。
背景技术
乳清酸甲酯作为制备多肽化物系列的关键中间体，已有许多文献报道了它的制备方法，主要有费歇尔酯化法以及酰氯化法。其中费歇尔酯化法将乳清酸和甲醇直接在氯化氢为催化剂的情况下进行可逆反应，反应时间长，反应温度高，收率低；而通过氯化亚砜酰氯化酯化法，过量的氯化亚砜需要在酯化反应前蒸除，劳动强度大，原料消耗多，会产生较多污染，很难放大生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种乳清酸甲酯的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种乳清酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)乳清酸酰氯化中间物的制备：反应容器中加入乳清酸、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至80℃，滴加微过量的氯化亚砜，滴加完毕后，升温至110℃回流反应8h，制得酰氯化中间物；
(2)乳清酸甲酯的制备：降温至60℃，向步骤(1)的反应体系中滴加甲醇，滴加完毕后，升温至80℃回流反应2h，降温抽滤，制得乳清酸甲酯。
进一步地，步骤(1)中乳清酸和氯化亚砜的摩尔比为1：1.2～1：1.4，N,N-二甲基甲酰胺为催化量。
进一步地，步骤(2)中甲醇和酰氯化中间物的摩尔比为5.6：1～6.5：1。
本发明的有益效果是：采用绿色清洁工艺生产技术，乳清酸为原料，甲苯作为溶剂，加入微过量的氯化亚砜进行酰氯化制成酰氯中间物，减少了氯化亚砜的用量，解决了过量氯化亚砜需要蒸除的操作劳动强度大和污染大等问题，对经济环保清洁工艺生产技术，为批量生产乳清酸甲酯提供技术保障。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在500mL四口烧瓶中投入乳清酸(78.0g，0.50mol)、甲苯(200g)、5滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至80℃。80℃开始滴加氯化亚砜(77.5g，0.65mol)，滴加时有盐酸气体冒出(注意盐酸气体干燥和回收)，温度升到83℃时气泡变大，继续滴加约1.5个小时滴加完毕。滴加完毕后，110℃升温回流反应8h，TLC确认无原料残留，制得酰氯化中间物。
反应结束后，氮气保护下降温至60℃，在原反应体系中滴加过量甲醇(90.0g，2.8mol)，放热，滴加完毕后，80℃升温回流反应2h，TLC确认无酰氯化中间物。反应结束后降温抽滤，并用无水甲醇洗涤，烘干得干品。用甲醇重结晶、过滤、干燥，得乳清酸甲酯81.3g。整个反应的得率为95.6％。乳清酸甲酯的图谱分析数据为：1HNMR(DMSO)，δ(ppm)：3.821(s,3H,CH3)，6.025(d,1H,Py-H)，11.146(s,1H,OH),11.393(s,1H,OH)。
实施例2
在500mL四口烧瓶中投入乳清酸(78.0g，0.50mol)、甲苯(200g)、5滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至80℃。80℃开始滴加氯化亚砜(71.5g，0.60mol)，滴加时有盐酸气体冒出(注意盐酸气体干燥和回收)，温度升到83℃时气泡变大，继续滴加约1.5个小时滴加完毕。滴加完毕后，80℃升温回流反应8h，TLC确认无原料残留，制得酰氯化中间物。
反应结束后，氮气保护下降温至60℃，在原反应体系中滴加过量甲醇(90.0g，2.8mol)，放热，滴加完毕后，80℃升温回流反应2h，TLC确认无酰氯化中间物。反应结束后降温抽滤，并用无水甲醇洗涤，烘干得干品。用甲醇重结晶、过滤、干燥，得乳清酸甲酯75.8g。整个反应的得率为89.2％。乳清酸甲酯的图谱分析数据为：1HNMR(DMSO)，δ(ppm)：3.821(s,3H,CH3)，6.025(d,1H,Py-H)，11.146(s,1H,OH),11.393(s,1H,OH)。
实施例3
在500mL四口烧瓶中投入乳清酸(78.0g，0.50mol)、甲苯(200g)、5滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至80℃。80℃开始滴加氯化亚砜(83.5g，0.70mol)，滴加时有盐酸气体冒出(注意盐酸气体干燥和回收)，温度升到83℃时气泡变大，继续滴加约1.5个小时滴加完毕。滴加完毕后，110℃升温回流反应8h，TLC确认无原料残留，制得酰氯化中间物。
反应结束后，氮气保护下降温至60℃，在原反应体系中滴加过量甲醇(90.0g，2.8mol)，放热，滴加完毕后，80℃升温回流反应2h，TLC确认无酰氯化中间物。反应结束后降温抽滤，并用无水甲醇洗涤，烘干得干品。用甲醇重结晶、过滤、干燥，得乳清酸甲酯80.2g。整个反应的得率为94.4％。乳清酸甲酯的图谱分析数据为：1HNMR(DMSO)，δ(ppm)：3.821(s,3H,CH3)，6.025(d,1H,Py-H)，11.146(s,1H,OH),11.393(s,1H,OH)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (3)

1.一种乳清酸甲酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)乳清酸酰氯化中间物的制备：反应容器中加入乳清酸、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺，搅拌升温至80℃，滴加微过量的氯化亚砜，滴加完毕后，升温至110℃回流反应8h，制得酰氯化中间物；
(2)乳清酸甲酯的制备：降温至60℃，向步骤(1)的反应体系中滴加甲醇，滴加完毕后，升温至80℃回流反应2h，降温抽滤，制得乳清酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一种乳清酸甲酯的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中乳清酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2～1∶1.4，N,N-二甲基甲酰胺为催化量。
3.根据权利要求1所述的一种乳清酸甲酯的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中甲醇和酰氯化中间物的摩尔比为5.6∶1～6.5∶1。
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